Patogenéza bronchiálnej astmy

Podľa moderných koncepcií je morfologickým základom bronchiálnej astmy chronický zápal bronchiálnej steny so zvýšením počtu aktivovaných eozinofilov, mastocytov, T-lymfocytov v bronchiálnej sliznici, zhrubnutím bazálnej membrány a následným rozvojom subepiteliálnej fibrózy. V dôsledku týchto zápalových zmien sa vyvíja bronchiálna hyperreaktivita a bronchoobštrukčný syndróm.

Vývoj alergickej (atopickej, imunologickej) bronchiálnej astmy je spôsobený alergickou reakciou typu I (okamžitá alergická reakcia) podľa Gella a Coombsa, na ktorej sa podieľajú IgE a IgG. Tento proces je uľahčený deficitom T-supresorovej funkcie lymfocytov.

V patogenéze alergickej bronchiálnej astmy sa rozlišujú 4 fázy: imunologická, patochemická, patofyziologická a podmienený reflex.

V imunologickej fáze, pod vplyvom alergénu, B-lymfocyty vylučujú špecifické protilátky, prevažne patriace do triedy IgE (reagínové protilátky). Deje sa to nasledovne.

Alergén, ktorý vstúpil do dýchacích ciest, je zachytený makrofágom, spracovaný (rozdelený na fragmenty), naviazaný na glykoproteíny triedy II hlavného histokompatibilného komplexu (HLA) a transportovaný na bunkový povrch makrofágu. Opísané udalosti sa nazývajú spracovanie. Komplex „antigén + molekuly HLA triedy II“ je potom prezentovaný T-pomocným lymfocytom (alergén-špecifickým). Následne sa aktivuje subpopulácia T-pomocných lymfocytov (Th2), ktorá produkuje množstvo cytokínov zapojených do realizácie alergickej reakcie typu I:

• interleukíny 4, 5, 6 stimulujú proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov, prepínajú syntézu imunoglobulínov v B-lymfocytoch na IgE a IgG4;
• interleukín-5 a GM-SF (faktor stimulujúci granulocyty a makrofágy) - aktivuje eozinofily.

Aktivácia subpopulácie Th2 a uvoľňovanie týchto cytokínov vedie k aktivácii a syntéze IgE a IgG4 B lymfocytmi, aktivácii a diferenciácii mastocytov a eozinofilov.

Výsledné IgE a IgG4 sa fixujú na povrchu cieľových buniek I. rádu (žírne bunky a bazofily) a II. rádu (eozinofily, neutrofily, makrofágy, trombocyty) pomocou bunkových Fc receptorov. Väčšina žírnych buniek a bazofilov sa nachádza v submukóznej vrstve. Po stimulácii alergénom sa ich počet zvýši 10-násobne.

Spolu s aktiváciou Th2 je inhibovaná funkcia subpopulácie T-pomocných lymfocytov - Th. Ako je známe, hlavnou funkciou Th je rozvoj oneskorenej precitlivenosti (IV. typ alergickej reakcie podľa Gella a Coombsa). Thl lymfocyty vylučujú gama interferón, ktorý inhibuje syntézu reagínov (IgE) B lymfocytmi.

Imunochemické (patochemické) štádium sa vyznačuje tým, že keď alergén opäť vstúpi do tela pacienta, interaguje s reagínovými protilátkami (primárne IgE) na povrchu cieľových buniek alergie. Výsledkom je degranulácia mastocytov a bazofilov, aktivácia eozinofilov s uvoľnením veľkého množstva mediátorov alergie a zápalu, ktoré spôsobujú rozvoj patofyziologického štádia patogenézy.

Patofyziologické štádium bronchiálnej astmy je charakterizované rozvojom bronchospazmu, edému sliznice a infiltrácie bronchiálnej steny bunkovými prvkami, zápalom a hypersekréciou hlienu. Všetky tieto prejavy patofyziologického štádia sú spôsobené vplyvom alergie a zápalových mediátorov, ktoré sú vylučované mastocytmi, bazofilmi, eozinofilmi, trombocytmi, neutrofilmi a lymfocytmi.

Počas patofyziologického štádia sa rozlišujú dve fázy: skorá a neskorá.

Včasná fáza alebo skorá astmatická reakcia sa vyznačuje rozvojom bronchospazmu, výraznou expiračnou dýchavičnosťou. Táto fáza začína po 1-2 minútach, dosahuje maximum po 15-20 minútach a trvá približne 2 hodiny. Hlavnými bunkami zapojenými do rozvoja včasnej astmatickej reakcie sú mastocyty a bazofily. Počas degranulácie týchto buniek sa uvoľňuje veľké množstvo biologicky aktívnych látok - mediátorov alergie a zápalu.

Žírne bunky vylučujú histamín, leukotriény (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandín D a rôzne proteolytické enzýmy. Okrem týchto mediátorov žírne bunky vylučujú aj interleukíny 3, 4, 5, 6, 7, 8, chemotaktické faktory neutrofilov a eozinofilov, faktor aktivujúci krvné doštičky, faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov a faktor nekrózy nádorov.

Degranulácia bazofilov je sprevádzaná uvoľňovaním histamínu, leukotriénu LTD4, eozinofilných a neutrofilných chemotaktických faktorov, faktora aktivujúceho krvné doštičky, leukotriénu B (spôsobuje chemotaxiu neutrofilov), heparínu a kalikreínu (štiepi kininogén za vzniku bradykinínu).

Hlavným mechanizmom skorej astmatickej reakcie je bronchospazmus, ktorý je spôsobený vplyvom histamínových mediátorov, pomaly reagujúcej látky anafylaxie, pozostávajúcej z leukotriénov C4, D4, E4, prostaglandínu D, bradykinínu a faktora aktivujúceho krvné doštičky.

