Patogenéza juvenilnej chronickej artritídy

Patogenéza juvenilnej reumatoidnej artritídy je v posledných rokoch intenzívne študovaná. Vznik ochorenia je založený na aktivácii bunkovej aj humorálnej imunity.

Cudzí antigén je absorbovaný a spracovaný bunkami prezentujúcimi antigén (dendritické, makrofágy a ďalšie), ktoré ho následne prezentujú (alebo informácie o ňom) T-lymfocytom. Interakcia bunky prezentujúcej antigén s CD4 ⁺ lymfocytmi stimuluje ich syntézu zodpovedajúcich cytokínov. Interleukín-2 (IL-2), produkovaný počas aktivácie T-pomocných buniek typu 1, interaguje so špecifickými receptormi IL-2 na rôznych bunkách imunitného systému. To spôsobuje klonálnu expanziu T-lymfocytov a stimuluje rast B-lymfocytov. To vedie k masívnej syntéze imunoglobulínov G plazmatickými bunkami, zvýšenej aktivite prirodzených zabíjačov a aktivuje makrofágy. Interleukín-4 (IL-4), syntetizovaný T-pomocnými bunkami typu 2, spôsobuje aktiváciu humorálnej zložky imunity (syntéza protilátok), stimuláciu eozinofilov a mastocytov a rozvoj alergických reakcií.

Aktivované T-lymfocyty, makrofágy, fibroblasty a synoviocyty sú schopné produkovať určitú sadu prozápalových cytokínov, ktoré zohrávajú významnú úlohu pri rozvoji systémových prejavov a pri udržiavaní chronického zápalu v kĺboch.

Cytokíny pri juvenilnej reumatoidnej artritíde

Cytokíny sú skupinou polypeptidov, ktoré sprostredkovávajú imunitnú odpoveď a zápal. Aktivujú rast, diferenciáciu a aktiváciu buniek. Cytokíny môže produkovať veľké množstvo buniek a tie, ktoré produkujú leukocyty, sa nazývajú interleukíny. V súčasnosti je známych 18 interleukínov. Leukocyty tiež produkujú interferón gama a tumor nekrotizujúce faktory alfa a beta.

Všetky interleukíny sa delia do dvoch skupín. Prvá skupina zahŕňa IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 a IL-10, ktoré zabezpečujú imunoreguláciu, najmä proliferáciu a diferenciáciu lymfocytov. Druhá skupina zahŕňa IL-1, IL-6, IL-8 a TNF-alfa. Tieto cytokíny zabezpečujú rozvoj zápalových reakcií. Prekurzor T-lymfocytov (T-lymfocyty) sa diferencuje na dva hlavné typy T-helperov. Stupeň polarizácie a heterogenita T-lymfocytov odráža povahu antigénnych podnetov smerujúcich na určité bunky. Polarizácia Th1/2 sa určuje pri infekčných ochoreniach: leishmanióza, listerióza, mykobakteriálna infekcia helmintmi, ako aj v prítomnosti neinfekčných perzistentných antigénov, najmä pri alergiách a autoimunitných ochoreniach. Okrem toho sa stupeň polarizácie lymfocytov zvyšuje s chronifikáciou imunitných odpovedí. Diferenciácia T-helperov prebieha hlavne pod vplyvom dvoch cytokínov - IL-12 a IL-4. Interleukín-12 je produkovaný monocytovými antigén prezentujúcimi bunkami, najmä dendritickými, a spôsobuje diferenciáciu Th0 na Th1, ktoré sa podieľajú na aktivácii bunkovej zložky imunity. Interleukín-4 podporuje diferenciáciu Th0 na Th2, ktoré aktivujú humorálnu zložku imunity. Tieto dva spôsoby diferenciácie T-lymfocytov sú antagonistické. Napríklad IL-4 a IL-10, produkované typom Th2, inhibujú aktiváciu typu Th1.

Th1 syntetizujú interleukín-2, interferón-gama a faktor nekrózy nádorov-beta, ktoré spôsobujú aktiváciu bunkovej zložky imunity. Th2 syntetizujú IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 a IL-13 – cytokíny, ktoré podporujú aktiváciu humorálnej zložky imunity. Th0 môžu produkovať všetky typy cytokínov.

