Patogenéza HIV / AIDS

Každý typ vírusu ovplyvňuje určitý typ buniek. Schopnosť vírusu preniknúť do bunky je určená prítomnosťou receptora na cieľovej bunke pre daný vírus, ako aj možnosťou integrácie vírusového genómu do genómu bunky. Je známe, že bunka môže mať receptory pre rôzne typy vírusov a receptory pre špecifický vírus môžu byť na bunkách rôznych typov.

Receptor pre HIV je diferenciačný antigén CD4, rovnako ako nešpecifický, nezávislý na prítomnosti zložiek CD4. CD4 je glykoproteín s molekulovou hmotnosťou 55 000, podobnou štruktúrou ako určité oblasti imunoglobulínov. Podobná štruktúra má proteín vírusu gp 120, ktorý určuje schopnosť penetrácie HIV do bunky. Stupeň poškodenia buniek obsahujúcich CD4 receptory závisí od hustoty týchto receptorov na bunkovej membráne. Najvyššia hustota sa nachádza na T-pomocnej subpopulácii lymfocytov, ktorá určuje patogenézu ochorenia. Okrem hlavného receptora pre HIV-1-CD4 existuje množstvo koreceptorov, najmä chemokínových receptorov, ktoré sú potrebné na penetráciu HIV do bunky. Asi 40 takýchto proteínov bolo izolovaných na ľuďoch, rozdelených na alfa a beta chemokíny. V laboratóriu Gallo sa v roku 1995 izoloval chemokín z CD8 lymfocytov a dva proteíny z makrofágov. V roku 1996 Berger objavil ko-receptor pre HIV, nazývaný CCCR4. V roku 1996 bol objavený ďalší koreceptor pre HIV 1-CCR5. Zistilo sa, že dlhodobý kontakt s HIV infikovaným a bez infekcie má mutácie v CCR5 receptore.

V ľudskom tele existuje množstvo imunokompetentných, somatických a iných buniek, ktoré majú receptory pre HIV.

Obálka HIV obsahuje ľudské histokompatibilné proteíny prvej a druhej triedy, takže penetrácia vírusu do tela nespôsobuje odmietavú reakciu. S glykoproteínom gpl20 je vírus fixovaný na povrchu cieľovej bunky a glykolroterín gp41 zabezpečuje fúziu vírusovej obálky s membránou cieľovej bunky. Dvojvláknová RNA vírusu preniká do bunky, kde enzým reverzná transkriptáza syntetizuje idiónovú reťazcovú provirálnu DNA. Potom sa vytvorí dvojvláknová DNA, ktorá sa vloží do DNA bunky pomocou integrázy. Vírusová DNA sa stáva matricou, z ktorej sa vyraďuje RNA, pričom sa získa nová vírusová častica.

Infekčný cyklus HIV

Prenikanie HIV najčastejšie sa prejavuje prostredníctvom sliznice močovej sústavy. Vírus sa zavádza do CD4 exprimujúce intersticiálna dendritických buniek v cervikovaginální epitelu, lymfatických uzlín a lymfatického hltanu krúžok v prípade orálny sex.

Druhy buniek postihnutých HIV

Bunky Tpp	Tkaniny a orgány
T-lymfocyty, makrofágy	Krvný
Lackerganove bunky	Koža
Folikulárne dekryštalické bunky	Lymfatické uzliny
Alveolyarnıe makrofágov	Pľúca
Epitelové bunky	Veľké črevo, obličky
Cervikálne bunky	Cervix maternice
Oligodendrogliové bunky	Mozog

Avšak klinické prejavy primárnej infekcie HIV sú spôsobené najmä subpopuláciou vírusu vstupujúceho do makrofágov. Tropizmus HIV na makrofágy je určený interakciou gpl20 s molekulou CCR5 reprezentovanou v komplexe chemokínových receptorov makrofágov. Táto subhemolýza vírusu sa nazýva R5, na rozdiel od X4, interagujúc s CXCR4 receptormi T-lymfocytov. Bunky infikované HIV fúzovať s CD4 + T-buniek, čo vedie k šíreniu vírusu v regionálnych lymfatických uzlín, kde je detekovaný vírus po 2 dňoch, a v systémovom obehu do vzdialených orgánoch (slezina, mozog a lymfatických uzlín), po ďalšie 3 dni po infekcii.

Črevnej sliznice je tiež možné vstupná brána infekcie, ktoré bolo uvedené v niekoľkých štúdií, ktoré preukázali straty CD4 buniek umiestnených v črevnej sliznici, čo vedie k neprimeranému strate skorých T buniek v zažívacom trakte v porovnaní s periférnej krvi.