Neskorá astmatická reakcia sa vyvíja približne po 4-6 hodinách, jej maximálne prejavy sa vyskytujú po 6-8 hodinách, trvanie reakcie je 8-12 hodín. Hlavnými patofyziologickými prejavmi neskorej astmatickej reakcie sú zápal, edém bronchiálnej sliznice, hypersekrécia hlienu. Na vývoji neskorej astmatickej reakcie sa podieľajú žírne bunky, eozinofily, neutrofily, makrofágy, krvné doštičky, T-lymfocyty, ktoré sa hromadia v bronchiálnom strome pod vplyvom mediátorov a cytokínov vylučovaných žírnymi bunkami. Mediátory vylučované týmito bunkami prispievajú k rozvoju zápalových zmien v prieduškách, chronifikácii zápalového procesu a vzniku ireverzibilných morfologických zmien počas následných exacerbácií.

Kľúčovou bunkou vo vývoji neskorej astmatickej reakcie je eozinofil. Produkuje veľké množstvo biologicky aktívnych látok:

• základný proteín - aktivuje mastocyty, poškodzuje bronchiálny epitel;
• katiónový proteín - aktivuje mastocyty, poškodzuje bronchiálny epitel;
• eozinofilný proteín X - má neurotoxický účinok, inhibuje kultúru lymfocytov;
• faktor aktivujúci krvné doštičky - spôsobuje kŕče priedušiek a ciev, opuch bronchiálnej sliznice, hypersekréciu hlienu, zvyšuje agregáciu krvných doštičiek a indukuje uvoľňovanie serotonínu, aktivuje neutrofily a mastocyty a prispieva k poruchám mikrocirkulácie;
• leukotrién C4 - spôsobuje kŕč priedušiek a ciev, zvyšuje vaskulárnu permeabilitu;
• prostaglandín D2 a F2a - spôsobujú bronchospazmus, zvýšenú vaskulárnu permeabilitu a agregáciu krvných doštičiek;
• prostaglandín E2 - spôsobuje vazodilatáciu, hypersekréciu hlienu, inhibuje zápalové bunky;
• tromboxán A2 - spôsobuje kŕče priedušiek a ciev, zvyšuje agregáciu krvných doštičiek;
• chemotaktický faktor - spôsobuje chemotaxiu eozinofilov;
• cytokíny - faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov (aktivuje zápalové bunky, podporuje diferenciáciu granulocytov); interleukín-3 (aktivuje zápalové bunky a diferenciáciu granulocytov); interleukín-8 (aktivuje chemotaxiu a degranuláciu fanulocytov);
• proteolytické enzýmy (arylsulfatáza, beta-glukuronidáza - spôsobujú hydrolýzu glykozaminoglykánov a kyseliny glukurónovej, kolagenáza - spôsobuje hydrolýzu kolagénu);
• peroxidáza - aktivuje mastocyty.

Biologicky aktívne látky vylučované eozinofilmi prispievajú k rozvoju bronchiálneho spazmu, závažného zápalového procesu v nich, poškodeniu bronchiálneho epitelu, narušeniu mikrocirkulácie, hypersekrécii hlienu a rozvoju bronchiálnej hyperreaktivity.

Alveolárne a bronchiálne makrofágy zohrávajú hlavnú úlohu vo vývoji skorých a neskorých astmatických reakcií. V dôsledku kontaktu medzi alergénmi a Fc receptormi makrofágov sa aktivujú, čo vedie k produkcii mediátorov - faktora aktivujúceho krvné doštičky, leukotriénov B4 (v malom množstve C4 a D4), 5-HETE (kyselina 5-hydroxyeikozotettraénová - produkt lipoxygenázovej oxidácie kyseliny arachidónovej), lyzozomálnych enzýmov, neutrálnych proteáz, beta-glukuronidázy, PgD2.

V posledných rokoch sa zistilo, že bunková adhézia k endotelu hrá hlavnú úlohu v mechanizme priťahovania eozinofilov a iných zápalových buniek do priedušiek. Proces adhézie je spojený s výskytom adhéznych molekúl (E-selektín a intracelulárny ICAM-1) na endotelových bunkách a zodpovedajúcich receptorov pre adhézne molekuly na eozinofiloch a iných zápalových bunkách. Expresia adhéznych molekúl na endoteli je zosilnená pôsobením cytokínov - tumor nekrotizujúceho faktora (TFN-alfa) a interleukínu-4, ktoré produkujú mastocyty.

V súčasnosti je známe, že samotný bronchiálny epitel zohráva hlavnú úlohu pri rozvoji zápalu v prieduškách a bronchospazmu. Bronchiálny epitel vylučuje prozápalové cytokíny, ktoré podporujú vstup zápalových buniek do priedušiek a aktivujú T-lymfocyty a monocyty zapojené do rozvoja imunitného zápalu. Okrem toho bronchiálny epitel (podobne ako endotel) produkuje endotel, ktorý má broncho- a vazokonstrikčný účinok. Spolu s tým bronchiálny epitel produkuje oxid dusíka (NO), ktorý má bronchodilatačný účinok a funkčne vyvažuje pôsobenie mnohých bronchokonstrikčných faktorov. Pravdepodobne preto sa množstvo NO vo vzduchu vydychovanom pacientom s bronchiálnou astmou výrazne zvyšuje, čo slúži ako biologický marker tohto ochorenia.

Pri vzniku alergickej bronchiálnej astmy zohráva vedúcu úlohu hyperprodukcia protilátok triedy IgE (IgE-dependentná bronchiálna astma). Avšak podľa V. I. Pytského a A. A. Gorjačkina (1987) má 35 % pacientov s bronchiálnou astmou zvýšenú produkciu nielen IgE, ale aj IgG. (IgE-IgG4-dependentná bronchiálna astma). Je charakterizovaná nástupom ochorenia v neskoršom veku (nad 40 rokov), predĺženými záchvatmi a nižšou účinnosťou liečebných opatrení.