Cytokíny sa konvenčne delia na pro- a protizápalové alebo inhibítory cytokínov. Medzi prozápalové cytokíny patrí IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferón-gama, medzi protizápalové cytokíny patrí IL-4, IL-10 a IL-13, ako aj antagonista receptora IL-1, rozpustný receptor transformujúceho rastového faktora beta pre faktory nekrózy nádorov. Nerovnováha pro- a a-zápalových cytokínov je základom rozvoja zápalového procesu; môže byť akútny, ako napríklad pri lymskej borelióze, keď sa pozoruje významný nárast IL-1 a TNF-alfa, a dlhodobý, ako napríklad pri autoimunitných ochoreniach. Dlhodobá nerovnováha cytokínov môže byť dôsledkom prítomnosti perzistentného antigénu alebo geneticky podmienenej nerovnováhy v cytokínovej sieti. V prítomnosti geneticky podmienenej nerovnováhy v cytokínovej sieti sa po imunitnej odpovedi na spúšťací agens, ktorým môže byť vírus alebo baktéria, homeostáza neobnoví a vyvinie sa autoimunitné ochorenie.

Analýza charakteristík bunkovej odpovede v rôznych variantoch priebehu juvenilnej reumatoidnej artritídy ukázala, že v systémovom variante existuje zmiešaná Thl/Th2-1 odpoveď s prevahou aktivity pomocných proteínov typu 1. Pauciartikulárne a polyartikulárne varianty priebehu juvenilnej reumatoidnej artritídy sú vo väčšej miere spojené s aktiváciou humorálnej väzby imunity a produkciou protilátok, a teda s prevládajúcou aktivitou pomocných proteínov typu 2.

Vzhľadom na to, že biologický účinok cytokínov závisí od ich koncentrácie a vzťahu s ich inhibítormi, uskutočnilo sa množstvo štúdií zameraných na identifikáciu korelácie medzi aktivitou rôznych variantov juvenilnej reumatoidnej artritídy a cytokínmi. Výsledky získané v priebehu štúdií boli nejednoznačné. Väčšina štúdií ukázala, že systémový variant ochorenia koreluje so zvýšením hladiny rozpustného receptora IL-2, ako aj IL-6 a jeho rozpustného receptora, čo zvyšuje aktivitu samotného cytokínu, antagonistu IL-1, ktorého syntézu stimuluje IL-6. Syntézu IL-6 tiež zvyšuje TNF-alfa. Analýza hladín rozpustných receptorov TNF typu 1 a 2 ukázala ich zvýšenie a koreláciu s aktivitou systémového variantu juvenilnej reumatoidnej artritídy.

U pacientov s pauciartikulárnou juvenilnou reumatoidnou artritídou a spondyloartropatiou sa prevažne zistili zvýšené hladiny IL-4 a IL-10, čo súvisí s absenciou vývoja významných eróznych zmien v kĺboch, respektíve invalidizáciou pacienta a lepším výsledkom tohto variantu ochorenia na rozdiel od polyartikulárnej a systémovej juvenilnej reumatoidnej artritídy.

Imunopatogenéza juvenilnej chronickej artritídy

Neznámy antigén je vnímaný a spracovaný dendritickými bunkami a makrofágmi, ktoré ho následne prezentujú T lymfocytom.

Interakcia antigén prezentujúcej bunky (APC) s CD4+ lymfocytmi stimuluje syntézu zodpovedajúcich cytokínov. Interleukín-2, produkovaný počas aktivácie Thl, sa viaže na špecifické IL-2 receptory, ktoré sú exprimované na rôznych bunkách imunitného systému. Interakcia IL-2 so špecifickými receptormi spôsobuje klonálnu expanziu T lymfocytov a zvyšuje rast B lymfocytov. To vedie k nekontrolovanej syntéze imunoglobulínov G (IgG) plazmatickými bunkami, zvyšuje aktivitu prirodzených zabíjačských buniek (NK) a aktivuje makrofágy. Interleukín-4, syntetizovaný Th2 bunkami, vedie k aktivácii humorálnej zložky imunity, ktorá sa prejavuje syntézou protilátok, ako aj k aktivácii eozinofilov, mastocytov a rozvoju alergických reakcií.

