Patogenéza glykogenóz

Glykogenéza typu 0

Glykogénsyntáza je kľúčový enzým v syntéze glykogénu. U pacientov je koncentrácia glykogénu v pečeni znížená, čo vedie k hypoglykémii nalačno, ketonémii a miernej hyperlipidémii. Koncentrácia laktátu nalačno nie je zvýšená. Po potravinovej záťaži sa často vyskytuje opačný metabolický profil s hyperglykémiou a zvýšenými hladinami laktátu.

Glykogenéza typu I

Glukóza-6-fosfatáza katalyzuje konečnú reakciu glukoneogenézy aj hydrolýzy glykogénu a hydrolyzuje glukóza-6-fosfát na glukózu a anorganický fosfát. Glukóza-6-fosfatáza je špeciálny enzým spomedzi tých, ktoré sa podieľajú na metabolizme glykogénu v pečeni. Aktívne centrum glukóza-6-fosfatázy sa nachádza v lúmene endoplazmatického retikula, čo si vyžaduje transport všetkých substrátov a reakčných produktov cez membránu. Preto nedostatok enzýmu alebo proteínu nosiča substrátu vedie k podobným klinickým a biochemickým následkom: hypoglykémia aj pri najmenšom hladovaní v dôsledku blokády glykogenolýzy a glukoneogenézy a k akumulácii glykogénu v pečeni, obličkách a črevnej sliznici, čo vedie k dysfunkcii týchto orgánov. Zvýšenie hladiny laktátu v krvi je spojené s nadbytkom glukóza-6-fosfátu, ktorý sa nemôže metabolizovať na glukózu, a preto vstupuje do glykolýzy, ktorej konečnými produktmi sú pyruvát a laktát. Tento proces je navyše stimulovaný hormónmi, pretože glukóza nevstupuje do krvi. Aj iné substráty, ako je galaktóza, fruktóza a glycerol, vyžadujú na metabolizmus na glukózu glukózo-6-fosfatázu. V tomto ohľade príjem sacharózy a laktózy tiež vedie k zvýšeniu hladiny laktátu v krvi, pričom hladinu glukózy zvyšuje len mierne. Stimulácia glykolýzy vedie k zvýšeniu syntézy glycerolu a acetyl-CoA – dôležitých substrátov a kofaktorov pre syntézu triglyceridov v pečeni. Laktát je kompetitívnym inhibítorom renálnej tubulárnej sekrécie urátov, takže zvýšenie jeho obsahu vedie k hyperurikémii a hypourikozúrii. Okrem toho v dôsledku deplécie intrahepatálneho fosfátu a zrýchlenej degradácie adenínových nukleotidov dochádza k hyperprodukcii kyseliny močovej.

Glykogenéza typu II

Lyzozomálna aD-glukozidáza sa podieľa na hydrolýze glykogénu vo svaloch a pečeni; jej nedostatok vedie k ukladaniu nehydrolyzovaného glykogénu v lyzozómoch svalov - srdcových a kostrových, čo postupne narúša metabolizmus svalových buniek a vedie k ich smrti, čo je sprevádzané obrazom progresívnej svalovej dystrofie.

Glykogenéza typu III

Amylo-1,6-glukozidáza sa podieľa na metabolizme glykogénu v bodoch vetvenia glykogénového „stromu“, čím transformuje rozvetvenú štruktúru na lineárnu. Enzým je bifunkčný: na jednej strane prenáša blok glykozylových zvyškov z jednej vonkajšej vetvy na druhú (oligo-1,4-»1,4-glukántransferázová aktivita) a na druhej strane hydrolyzuje α-1,6-glukozidovú väzbu. Zníženie aktivity enzýmu je sprevádzané porušením procesu glykogenolýzy, čo vedie k akumulácii molekúl glykogénu s abnormálnou štruktúrou v tkanivách (svaly, pečeň). Morfologické štúdie pečene odhaľujú okrem usadenín glykogénu aj menšie množstvo tuku a fibrózu. Porušenie procesu glykogenolýzy je sprevádzané hypoglykémiou a hyperketonémiou, na ktoré sú deti do 1 roka najcitlivejšie. Mechanizmy vzniku hypoglykémie a hyperlipidémie sú rovnaké ako pri glykogenéze typu I. Na rozdiel od glykogenézy typu I je pri glykogenéze typu III koncentrácia laktátu u mnohých pacientov v normálnom rozmedzí.