Menej často hrá vedúcu úlohu v patogenéze alergickej bronchiálnej astmy alergická reakcia Shtip (typ imunitného komplexu). V tomto prípade sa tvoria protilátky patriace najmä imunoglobulínom triedy G a M. Potom sa vytvorí komplex antigén-protilátka, ktorého patofyziologický účinok sa realizuje aktiváciou komplementu, uvoľňovaním lyzozomálnych prageolytických enzýmov a mediátorov z makrofágov, neutrofilov, krvných doštičiek, aktiváciou kinínu a koagulačného systému. Dôsledkom týchto procesov je bronchospazmus a rozvoj edému a zápalu priedušiek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Úloha oxidu dusnatého vo vývoji patofyziologického štádia bronchiálnej astmy

Oxid dusnatý (NO) je endotelový relaxačný faktor a aktiváciou guanylátcyklázy a syntézou cGMP spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva ciev a následne ich dilatáciu. Oxid dusnatý sa tvorí z aminokyseliny arginínu pod vplyvom enzýmu NO syntetázy (NOS). Existujú dve izoformy NO syntetázy - konštitutívna (cNOS) a indukovateľná (iNOS). Konštitutívna NOS (cNOS) sa nachádza v cytoplazme, je závislá od vápnika a kalmodulínu a podporuje uvoľňovanie malého množstva NO na krátky čas.

Indukovateľná NOS (iNOS) je závislá od vápnika a kalmodulínu, dlhodobo podporuje syntézu veľkého množstva NO. Vzniká v zápalových bunkách ako reakcia na endotoxíny a cytokíny.

V súčasnosti je známe, že NO syntáza je prítomná v neurónoch, endotelových bunkách, hepatocytoch, Kupfferových bunkách, fibroblastoch, hladkých myocytoch, neutrofiloch a makrofágoch.

V pľúcach sa NO syntetizuje pod vplyvom cNOS v endotelových bunkách pľúcnej tepny a žily, v neurónoch necholinergického nervového systému.

Pod vplyvom iNOS je NO syntetizovaný makrofágmi, neutrofilmi, mastocytmi, endotelovými bunkami a bunkami hladkého svalstva a bronchiálnymi epitelovými bunkami.

NO v bronchopulmonálnom systéme zohráva nasledujúcu pozitívnu úlohu:

• podporuje vazodilatáciu v pľúcnom obehu, preto zvýšenie produkcie NO pôsobí proti rozvoju pľúcnej hypertenzie pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc;
• zvýšená produkcia NO podporuje bronchodilatáciu a zlepšuje funkciu bronchiálneho riasinkového epitelu; NO sa považuje za neurotransmiter bronchodilatačných nervov, ktorý pôsobí proti vplyvu bronchokonstrikčných nervov;
• podieľa sa na ničení mikroorganizmov a nádorových buniek;
• znižuje aktivitu zápalových buniek, inhibuje agregáciu krvných doštičiek, zlepšuje mikrocirkuláciu.

Spolu s tým môže NO zohrávať negatívnu úlohu v bronchopulmonálnom systéme.

INOS sa exprimuje v dýchacích cestách ako reakcia na zápalové cytokíny, endotoxíny, oxidanty, pľúcne dráždivé látky (ozón, cigaretový dym atď.). Oxid dusnatý produkovaný pod vplyvom iNOS interaguje s produktom čiastočnej redukcie kyslíka nahromadeným v mieste zápalu - superoxidom. V dôsledku takejto interakcie sa tvorí mediátor peroxynitrit, ktorý spôsobuje poškodenie buniek, proteínov, lipidov bunkových membrán, poškodzuje cievny epitel, zvyšuje agregáciu krvných doštičiek a stimuluje zápalový proces v bronchopulmonálnom systéme.

Pri bronchiálnej astme sa zvyšuje aktivita iNOS, zvyšuje sa obsah NO v bronchiálnom epiteli a zvyšuje sa koncentrácia NO vo vydychovanom vzduchu. Intenzívna syntéza NO pod vplyvom iNOS môže zohrávať úlohu pri vzniku bronchiálnej obštrukcie u pacientov so stredne ťažkými a ťažkými formami bronchiálnej astmy.

Zvýšené hladiny oxidu dusnatého vo vydychovanom vzduchu sú biologickým markerom bronchiálnej astmy.

Patogenéza bronchiálnej astmy závislej od infekcie

V správe „Bronchiálna astma. Globálna stratégia. Liečba a prevencia“ (WHO, Národný inštitút srdca, pľúc a krvi, USA), v Ruskom konsenze o bronchiálnej astme (1995), v Národnom ruskom programe „Bronchiálna astma u detí“ (1997) sa respiračné infekcie považujú za faktory prispievajúce k vzniku alebo exacerbácii bronchiálnej astmy. Spolu s tým popredný odborník v oblasti bronchiálnej astmy, profesor G. B. Fedoseyev, navrhuje rozlíšiť samostatný klinický a patogenetický variant ochorenia - bronchiálnu astmu závislú od infekcie. Toto je opodstatnené predovšetkým z praktického hľadiska, pretože pomerne často nielen prvé klinické prejavy alebo exacerbácie bronchiálnej astmy sú spojené s vplyvom infekcie, ale po vystavení infekčnému agensu dochádza aj k významnému zlepšeniu stavu pacientov.