Viremia na experimentálnych zvieracích modeloch s intravaginálnym zavedením vírusu bola pozorovaná medzi 5 a 30 dňami infekcie a dosiahla maximálne množstvo v čase sérokonverzie. Nedávne štúdie s použitím RT-PCR bola citlivá na štyroch kópií / ml, ukázali, že doba rýchleho nárastu vírusovej záťaže, v 23 z 69 prípadov predchádza 9-25 dní s cirkuláciou v nízkych dávkach (<100 kópií / ml) vírusov.

Imunopatogeneticky sa HIV infekcia prejavuje primárne ako nedostatok T- a B-liniek imunitného systému. Polyklonálne aktivácia B lymfocytov vedie, na jednej strane, hypergammaglobulinemia a na druhej strane - k oslabeniu ich schopnosť produkovať protilátky neutralizujúce vírus. Počet cirkulujúcich imunitných komplexov sa zvyšuje, objavujú sa protilátky proti lymfocytom, čo ďalej znižuje počet CD4 + T-lymfocytov. Existujú autoimunitné procesy.

Celková koncentrácia sérových imunoglobulínov sa zvyšuje, ale odhaľuje sa disproporcia hladín podtried imunoglobulínov. Obsah IgG1 a IgG3 u pacientov sa teda zvyšuje a koncentrácia IgG2 a IgG4 sa významne znižuje. Je zrejmé, že pokles hladín IgG2 súvisí s vysokou citlivosťou pacientov na stafylokoky, pneumokoky, hemofilus influenzae.

Preto je porucha imunitného systému pri infekcii HIV systémová, prejavujúca sa hlbokým potlačením T- a B-článkov bunkovej imunity. V priebehu infekcie HIV, je pravidelná zmena okamžitej precitlivenosti neskorého typu a humorálnej imunity a nešpecifické obranné faktory, funkčnú aktivitu lymfocytov a monocytov / makrofágov.

Zvyšuje hladinu sérových imunoglobulínov, cirkulujúcich imunokomplexov, produkty katabolizmus bunkové receptory, sú charakteristické zmeny v nukleovej kyseline a aktivitu imunitných buniek v týchto hlavných metabolických enzýmov cyklov.

Nedostatok lymfocytov CD4 + v dynamike ochorenia, funkčná nedostatočnosť lymfocytov CD8 +, NK buniek, neutrofilov sa zvyšuje. Porušenie imunitného stavu sa klinicky prejavuje infekčnými, alergickými, autoimunitnými a lymfoproliferatívnymi syndrómami. To všetko určuje celú kliniku infekcie HIV.

V počiatočných štádiách ochorenia sa vírusové neutralizačné protilátky vytvárajú v tele, ktoré potláčajú voľne cirkulujúce vírusy, ale neovplyvňujú vírusy v bunkách (provírusy). V priebehu času (zvyčajne po 5-6 rokoch) sa vyčerpajú ochranné schopnosti imunitného systému, vírus sa hromadí v krvi.

Cytopatický účinok HIV vedie k porážke krviniek, nervové, kardiovaskulárne, pohybového aparátu, endokrinného a iných systémov, ktoré určujú vývoj multiorgánového zlyhania, vyznačujúci sa tým, vývoj klinických prejavov a stabilné progresie infekcie HIV.

Náchylnosť k HIV ulyudey všeobecnej a definované genotypy, fenotypovej polymorfizmus osoby, ktoré sa môžu objaviť ako obmedzenie možnosti infekcie HIV a pri zrýchlení alebo spomalení rozvoja klinických symptómov infekcie. Boli identifikované medzirasové rozdiely v dynamike infekcie a progresii HIV infekcie. Najviac náchylní na HIV sú zástupcovia rasy Negroid, menej - Európania a najmenej - Mongoloidov.

Inkubačná doba infekcie HIV trvá od 2 týždňov do 6 mesiacov alebo dlhšie, potom sa 50 - 70% prípadov, obdobie primárnych klinických prejavov, ako celkové vírusovej syndróm ošípaných (9b%) limfaadenopatii (74%), erytematózna maculopapular- vyrážka na tvári, trupe, končatín (70%), myalgie a bolestí kĺbov (54%). Ďalšie, menej časté príznaky, ako je hnačka, bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie, zväčšenie pečene a sleziny. Neurologické príznaky sa vyskytujú asi u 12% pacientov, a charakterizuje vývoj meningoencefalitídy alebo aseptickej meningitídy.

