Porucha metabolizmu chromoproteínov: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Poruchy metabolizmu chromoproteínov ovplyvňujú exogénne aj endogénne pigmenty. Endogénne pigmenty (chromoproteíny) sa delia na tri typy: hemoglobinogénne, proteinogénne a lipidogénne. Poruchy spočívajú v znížení alebo zvýšení množstva pigmentov tvorených za normálnych podmienok alebo vo výskyte pigmentov tvorených za patologických podmienok.

Rozlišuje sa medzi lokálnymi a všeobecnými poruchami pigmentácie, primárnymi, väčšinou geneticky podmienenými, a sekundárnymi, spojenými s rôznymi patologickými procesmi.

Hemoglobinogénne pigmentácie vznikajú v dôsledku výskytu derivátov hemoglobínu v tkanivách. Hemoglobín sa skladá z proteínu globínu a protetickej časti - hému, ktorého základom je protoporfyrínový kruh asociovaný so železom. V dôsledku fyziologického rozpadu erytrocytov a hemoglobínu v mononukleárnych fagocytoch vznikajú pigmenty: feritín, hemosiderín a bilirubín.

Feritín je železný proteín obsahujúci až 23 % železa viazaného na bielkoviny. Normálne sa feritín nachádza vo veľkom množstve v pečeni, slezine, kostnej dreni a lymfatických uzlinách, kde je jeho metabolizmus spojený so syntézou hemosiderínu, hemoglobínu a cytochrómov. Za patologických podmienok sa množstvo feritínu v tkanivách môže zvýšiť, napríklad pri hemosideróze.

Hemosiderín vzniká rozkladom hému a je to polymér feritínu. Je to koloidný hydroxid železa asociovaný s proteínmi, mukopolysacharidmi a lipidmi buniek. Hemosiderín sa vždy tvorí intracelulárne v sideroblastoch - mezenchymálnych bunkách, v siderozómoch ktorých sa syntetizujú granule hemosiderínu. Keď sa hemosiderín objaví v medzibunkovej hmote, je fagocytovaný siderofágmi. Prítomnosť hemosiderínu v tkanivách sa určuje pomocou Perlsovej reakcie. Na základe výsledkov tejto reakcie možno hemosiderín rozlíšiť od hemomelanínu, melanínu a lipofuscínu. V patologických stavoch sa pozoruje nadmerná tvorba hemosiderínu (hemosideróza). Celková hemosideróza sa vyvíja pri intravaskulárnej deštrukcii červených krviniek (intravaskulárna hemolýza), pri ochoreniach krvotvorných orgánov, intoxikáciách a niektorých infekciách (chrípka, antrax, mor). Lokálna hemosideróza sa vyskytuje pri extravaskulárnej deštrukcii červených krviniek (extravaskulárna hemolýza), napríklad v ložiskách malých a veľkých krvácaní.

V koži sa hemosideróza pozoruje pomerne často (pri chronickom kapilárnom ochorení, chronickej venóznej insuficiencii atď.). Klinicky sa vyznačuje výskytom bodových krvácaní, pigmentácie a menej často telangiektázií, najmä na dolných končatinách.

Hemochromatóza môže byť primárna (idiopatická) a sekundárna. Zmeny majú veľa spoločného s hemosiderózou. Primárna hemochromatóza je tezaurizmóza, dedičná prevažne autozomálne recesívnym spôsobom, spôsobená poruchou enzýmov, ktoré zabezpečujú vstrebávanie železa v tenkom čreve. Zvýšená absorpcia železa z potravy vedie k jeho hromadeniu vo veľkých množstvách v rôznych orgánoch a tkanivách. Klasická triáda symptómov zahŕňa pigmentáciu kože, cirhózu pečene a diabetes mellitus. Je indikovaná možnosť prevažného poškodenia srdca. Koža má bronzovú farbu, čo je spôsobené zvýšeným množstvom melanínu, pričom pigmentácia je najvýraznejšia na exponovaných častiach tela. Rovnaký obraz možno pozorovať aj pri sekundárnej hemochromatóze. Histologicky sa pozoruje zvýšenie obsahu melanínu v bunkách bazálnej vrstvy epidermy a v derme - ukladanie hemosiderínu v perivaskulárnych elementoch a okolo potných žliaz.