V patogenéze infekčne závislého variantu bronchiálnej astmy sa podieľajú nasledujúce mechanizmy:

1. precitlivenosť oneskoreného typu, ktorej hlavnú úlohu v rozvoji zohrávajú T-lymfocyty. Pri opakovanom kontakte s infekčným alergénom sa stávajú precitlivenými, čo vedie k uvoľňovaniu pomaly pôsobiacich mediátorov: chemotaktických faktorov neutrofilov, eozinofilov, lymfotoxínu, faktora agregácie krvných doštičiek. Mediátory s oneskoreným účinkom spôsobujú uvoľňovanie prostaglandínov (PgD2, F2a, leukotriénov (LTC4, LTD4, LTK4) atď.) v cieľových bunkách (žírne bunky, bazofily, makrofágy), čo má za následok bronchospazmus. Okrem toho sa okolo priedušiek tvorí zápalový infiltrát obsahujúci neutrofily, lymfocyty a eozinofily. Tento infiltrát je zdrojom mediátorov okamžitého typu (leukotriény, gastamín), ktoré spôsobujú bronchiálny spazmus a zápal. Z eozinofilných granúl sa uvoľňujú aj proteíny, ktoré priamo poškodzujú riasinkový epitel priedušiek, čo komplikuje evakuáciu spúta;
2. alergická reakcia okamžitého typu s tvorbou IgE reagínu (podobná atopickej astme). Vyvíja sa zriedkavo, v skorých štádiách infekčne závislej bronchiálnej astmy, najmä pri plesňovej a neisseriálnej astme, ako aj pri respiračnej syncytiálnej infekcii, pneumokokovej a hemofilnej bakteriálnej infekcii;
3. neimunologické reakcie - poškodenie nadobličiek toxínmi a zníženie funkcie glukokortikoidov, narušenie funkcie ciliárneho epitelu a zníženie aktivity beta2-adrenergných receptorov;
4. aktivácia komplementu alternatívnou a klasickou cestou s uvoľnením zložiek C3 a C5, ktoré spôsobujú uvoľňovanie ďalších mediátorov mastocytmi (pri pneumokokovej infekcii);
5. uvoľňovanie histamínu a iných mediátorov alergie a zápalu zo žírnych buniek a bazofilov pod vplyvom peptidových glykánov a endotoxínov mnohých baktérií, ako aj mechanizmom sprostredkovaným lektínom;
6. syntéza histamínu baktériou Haemophilus influenzae pomocou histidíndekarboxylázy;
7. poškodenie bronchiálneho epitelu so stratou sekrécie bronchodilatačných faktorov a produkciou prozápalových mediátorov: interleukínu-8, faktora nekrózy nádorov atď.

Patogenéza glukokortikoidného variantu bronchiálnej astmy

Nedostatok glukokortikoidov môže byť jedným z dôvodov vzniku alebo exacerbácie bronchiálnej astmy. Glukokortikoidné hormóny majú nasledujúci vplyv na stav priedušiek:

• zvýšiť počet a citlivosť beta-adrenergných receptorov na adrenalín a následne zvýšiť jeho bronchodilatačný účinok;
• inhibujú degranuláciu mastocytov a bazofilov a uvoľňovanie histamínu, leukotriénov a iných mediátorov alergie a zápalu;
• sú fyziologickými antagonistami bronchokonstrikčných látok, inhibujú produkciu endotelínu-1, ktorý má bronchokonstrikčný a prozápalový účinok a tiež spôsobuje rozvoj subepiteliálnej fibrózy;
• znížiť syntézu receptorov, prostredníctvom ktorých sa vykonáva bronchokonstrikčný účinok látky P;
• aktivujú produkciu neutrálnej endopeptidázy, ktorá ničí bradykinín a endotelín-1;
• inhibujú expresiu adhéznych molekúl (ICAM-1, E-selektín);
• znižujú produkciu prozápalových cytokínov (interleukíny 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, faktor nekrózy nádorov a) a aktivujú syntézu cytokínov, ktoré majú protizápalový účinok (interleukín 10);
• inhibujú tvorbu metabolitov kyseliny arachidónovej - bronchokonstrikčných prostaglandínov;
• obnoviť štruktúru poškodeného bronchiálneho epitelu a potlačiť sekréciu zápalového cytokínu interleukínu-8 a rastových faktorov (krvných doštičiek, inzulínu podobných, aktivujúcich fibroblasty atď.) bronchiálnym epitelom.

Vďaka vyššie uvedeným vlastnostiam glukokortikoidy inhibujú rozvoj zápalu v prieduškách, znižujú ich hyperreaktivitu a majú antialergický a antiastmatický účinok. Naopak, nedostatok glukokortikoidov môže byť v niektorých prípadoch základom rozvoja bronchiálnej astmy.

Sú známe nasledujúce mechanizmy vzniku deficitu glukokortikoidov pri bronchiálnej astme:

• porušenie syntézy kortizolu vo fascikulárnej zóne kôry nadobličiek pod vplyvom dlhodobej intoxikácie a hypoxie;
• narušenie pomeru medzi hlavnými glukokortikoidnými hormónmi (zníženie syntézy kortizolu a zvýšenie kortikosterónu, ktorý má v porovnaní s kortizolom menej výrazné protizápalové vlastnosti);
• zvýšená väzba kortizolu na plazmatický transkortín a tým zníženie jeho voľnej, biologicky aktívnej frakcie;
• zníženie počtu alebo citlivosti membránových receptorov na kortizol v prieduškách, čo prirodzene znižuje účinok glukokortikoidov na priedušky (stav kortizolovej rezistencie);
• senzibilizácia na hormóny hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkového systému s produkciou IgE protilátok proti ACTH a kortizolu;
• zvýšenie prahu citlivosti buniek hypotalamu a hypofýzy na regulačný účinok (podľa princípu spätnej väzby) hladiny kortizolu v krvi, čo podľa V. I. Trofimova (1996) v počiatočných štádiách ochorenia vedie k stimulácii syntézy glukokortikoidov kôrou nadobličiek a s progresiou bronchiálnej astmy k vyčerpaniu rezervnej kapacity glukokortikoidnej funkcie;
• potlačenie glukokortikoidnej funkcie nadobličiek v dôsledku dlhodobej liečby pacientov glukokortikoidnými liekmi.