Glykogenéza typu IV

Amylo-1,4:1,6-glukántransferáza alebo rozvetvujúci enzým sa podieľa na metabolizme glykogénu v bodoch rozvetvenia glykogénového „stromu“. Spája segment najmenej šiestich α-1,4-viazaných glukozidických zvyškov vonkajších reťazcov glykogénu s glykogénovým „stromom“ α-1,6-glykozidickou väzbou. Mutácia enzýmu narúša syntézu glykogénu s normálnou štruktúrou – relatívne rozpustných sférických molekúl. Pri nedostatku enzýmu sa relatívne nerozpustný amylopektín ukladá v pečeňových a svalových bunkách, čo vedie k poškodeniu buniek. Špecifická aktivita enzýmu v pečeni je vyššia ako vo svaloch, preto pri jeho nedostatku prevládajú príznaky poškodenia pečeňových buniek. Hypoglykémia pri tejto forme glykogenózy je extrémne zriedkavá a bola opísaná iba v terminálnom štádiu ochorenia pri klasickej pečeňovej forme.

Glykogenéza typu V

Sú známe tri izoformy glykogénfosforylázy – exprimované v srdcovom/nervovom tkanive, pečeni a svalovom tkanive; sú kódované rôznymi génmi. Glykogenéza typu V je spojená s deficitom svalovej izoformy enzýmu – myofosforylázy. Deficit tohto enzýmu vedie k zníženej syntéze ATP vo svaloch v dôsledku zhoršenej glykogenolýzy.

Glykogenéza typu VII

PFK je tetramérny enzým kontrolovaný tromi génmi. Gén PFK-M je mapovaný na chromozóme 12 a kóduje svalovú podjednotku; gén PFK-L je mapovaný na chromozóme 21 a kóduje pečeňovú podjednotku; a gén PFK-P na chromozóme 10 kóduje podjednotku červených krviniek. V ľudskom svale je exprimovaná iba podjednotka M a izoforma PFK je homotetramér (M4), zatiaľ čo v erytrocytoch, ktoré obsahujú podjednotky M aj L, sa nachádza päť izoforiem: dva homotetraméry (M4 a L4) a tri hybridné izoformy (M1L3; M2L2; M3L1). U pacientov s klasickým deficitom PFK vedú mutácie v PFK-M ku globálnemu zníženiu aktivity enzýmu vo svaloch a čiastočnému zníženiu aktivity v červených krvinkách.

Glykogenéza typu IX

Rozklad glykogénu je v svalovom tkanive a pečeni riadený kaskádou biochemických reakcií, ktoré vedú k aktivácii fosforylázy. Táto kaskáda zahŕňa enzýmy adenylátcyklázu a fosforylázakinázu (RNA). RNA je dekahexamérny proteín pozostávajúci z podjednotiek a, beta, gama, sigma; alfa a beta podjednotky sú regulačné, gama podjednotky sú katalytické a sigma podjednotky (kalmodulín) sú zodpovedné za citlivosť enzýmu na ióny vápnika. Procesy glykogenolýzy v pečeni sú regulované glukagónom a vo svaloch adrenalínom. Aktivujú membránovo viazanú adenylátcyklázu, ktorá premieňa ATP na cAMP a interaguje s regulačnou podjednotkou cAMP-dependentnej proteínkinázy, čo vedie k fosforylácii fosforylázovej kinázy. Aktivovaná fosforylázová kináza potom premieňa glykogénfosforylázu do jej aktívnej konformácie. Práve tento proces je ovplyvnený pri glykogenoze typu IX.