Porfyríny sú prekurzory hemoglobínu hému, neobsahujú železo. V norme sa nachádzajú v malom množstve (v moči, krvi a tkanivách) a majú schopnosť zvyšovať citlivosť tela na svetlo. Pri narušení metabolizmu porfyrínov sa vyskytujú porfýrie, ktoré sa vyznačujú zvýšením množstva porfyrínov v krvi, moči a stolici, ako aj prudkým zvýšením citlivosti kože na ultrafialové žiarenie.

LC Harber a S. Bickar (1981) rozlišujú erytropoetickú a hepatálnu formu porfýrie. Medzi erytropoetickými formami sa rozlišuje vrodená erytropoetická porfýria podľa Pontera, erytropoetická protoporfýria a medzi hepatálnymi formami neskorá kožná porfýria, zmiešaná porfýria, dedičná koproporfýria a tiež akútna intermitentná porfýria, ktorá sa vyskytuje bez kožných zmien.

Guntherova vrodená erytropoetická porfýria je veľmi zriedkavá forma porfýrie, dedičná autozomálne recesívnym spôsobom, spôsobená poruchou uroporfyrinogénu III-ko-syntázy, ktorá vedie k nadmernej tvorbe uroporfyrinogénu I. Vyznačuje sa vysokou citlivosťou na svetlo spojenou s fotodynamickým pôsobením porfyrínov. Ihneď po narodení sa pod vplyvom slnečného žiarenia objavuje erytém a tvoria sa pľuzgiere. Infekcia a ulcerácia v léziách vedú k závažnej deformácii tváre a rúk, zmenám podobným sklerodermii. Často sa vyskytuje hypertrichóza, everzia očných viečok, keratitída. Zuby sú sfarbené do červena.

Histologické vyšetrenie kože odhalí subepidermálne pľuzgiere a vo vláknitých látkach možno pozorovať fluorescenčné usadeniny.

Erytropoetická protoporfýria je menej závažná, dedí sa autozomálne dominantným spôsobom a je spôsobená poruchou enzýmu ferochelatázy, ktorá vedie k akumulácii protoporfyrínu v kostnej dreni, erytrocytoch, krvnej plazme, pečeni a koži. Ochorenie sa prejavuje v dojčenskom alebo ranom detstve, keď vystavenie svetlu spôsobuje pocit pálenia, brnenie, bolesť, erytém najmä na tvári a rukách, silný opuch, purpuru, vezikuláciu a menej často pľuzgiere. Postupom času koža zhustne, nadobudne červenohnedú farbu a objavia sa jazvové zmeny. Môže sa vyskytnúť dysfunkcia pečene vrátane rýchlo progredujúcej ťažkej dekompenzácie.

Histologické vyšetrenie kože odhaľuje zhrubnutie epidermis a v derme, najmä v jej hornej časti, dochádza k ukladaniu homogénnych, eozinofilných, PAS-pozitívnych, diastázu-rezistentných hmôt, ktoré obklopujú cievy vo forme manžiet a bankovité rozšírenia dermálnych papíl. Početné cievy s úzkymi lúmenmi vyzerajú ako široké homogénne vlákna. V ich stenách a subepidermálnych častiach sa detegujú mukoidné látky. Nachádzajú sa tu lipidové usadeniny, ako aj neutrálne mukopolysacharidy a glykozaminoglykány.

Elektrónová mikroskopia odhalila, že hyalínové povrazce pozostávajú z viacradových cievnych bazálnych membrán a jemnofibrilárneho materiálu, v ktorom možno rozlíšiť jednotlivé kolagénové fibrily. Výskum FG Schnaita a kol. (1975) ukázal, že primárne je poškodený cievny endotel, až do deštrukcie endotelocytov, a v perivaskulárnych oblastiach sa nachádzajú erytrocyty a bunkový detritus, ktoré sa podieľajú na syntéze hyalínu.