Nedostatok glukokortikoidov podporuje rozvoj zápalu v prieduškách, ich hyperreaktivitu a bronchospazmus, čo vedie k vzniku závislosti od kortikosteroidov (kortikosteroidne závislá bronchiálna astma). Rozlišuje sa medzi kortikosteroidne citlivou a kortikosteroidne rezistentnou bronchiálnou astmou závislou od kortikosteroidov.

Pri kortikosenzitívnej bronchiálnej astme sú na dosiahnutie a udržanie remisie potrebné nízke dávky systémových alebo inhalačných glukokortikoidov. Pri kortikorezistentnej bronchiálnej astme sa remisia dosahuje vysokými dávkami systémových glukokortikoidov. Kortikorezistentná astma sa má zvážiť, keď sa po sedemdňovej liečbe prednizolónom v dávke 20 mg/deň FEV1 zvýši o menej ako 15 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou.

Patogenéza dysovariálnej formy bronchiálnej astmy

V súčasnosti je dobre známe, že mnohé ženy pociťujú prudké zhoršenie bronchiálnej astmy (záchvaty zadusenia sa opakujú a zhoršujú) pred menštruáciou alebo počas nej, niekedy aj v posledných dňoch menštruácie. Vplyv progesterónu a estrogénov na bronchiálny tonus a stav priechodnosti priedušiek bol preukázaný:

• progesterón stimuluje beta2-adrenergné receptory priedušiek a syntézu prostaglandínu E, čo spôsobuje bronchodilatačný účinok;
• estrogény inhibujú aktivitu acetylcholínesterázy, a preto zvyšujú hladinu acetylcholínu, ktorý stimuluje acetylcholínové receptory v prieduškách a spôsobuje bronchospazmus;
• estrogény stimulujú aktivitu pohárikových buniek, bronchiálnej sliznice a spôsobujú ich hypertrofiu, čo vedie k hyperprodukcii hlienu a zhoršeniu priechodnosti priedušiek;
• estrogény zvyšujú uvoľňovanie histamínu a iných biologických látok z eozinofilov a bazofilov, čo spôsobuje bronchospazmus;
• estrogény zvyšujú syntézu PgF2a, ktorý má bronchokonstrikčný účinok;
• estrogény zvyšujú väzbu kortizolu a progesterónu na plazmatický transkortín, čo vedie k zníženiu voľnej frakcie týchto hormónov v krvi a následne k zníženiu ich bronchodilatačného účinku;
• Estrogény znižujú aktivitu beta-adrenergných receptorov v prieduškách.

Estrogény teda podporujú bronchokonstrikciu, progesterón podporuje bronchodilatáciu.

Pri dysovariálnom patogenetickom variante bronchiálnej astmy sa pozoruje pokles hladiny progesterónu v krvi v druhej fáze menštruačného cyklu a zvýšenie estrogénu. Uvedené hormonálne posuny vedú k rozvoju bronchiálnej hyperreaktivity a bronchospazmu.

Patogenéza ťažkej adrenergickej nerovnováhy

Adrenergická nerovnováha je porucha pomeru medzi beta- a alfa-adrenoreceptormi priedušiek s prevahou aktivity alfa-adrenoreceptorov, ktorá spôsobuje rozvoj bronchospazmu. V patogenéze adrenergickej nerovnováhy má význam blokáda alfa-adrenoreceptorov a zvýšená citlivosť alfa-adrenoreceptorov. Vznik adrenergickej nerovnováhy môže byť spôsobený vrodenou menejcennosťou beta2-adrenoreceptorov a systému adenylátcykláza-3',5'-cAMP, ich poruchou pod vplyvom vírusovej infekcie, alergickou senzibilizáciou, hypoxémiou, zmenami acidobázickej rovnováhy (acidóza), nadmerným užívaním sympatomimetík.

Patogenéza neuropsychického variantu bronchiálnej astmy

O neuropsychiatrickej patogenetickej variante bronchiálnej astmy možno hovoriť, ak sú neuropsychiatrické faktory príčinou ochorenia a zároveň spoľahlivo prispievajú k jeho exacerbácii a chronicite. Psychoemocionálny stres ovplyvňuje tonus priedušiek prostredníctvom autonómneho nervového systému (o úlohe autonómneho nervového systému v regulácii bronchiálneho tonusu). Pod vplyvom psychoemocionálneho stresu sa zvyšuje citlivosť priedušiek na histamín a acetylcholín. Okrem toho emocionálny stres spôsobuje hyperventiláciu, stimuláciu dráždivých receptorov priedušiek náhlym hlbokým nádychom, kašľom, smiechom, plačom, čo vedie k reflexnému kŕču priedušiek.

A. Yu. Lototsky (1996) identifikuje 4 typy neuropsychických mechanizmov patogenézy bronchiálnej astmy: hysterický, neurastenický, psychastenický a skratový.

V hysterickom variante je rozvoj záchvatu bronchiálnej astmy určitým spôsobom, ako upútať pozornosť ostatných a oslobodiť sa od množstva požiadaviek, podmienok a okolností, ktoré pacient považuje za nepríjemné a zaťažujúce pre seba.