Aktivované T-lymfocyty, makrofágy, fibroblasty a synoviocyty tiež produkujú prozápalové cytokíny, ktoré zohrávajú vedúcu úlohu pri rozvoji systémových prejavov a udržiavaní chronického zápalu v kĺboch.

Rôzne klinické a biologické prejavy systémovej juvenilnej reumatoidnej artritídy, vrátane horúčky, vyrážky, artritídy, lymfadenopatie, úbytku svalovej hmoty, úbytku hmotnosti, anémie, syntézy proteínov akútnej fázy, aktivácie T a B buniek, fibroblastov, synoviálnych buniek a resorpcie kostí, sú spojené so zvýšenou syntézou a aktivitou interleukínu-1 (IL-1) alfa a beta, tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-alfa) a interleukínu-6 (IL-6).

Prozápalové cytokíny nielen určujú vývoj extraartikulárnych prejavov, ale aj aktivitu reumatoidnej synoviálnej tekutiny.

Reumatoidná synovitída má od prvých prejavov tendenciu stať sa chronickou s následným rozvojom deštrukcie mäkkých tkanív, chrupavky a kostí. Príčiny deštrukcie chrupavky a kostného tkaniva priťahujú osobitnú pozornosť. Deštrukcia všetkých zložiek kĺbu je spôsobená tvorbou pannusu, ktorý pozostáva z aktivovaných makrofágov, fibroblastov a aktívne proliferujúcich synoviálnych buniek. Aktivované makrofágy a synoviocyty produkujú veľké množstvo prozápalových cytokínov: IL-1, TNF-alfa, IL-8, faktor stimulujúci kolónie granulocytomakrofágov a IL-b. Prozápalové cytokíny hrajú vedúcu úlohu pri udržiavaní chronického zápalu a deštrukcie chrupavky a kostí pri juvenilnej reumatoidnej artritíde. Interleukín-1 a TNF-alfa stimulujú proliferáciu synoviocytov a osteoklastov, zvyšujú syntézu prostatandínov, kolagenázy a stromelyzínu bunkami synoviálnej membrány, chondrocytmi a osteoblastami a indukujú syntézu a vylučovanie ďalších cytokínov bunkami synoviálnej membrány, najmä IL-6 a IL-8. Interleukín-8 zvyšuje chemotaxiu a aktivuje polymorfonukleárne leukocyty. Aktivované leukocyty produkujú veľké množstvo proteolytických enzýmov, čo zvyšuje proces resorpcie chrupavky a kosti. Pri juvenilnej reumatoidnej artritíde môže byť v dôsledku vplyvu cytokínov produkovaných imunokompetentnými bunkami a bunkami synoviálnej membrány zničená nielen chrupavka, ale aj kosť v určitej vzdialenosti od pannusu.

T-lymfocyty stimulované počas imunitnej reakcie produkujú faktor aktivujúci osteoklasty, ktorý zvyšuje funkciu osteoklastov a tým zvyšuje resorpciu kostí. Uvoľňovanie tohto faktora je zosilnené prostaglandínmi. Ich produkciu pri juvenilnej reumatoidnej artritíde významne zvyšujú rôzne typy buniek: makrofágy, neutrofily, synoviocyty, chondrocyty.

Nekontrolované reakcie imunitného systému teda vedú k rozvoju chronického zápalu, niekedy aj k nezvratným zmenám v kĺboch, extraartikulárnym prejavom a invalidizácii pacientov. Vzhľadom na to, že etiologický faktor juvenilnej reumatoidnej artritídy nie je známy, jej etiotropná liečba je nemožná. Z toho vyplýva logický záver, že kontrolu nad priebehom tohto závažného invalidizujúceho procesu možno dosiahnuť iba patogenetickou terapiou, cieleným ovplyvňovaním mechanizmov jeho vývoja, najmä potláčaním abnormálnych reakcií imunitného systému.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]