Porphyria cutanea tarda je zvyčajne nehereditárna forma porfýrie spôsobená najmä poškodením pečene s následným narušením metabolizmu porfyrínov. Primárnym defektom je deficit uroporfyrinogén III dekarboxylázy, ale prejavuje sa pod vplyvom nepriaznivých faktorov, predovšetkým hepatotoxických (alkohol, olovo, ťažké kovy, arzén atď.). Existujú správy o vzniku porphyria cutanea tarda u pacientov s renálnym zlyhaním liečených hemodialýzou, po dlhodobom užívaní estrogénov, tetracyklínu, antidiabetík, antituberkulóznych a sulfónamidových liekov. Niekedy sa tento stav pozoruje pri rakovine pečene. Laboratórne testy ukazujú zvýšené vylučovanie uroporfyrínov a (v menšej miere) koproporfyrínov močom. Najčastejšie sú postihnutí muži vo veku 40 až 60 rokov. Hlavnými klinickými príznakmi sú tvorba pľuzgierov a jaziev po ožiarení alebo poranení. Často sa pozoruje hypertrichóza. Môže sa vyskytnúť hyperpigmentácia, zmeny podobné sklerodermii. Bola opísaná kombinácia sklerodermii podobných a sklerovitiliginóznych prejavov s očnými léziami. Pľuzgiere sú zvyčajne napäté, ich obsah je serózny, zriedkavo serózno-hemoragický. Otvárajúce sa pľuzgiere sa rýchlo pokryjú serózno-hemoragickými kôrkami, po ktorých odmietnutí zostávajú povrchové jazvy. Na chrbte rúk sa často tvoria epidermálne cysty vo forme malých bielych uzlíkov. Prítomnosť oblastí hyperpigmentácie a depigmentácie dodáva pokožke škvrnitý vzhľad.

Zmiešaná porfýria sa vyznačuje všeobecnými príznakmi (brušné krízy, neuropsychiatrické poruchy) podobnými príznakom akútnej intermitentnej porfýrie a kožné prejavy sú identické s prejavmi pri porphyria cutanea tarda. Ochorenie sa dedí autozomálne dominantným spôsobom. Primárnym defektom je zníženie aktivity enzýmu protoporfyrinogén oxidáza. Existujú dôkazy o štrukturálnych zmenách ferochelatázy. Počas záchvatov je v moči zvýšené množstvo kopro- a uroporfyrínu, kyseliny 5-aminolevulovej a porfobilinogénu, v moči a stolici sú prítomné X-porfyrínové peptidy, čo má diagnostickú hodnotu, a v stolici sú proto- a koproporfyríny. Záchvaty sú vyvolané infekciami, liekmi, najmä barbiturátmi, sulfamidmi, griseofulvínom, trankvilizérmi a estrogénmi.

Hereditárna koproporfýria má podobný klinický obraz, líši sa primárnou poruchou (nedostatok koproporfyrinogén oxidázy) a vylučovaním koproporfyrínu močom a stolicou.

Pri veľmi zriedkavej hepatoerytropoetickej porfýrii sú laboratórne ukazovatele porúch metabolizmu porfyrínov podobné ako pri porphyria cutanea tarda, ale dochádza k zvýšeniu hladiny protoporfyrínu v erytrocytoch. Príčina poruchy metabolizmu porfyrínov ešte nebola stanovená. EN Edler a kol. (1981) zistili zníženie aktivity uroporfyrinogén dekarboxylázy a naznačili, že pacienti s hepatoerytropoetickou porfýriou sú homozygotnými nositeľmi génu spôsobujúceho porphyria cutanea tarda v heterozygotnom stave. Klinicky sa prejavuje fotosenzitivitou v ranom detstve, pľuzgierovými vyrážkami, zjazvením s mutiláciami, hypertrichózou a scderodermaformnými zmenami a pretrvávajúcou dyschrómiou. Často sa pozoruje poškodenie pečene a anémia.