V neurastenickom variante sa vytvára vnútorný konflikt v dôsledku rozporu medzi schopnosťami pacienta ako jednotlivca a zvýšenými nárokmi na seba (t. j. akýmsi nedosiahnuteľným ideálom). V tomto prípade sa záchvat bronchiálnej astmy stáva akýmsi ospravedlnením vlastného zlyhania.

Psychastenický variant sa vyznačuje tým, že k záchvatu bronchiálnej astmy dochádza, keď je potrebné urobiť vážne, zodpovedné rozhodnutie. Pacienti sú úzkostliví a neschopní robiť samostatné rozhodnutia. Vývoj astmatického záchvatu v tejto situácii akoby zbavil pacienta mimoriadne ťažkej a zodpovednej situácie.

Šuntový variant je typický pre deti a umožňuje im vyhnúť sa konfrontácii s konfliktmi v rodine. Keď sa rodičia hádajú, rozvoj astmatického záchvatu u dieťaťa odvádza pozornosť rodičov od objasnenia vzťahu, pretože prepína ich pozornosť na chorobu dieťaťa, ktoré zároveň dostáva maximálnu pozornosť a starostlivosť o seba.

Patogenéza holtergického variantu

Cholinergný variant bronchiálnej astmy je forma ochorenia, ktorá vzniká v dôsledku zvýšeného tonusu nervu vagus na pozadí metabolických porúch cholinergného mediátora - acetylcholínu. Tento patogenetický variant sa pozoruje u približne 10 % pacientov. V tomto prípade sa v krvi pacientov pozoruje zvýšenie hladiny acetylcholínu a zníženie acetylcholinesterázy - enzýmu, ktorý inaktivuje acetylcholín; to je sprevádzané nerovnováhou autonómneho nervového systému s prevahou tonusu nervu vagus. Treba poznamenať, že vysoká hladina acetylcholínu v krvi sa pozoruje u všetkých pacientov s bronchiálnou astmou počas exacerbácie, ale u pacientov s cholinergným variantom ochorenia je acetylcholinémia oveľa výraznejšia a vegetatívny a biochemický stav (vrátane hladiny acetylcholínu v krvi) sa nenormalizuje ani vo fáze remisie.

V cholinergickom variante sa pozorujú aj nasledujúce dôležité patogenetické faktory:

• zvýšená citlivosť efektorových receptorov vagusového nervu a cholinergných receptorov na mediátory zápalu a alergie s rozvojom bronchiálnej hyperreaktivity;
• excitácia M1-cholinergných receptorov, ktorá zlepšuje šírenie impulzov pozdĺž reflexného oblúka vagusového nervu;
• zníženie rýchlosti inaktivácie acetylcholínu, jeho akumulácie v krvi a tkanivách a nadmerná excitácia parasympatickej časti autonómneho nervového systému;
• znížená aktivita M2-cholinergných receptorov (normálne inhibujú uvoľňovanie acetylcholínu z vetiev nervu vagus), čo prispieva k bronchokonstrikcii;
• zvýšenie počtu cholinergných nervov v prieduškách;
• zvýšená aktivita cholinergných receptorov v mastocytoch, slizničných a seróznych bunkách bronchiálnych žliaz, ktorá je sprevádzaná výraznou hyperkriniou - hypersekréciou bronchiálneho hlienu.

Patogenéza bronchiálnej astmy spôsobenej „aspirínom“

„Aspirínová“ bronchiálna astma je klinický a patogenetický variant bronchiálnej astmy spôsobený intoleranciou kyseliny acetylsalicylovej (aspirínu) a iných nesteroidných protizápalových liekov. Výskyt aspirínovej astmy u pacientov s bronchiálnou astmou sa pohybuje od 9,7 do 30 %.

Základom „aspirínovej“ astmy je porucha metabolizmu kyseliny arachidónovej pod vplyvom aspirínu a iných nesteroidných protizápalových liekov. Po ich podaní sa z kyseliny arachidónovej bunkovej membrány tvoria leukotriény v dôsledku aktivácie 5-lipoxygenázovej dráhy, čo spôsobuje bronchospazmus. Súčasne je potlačená cyklooxygenázová dráha metabolizmu kyseliny arachidónovej, čo vedie k zníženiu tvorby PgE (rozširuje priedušky) a zvýšeniu PgF2 (zúžuje priedušky). „Aspirínovú“ astmu spôsobuje aspirín, nesteroidné protizápalové lieky (indometacín, brufen, voltaren atď.), baralgin, iné lieky, ktoré obsahujú kyselinu acetylsalicylovú (teofédrín, citramón, asfen, askofen), ako aj produkty obsahujúce kyselinu salicylovú (uhorky, citrusové plody, paradajky, rôzne bobule) alebo žlté farbivá (tartrazín).

Bola tiež preukázaná hlavná úloha krvných doštičiek pri vzniku „aspirínovej astmy“. Pacienti s „aspirínovou“ astmou majú zvýšenú aktivitu krvných doštičiek, ktorú zhoršuje prítomnosť kyseliny acetylsalicylovej.

Aktivácia krvných doštičiek je sprevádzaná ich zvýšenou agregáciou, zvýšeným uvoľňovaním serotonínu a tromboxánu z nich. Obe tieto látky spôsobujú rozvoj bronchiálneho kŕča. Pod vplyvom nadbytku serotonínu sa zvyšuje sekrécia bronchiálnych žliaz a edém bronchiálnej sliznice, čo prispieva k rozvoju bronchiálnej obštrukcie.

Primárne zmenená bronchiálna reaktivita

Primárne zmenená bronchiálna reaktivita je klinický a patogenetický variant bronchiálnej astmy, ktorý sa netýka vyššie uvedených variantov a je charakterizovaný výskytom astmatických záchvatov počas fyzickej námahy, vdýchnutia studeného vzduchu, zmien počasia a silných pachov.