Akútnej fáze infekcie HIV trvá od niekoľkých dní až 2 mesiace, a často nie je diagnostikovaných dôvodu podobnosti jeho prejavov s príznakov chrípky a iných bežných infekcií. Okrem toho je u niektorých pacientov asymptomatický. Mikrobiologicky, táto doba je charakterizovaná progresívne zvýšenie vírusovej záťaže v krvi, periférnych tkanivách a tekutinách secernovaných v prebytku, podľa výskumu 10 ⁸ kópií / ml. Epidemiologicky, v priebehu primárnej infekcie HIV je nebezpečné v spojení s vysoko infekčným telových tekutín (krv, spermie, sliny, slizničnej vybíjanie), a z dôvodu nedostatku povedomia o infekcie nosiče, stále vedie "vysoké riziko" života. Stanovenie HIV RNA pomocou PCR použité pre potvrdenie diagnózy HIV protilátok v tejto dobe nie je možné zistiť, že sa objaví po 1 mesiaci po infekcii v 90-95% nakazených, v 6 mesiacoch y zvyšných 5-9%, a neskôr - 0,5-1%.

Ďalšie obdobie infekcie HIV je charakterizované pretrvávaním vírusu v tele vďaka integrácii do genómu postihnutých buniek. Na to. Fáze vývoja vírus špecifickej imunity je hlavne kvôli CD8 + cytotoxické lymfocyty a sprevádzaný 100-1000 násobné zníženie obsahu RNA vírusu v obehu bodu rovnováhy a pazresheniem akútne vírusové symptómy u pacienta až šiestich mesiacov. Oveľa pezhe po akútnej infekcii fáze začína trvalé generalieovannoy lymfadenopatiu (PGL), a vo výnimočných prípadoch, choroba postupuje až tesne AIDS.

PGL sa vyznačuje tým, zväčšené lymfatické uzliny a dve alebo viac skupín do 1 cm alebo viac v dospelých a až 0,5 cm pre deti (s výnimkou u dospelých tanínových lymfatických uzlín), pretrvávajúce počas aspoň 3 mesiacov. Najbežnejšie sú krčné, okcipitálne, axilárne lymfatické uzliny.

Klinicky existujú dve varianty prirodzeného priebehu infekcie HIV: typické progresívne a dlhodobé nepredpokladané. V prvej skupine v prirodzenom priebehu ochorenia sa pozoroval progresívny pokles T-lymfocytov, čo následne narušilo vývoj antivírusovej odpovede.

Druhá skupina sa neoficiálne pripisuje jednotlivcom infikovaným HIV, ktorí boli infikovaní pred najmenej 8 rokmi, ale ktorí majú počet CD4 viac ako 500 / cm3 a ktorí nedostávajú antiretrovírusovú terapiu. Charakteristickým znakom cytológie tejto skupiny pacientov je prítomnosť proliferatívnych odpovedí HIV-špecifických T-pomocníkov.

Nedávne štúdie reakcie na primárnu infekciu ukázali, že liečba v počiatočných fázach po sérokonverzie vedie k 10-20 násobnému zvýšeniu počtu vysoko aktivované a proliferujúce z CD38 + Ki-67 + bunky CD4T buniek exprimujúcich receptor chemokínu CCR5. Tieto bunky tiež aktívne vylučujú interferón gama ako odpoveď na stimuláciu HIV prostredníctvom antigénov. Neskorý nástup terapia HIV nasleduje nepatrné populácie dátové progenitorové bunky, čo vedie k prudkému poklesu antivírusová odpoveď a nemožnosť ich regenerácie.

V mnohých štúdiách sa tiež popísala prítomnosť populácie ľudí, ktorí nie sú náchylní na infekciu HIV napriek neustálemu kontaktu s vírusom. Genetické testy ukázali, že existuje 9 génov potenciálne spojených s rezistenciou na HIV. Z nich boli 4 spojené s funkciou T buniek, vrátane génu CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Výskum alely CCR5d32, obsahujúce nukleotidové deléciu v hlavnej receptor HIV ukázali pokles citlivosti k vírusu, čo vedie k pomalšiemu postupu, a tým vytvorenie úspešného imunity T-buniek proti vírusu.

Po týchto krokoch, ktorého trvanie sa môže líšiť 2-3 až 10-15 rokov, začína symptomatickej chronickej fáze infekcie HIV, ktorá sa vyznačuje radom vírusových infekcií, bakteriálneho, hubového pôvodu, ktoré sa ešte vyskytujú veľmi priaznivo a orezaných konvenčné terapeutická činidlá. Existujú opakované ochorenia horných dýchacích ciest - zápal stredného ucha, sinusitída, tracheobronchitída; povrchné kožné lézie - lokalizované mukokutánna forma recidivujúce herpes simplex, herpes zoster, opakujúce sa kandidóza slizníc, pásový opar, seborrhea.

Potom sa tieto zmeny stávajú hlbšie, nereagujú na štandardné metódy liečby a získavajú dlhý charakter. Pacienti strácajú váhu, horúčku, nočné potenie, hnačku.

Na pozadí zvyšujúcej sa imunosupresie sa vyvinú ťažké progresívne ochorenia, ktoré sa nevyskytujú u osoby s normálne fungujúcim imunitným systémom. Toto ochorenie definuje WHO ako indikátor AIDS alebo oportúnne infekcie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],