Patomorfológia kože pri všetkých typoch porfýrie je charakterizovaná výskytom subepidermálnych pľuzgierov. Infiltrát pod pľuzgierom pozostáva prevažne zo slabo diferencovaných fibroblastov. V derme sa nachádzajú hyalínové usadeniny, ktoré majú podobný vzhľad ako koloidné milium. Pri vrodenej erytropoetickej porfýrii sa Guntherov hyalín deteguje v hornej časti dermy a zhrubnutých kapilárnych stenách a pri erytropoetickej protoporfýrii okolo kapilár hornej tretiny dermy. Histochemicky sa pri neskorej kožnej porfýrii v stenách ciev detegujú PAS-pozitívne látky rezistentné na diastázu a imunofluorescenčnou metódou sa detegujú imunoglobulíny, najmä IgG. Elektrónová mikroskopia odhalila reduplikáciu bazálnej membrány ciev a prítomnosť hmôt jemnej fibrilárnej hmoty okolo nich. Na základe toho autori dospeli k záveru, že primárne zmeny pri neskorej kožnej porfýrii sa vyvíjajú v kapilárnych cievach v dermálnych papilách. Okrem poškodenia pečene exogénnymi látkami zohrávajú v histogenéze neskorej kožnej porfýrie úlohu aj poruchy imunitného systému.

Kožné zmeny v dôsledku metabolických porúch aminokyselín sa pozorujú pri pelagre, ochronóze (alkaptonúrii), fenylketonúrii a hypertyrozinazémii.

Pelagra sa vyvíja v dôsledku nedostatku kyseliny nikotínovej a jej prekurzorovej aminokyseliny tryptofánu endogénneho alebo exogénneho pôvodu (dlhodobé hladovanie alebo nesprávna výživa s nadmerným príjmom sacharidov, chronické ochorenia gastrointestinálneho traktu, dlhodobé užívanie liekov, najmä antagonistov vitamínov PP a B6). Pelagra sa prejavuje ako syndróm charakterizovaný dermatitídou, hnačkou, demenciou. Kožné zmeny sú zvyčajne najskorším príznakom, gastrointestinálne poruchy a duševné poruchy sa objavujú pri závažnejšom priebehu ochorenia. Kožné zmeny sú najvýraznejšie na exponovaných častiach tela. Postihnuté sú najmä zadná strana rúk, zápästia, predlaktia, tvár, okcipitálna oblasť krku, kde sa objavuje ostro ohraničený erytém, niekedy sa tvoria pľuzgiere, neskôr koža zhrubne, zahustí, pigmentuje.

U pacientov s Hartnupovim syndrómom, čo je geneticky podmienená porucha metabolizmu tryptofánu, dedičná autozomálne recesívnym spôsobom, sa pozorujú pellagroidné javy. Okrem kožných zmien sa pozoruje aminoacidúria, stomatitída, glositída, hnačka, cerebelárna ataxia a menej často očná patológia (nystagmus, diplopia atď.) a duševné poruchy.

Patomorfológia. V čerstvých léziách sa v hornej časti dermy nachádza zápalový infiltrát, niekedy sprevádzaný výskytom subepidermálnych pľuzgierov. V dlhotrvajúcich léziách sa pozoruje mierna akantóza, hyperkeratóza a fokálna parakeratóza. Zvýšené množstvo melanínu v epidermálnych bunkách. V niektorých prípadoch sa môže pozorovať hyalinóza a fibróza hlbokej dermy. V konečnom štádiu procesu dochádza k oslabeniu hyperkeratózy a hyperpigmentácie, epiderma atrofuje a v derme sa vyvíja fibróza.

Ochronóza (alkaptonúria) sa dedí autozomálne recesívne a vyvíja sa v dôsledku poruchy oxidázy kyseliny homogentisovej, ktorá spôsobuje akumuláciu jej metabolitov v rôznych orgánoch a tkanivách (kĺbová chrupavka, uši, nos, väzy, šľachy, bielko). Klinicky sa pozoruje hyperpigmentácia, najvýraznejšia na tvári, v podpazuší a na bielku, ako aj progresívne poškodenie najmä veľkých kĺbov a chrbtice.