Záchvat bronchiálnej astmy, ku ktorému dochádza pri vdýchnutí studeného vzduchu, dráždivých látok a silne zapáchajúcich látok, je spravidla spôsobený excitáciou extrémne reaktívnych dráždivých receptorov. Pri rozvoji bronchiálnej hyperreaktivity má veľký význam zväčšenie interepiteliálnych priestorov, čo uľahčuje prechod rôznych chemických dráždivých látok zo vzduchu cez ne, čo spôsobuje degranuláciu žírnych buniek, uvoľňovanie histamínu, leukotriénov a iných bronchospastických látok z nich.

Patogenéza astmy vyvolanej námahou

Astma vyvolaná námahou je klinický a patogenetický variant bronchiálnej astmy charakterizovaný výskytom astmatických záchvatov pod vplyvom submaximálnej fyzickej námahy; v tomto prípade nie sú žiadne príznaky alergie, infekcie alebo dysfunkcie endokrinného a nervového systému. VI Pytsky a kol. (1999) naznačujú, že je správnejšie hovoriť nie o astme vyvolanej námahou, ale o „post-námahovom bronchospazme“, pretože tento variant bronchoobštrukcie sa zriedkavo vyskytuje izolovane a spravidla sa nepozoruje počas, ale po ukončení fyzickej námahy.

Hlavné patogenetické faktory astmy vyvolanej fyzickou námahou sú:

• hyperventilácia počas fyzickej námahy; v dôsledku hyperventilácie dochádza k dýchaciemu teplu a strate tekutín, ochladzuje sa bronchiálna sliznica, vyvíja sa hyperosmolarita bronchiálnych sekrétov; dochádza aj k mechanickému podráždeniu priedušiek;
• podráždenie receptorov vagusového nervu a zvýšenie jeho tonusu, rozvoj bronchokonstrikcie;
• degranulácia mastocytov a bazofilov s uvoľňovaním mediátorov (histamín, leukotriény, chemotaktické faktory a iné), čo spôsobuje kŕče a zápal priedušiek.

Spolu s vyššie uvedenými bronchokonstrikčnými mechanizmami funguje aj bronchodilatačný mechanizmus - aktivácia sympatického nervového systému a uvoľňovanie adrenalínu. Podľa S. Godfreya (1984) má fyzická aktivita dva protichodné účinky zamerané na hladké svalstvo priedušiek: dilatáciu priedušiek v dôsledku aktivácie sympatického nervového systému a hyperkatecholaminémiu a zúženie priedušiek v dôsledku uvoľňovania mediátorov zo mastocytov a bazofilov. Počas fyzickej aktivity prevládajú sympatické bronchodilatačné účinky. Bronchodilatačný účinok je však krátkodobý - 1-5 minút a krátko po ukončení záťaže sa do popredia dostáva účinok mediátorov a vyvíja sa bronchospazmus. Inaktivácia mediátorov nastáva približne po 15-20 minútach.

Keď sa uvoľnia mediátory, mastocyty prudko znížia svoju schopnosť ich ďalej uvoľňovať - nastáva refraktérnosť mastocytov. Polčas rozpadu mastocytov na syntézu polovice množstva mediátorov v nich je približne 45 minút a úplné vymiznutie refraktérnosti nastáva po 3-4 hodinách.

Patogenéza autoimunitného variantu bronchiálnej astmy

Autoimunitná bronchiálna astma je forma ochorenia, ktorá sa vyvíja v dôsledku senzibilizácie na antigény bronchopulmonálneho systému. Tento variant je spravidla štádiom ďalšej progresie a zhoršenia priebehu alergickej a infekčne závislej bronchiálnej astmy. K patogenetickým mechanizmom týchto foriem sa pridávajú autoimunitné reakcie. Pri autoimunitnej bronchiálnej astme sa detegujú protilátky (antinukleárne, antipulmonálne, proti hladkému svalstvu priedušiek, proti beta-adrenergným receptorom bronchiálnych svalov). Tvorba imunitných komplexov (autoantigén + autoprotilátka) s aktiváciou komplementu vedie k poškodeniu priedušiek imunitnými komplexmi (alergická reakcia typu III podľa Cella a Coombsa) a beta-adrenergnej blokáde.

Je tiež možné vyvinúť alergické reakcie typu IV - interakcia alergénu (autoantigénu) a senzibilizovaných T-lymfocytov vylučujúcich lymfokíny s prípadným rozvojom zápalu a bronchiálneho spazmu.

Mechanizmy bronchospazmu

Bronchiálne svalstvo je reprezentované vláknami hladkého svalstva. Myofibrily obsahujú proteínové telieska aktín a myozín; keď vzájomne pôsobia a tvoria komplex aktín + myozín, bronchiálne myofibrily sa sťahujú - dochádza k bronchospazmu. Tvorba komplexu aktín + myozín je možná len v prítomnosti iónov vápnika. Svalové bunky obsahujú takzvanú „vápnikovú pumpu“, vďaka ktorej sa ióny Ca ⁺⁺ môžu pohybovať z myofibríl do sarkoplazmatického retikula, čo vedie k expanzii (relaxácii) priedušiek. Činnosť „vápnikovej pumpy“ je regulovaná koncentráciou dvoch intracelulárnych nukleotidov, ktoré pôsobia antagonisticky:

• cyklický adenozínmonofosfát (cAMP), ktorý stimuluje spätný tok iónov Ca ⁺⁺ z myofibríl do sarkoplazmatického retikula a spojenie s ním, v dôsledku čoho je inhibovaná aktivita kalmodulínu, nemôže sa vytvoriť komplex aktín+myozín a dochádza k relaxácii priedušiek;
• cyklický guanozínmonofosfát (cGMP), ktorý inhibuje činnosť „vápnikovej pumpy“ a návrat iónov Ca ⁺⁺ z myofibríl do sarkoplazmatického retikula, pričom sa zvyšuje aktivita kalmodulínu, zvyšuje sa tok Ca ⁺⁺ do aktínu a myozínu, tvorí sa komplex aktín+myozín a priedušky sa sťahujú.

Tonus bronchiálnych svalov teda závisí od stavu cAMP a cGMP. Tento pomer je regulovaný neurotransmitermi (neuromediátormi) autonómneho nervového systému, aktivitou zodpovedajúcich receptorov na membráne buniek hladkého svalstva bronchov a enzýmami adenylátcyklázou a guanylátcyklázou, ktoré stimulujú tvorbu cAMP a cGMP.

Úloha autonómneho nervového systému v regulácii bronchiálneho tonusu a rozvoji bronchospazmu

Nasledujúce časti autonómneho nervového systému zohrávajú dôležitú úlohu pri regulácii bronchiálneho tonusu a rozvoji bronchospazmu:

• cholinergný (parasympatický) nervový systém;
• adrenergný (sympatický) nervový systém;
• neadrenergický necholinergický nervový systém (NANC).

Úloha cholinergického (parasympatického) nervového systému

Bluedivé nervy zohrávajú hlavnú úlohu pri vzniku bronchospazmu. Na zakončeniach blúdivého nervu sa uvoľňuje neurotransmiter acetylcholín, ktorý interaguje s príslušnými cholinergnými (muskarínovými) receptormi, aktivuje sa guanylátcykláza, hladké svaly sa sťahujú a vzniká bronchospazmus (mechanizmus je opísaný vyššie). Bronchokonstrikcia spôsobená blúdivým nervom má najväčší význam pre veľké priedušky.

Úloha adrenergického (sympatického) nervového systému

Je známe, že u ľudí sa sympatické nervové vlákna nenachádzajú v hladkých svaloch priedušiek, ich vlákna sa nachádzajú v cievach a žľazách priedušiek. Neurotransmiterom adrenergných (sympatických) nervov je norepinefrín, tvorený v adrenergných synapsiách. Adrenergné nervy priamo neriadia hladké svaly priedušiek. Všeobecne sa uznáva, že katecholamíny cirkulujúce v krvi - adrenomimetiká (norepinefrín a adrenalín tvorené v nadobličkách) zohrávajú významnú úlohu v regulácii bronchiálneho tonusu.

Svoj vplyv na priedušky uplatňujú prostredníctvom alfa- a beta-adrenergných receptorov.

Aktivácia alfa-adrenergných receptorov spôsobuje nasledujúce účinky:

• kontrakcia hladkých svalov priedušiek;
• zníženie hyperémie a opuchu bronchiálnej sliznice;
• zúženie krvných ciev.

Aktivácia beta2-adrenergných receptorov vedie k:

• relaxácia hladkého svalstva priedušiek (zvýšenou aktivitou adenylátcyklázy a zvýšenou tvorbou cAMP, ako je uvedené vyššie);
• zvýšenie mukociliárneho klírensu;
• rozšírenie krvných ciev.

Spolu s dôležitou úlohou adrenergných mediátorov pri dilatácii priedušiek má veľký význam aj vlastnosť adrenergného nervového systému inhibovať presynaptické uvoľňovanie acetylcholínu a tým zabrániť vagovej (cholinergickej) kontrakcii priedušiek.

Úloha neadrenergického necholinergického nervového systému

V prieduškách sa spolu s cholinergným (parasympatickým) a adrenergným (sympatickým) nervovým systémom nachádza aj neadrenergný necholinergný nervový systém (NANC), ktorý je súčasťou autonómneho nervového systému. Vlákna nervov NANC prechádzajú cez nervus vagus a uvoľňujú množstvo neurotransmiterov, ktoré ovplyvňujú tonus bronchiálnych svalov prostredníctvom aktivácie zodpovedajúcich receptorov.

Receptory priedušiek	Účinok na hladké svalstvo priedušiek
Receptory natiahnutia (aktivované hlbokým nádychom)	Bronchodilatácia
Dráždivé receptory (hlavne vo veľkých prieduškách)	Bronchokonstrikcia
Cholinergné receptory	Bronchokonstrikcia
Beta2-adrenergné receptory	Bronchodilatácia
Alfa-adrenergné receptory	Bronchokonstrikcia
H1-histamínové receptory	Bronchokonstrikcia
VIP receptory	Bronchodilatácia
Peptid-histidín-metionínové receptory	Bronchodilatácia
Neuropeptidové P-receptory	Bronchokonstrikcia
Receptory neurokinínu A	Bronchokonstrikcia
Receptory neurokinínu B	Bronchokonstrikcia
Receptory peptidov podobných kalcitonínu	Bronchokonstrikcia
Leukotriénové receptory	Bronchokonstrikcia
Receptory PgD2 a PgF2a	Bronchokonstrikcia
PgE receptory	Bronchodilatácia
PAF receptory (receptory faktora aktivujúceho krvné doštičky)	Bronchokonstrikcia
Serotonergné receptory	Bronchokonstrikcia
Adenozínové receptory typu I	Bronchokonstrikcia
Adenozínové receptory typu II	Bronchodilatácia

Z tabuľky vyplýva, že najdôležitejším bronchodilatačným mediátorom systému NANH je vazoaktívny črevný polypeptid (VIP). Bronchodilatačný účinok VIP sa dosahuje zvýšením hladiny cAMP. Murray (1997) a Gross (1993) pripisujú najdôležitejší význam narušeniu regulácie na úrovni systému NANH pri vzniku syndrómu bronchiálnej obštrukcie.