Patomorfológia. V derme, ako aj v makrofágoch, endoteliocytoch, bazálnej membráne a potných žľazách sa nachádzajú rozsiahle extracelulárne usadeniny žltohnedého pigmentu. V dôsledku inhibície lyzyloxidázy kyselinou homogentisovou sa pozorujú významné zmeny v kolagénových vláknach.

Fenylketonúria je spôsobená nedostatočnou aktivitou fenylalanín-4-hydroxylázy, ktorá blokuje premenu fenylalanínu na tyrozín; hlavnými zmenami sú zníženie pigmentácie kože, vlasov a dúhovky. Môžu sa vyskytnúť zmeny podobné ekzému a sklére, atypická dermatitída. Najzávažnejším prejavom ochorenia je mentálna retardácia. Histologické zmeny na koži zodpovedajú klinickým.

Tyrozinémia typu II (Richnerov-Hanhartov syndróm) sa dedí autozomálne recesívne. Ochorenie je spôsobené nedostatkom pečeňovej tyrozínaminotransferázy. Hlavnými príznakmi sú palmoplantárne povrchové obmedzené keratózy, keratitída a niekedy mentálna retardácia. W. Zaeski a kol. (1973) pozorovali obmedzenú epidermolytickú hyperkeratózu.

Medzi proteínogénne pigmenty patrí melanín, adrenochróm a enterochromafínny bunkový pigment. Najbežnejším pigmentom, najmä v koži, je melanín. Vzniká z tyrozínu pomocou tyrozinázy. Melanín sa syntetizuje v melanocytoch kože, sietnice, vlasových folikuloch a pia mater. Porušenie melanogenézy vedie k nadmernej tvorbe melanínu alebo k výraznému zníženiu jeho obsahu či jeho úplnému vymiznutiu - depigmentácii.

Lipidogénne pigmenty (lipopigmenty) sú skupinou tukovo-bielkovinových pigmentov. Patria medzi ne lipofuscin, hemofusiin, ceroid a lipochrómy. Vzhľadom na to, že všetky tieto pigmenty majú rovnaké fyzikálne a chemické vlastnosti, považujú sa za odrody jedného pigmentu - lipofuscínu.

Lipofuscín je glykoproteín, v ktorom prevládajú tuky, konkrétne fosfolipidy. Elektrónová mikroskopia odhalila, že lipofuscín pozostáva z elektrónových častíc obklopených trojvrstvovou membránou, ktorá obsahuje myelínové štruktúry a molekuly feritínu. Lipofuscín sa syntetizuje v bunke v blízkosti jadra, kde sa tvoria primárne granule propigmentu, ktoré potom vstupujú do oblasti Golgiho komplexu. Tieto granule sa presúvajú do periférnych častí cytoplazmy bunky a sú absorbované lyzozómami, v ktorých sa tvorí zrelý lipofuscín. Lipofuscín sa v koži najčastejšie objavuje so starnutím: je detekovaný vo fibroblastoch, makrofágoch, cievach, nervových formáciách a takmer vo všetkých epidermálnych bunkách.

Vo fibroblastoch má lipofuscín jedinečnú štruktúru. Skladá sa z hustých granúl a tukových kvapôčok, medzi ktorými možno vidieť úzke tubulárne útvary, pravdepodobne predstavujúce cisterny endoplazmatického retikula. Ich tvar a veľkosť sú variabilné a ich počet sa zvyšuje s vekom. Niektorí autori spájajú tvorbu lipofuscínových granúl s účasťou lyzozómov v tomto procese. Lipofuscín sa hromadí v bunkách počas ťažkého vyčerpania tela (kachexia), v starobe (získaná lipofuscinóza).

Medzi dedičné lipofuscinózy patria neuronálne lipofuscinózy – tezaurizmy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]