Paklitaxel-gen

Jedným zo zástupcov antineoplastických a imunomodulačných liekov na báze paklitaxelu je Paclitaxel-gene - injekčný roztok vyrobený indickou farmaceutickou spoločnosťou Genom Biotech pvt. Ltd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikácia Paklitaxel-gen

Antineoplastický liek Paclitaxel-gen sa používa ako súčasť chemoterapie pri rakovinových procesoch vo vaječníkoch, mliečnych žľazách, nemalobunkovom karcinóme pľúc a Kaposiho sarkóme u pacientov infikovaných HIV.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Formulár uvoľnenia

Antineoplastický liek Paclitaxel-gen sa vyrába ako injekčný roztok na intravenóznu infúziu.

Liečivo je reprezentované účinnou látkou paklitaxel, ktorej obsah v 1 ml je 6 mg.

Medzi ďalšie zložky patrí kyselina citrónová, ricínový olej a denaturovaný alkohol.

[ 8 ], [ 9 ]

Farmakodynamika

Liek sa považuje za typického predstaviteľa antimitotických cytostatických protinádorových liečiv. Jeho princíp terapeutického účinku súvisí s interferenciou s procesom bunkového delenia. Paclitaxel-gén zabraňuje zhromažďovaniu mikrotrubíc z dimérov tubulínu, normalizuje prebiehajúce procesy a inhibuje depolymerizáciu, čím narúša rovnováhu dimérov a polymérov na strane polymérov.

Paklitaxel-gen sa podieľa na indukcii abnormálnej tvorby mikrotubulov počas bunkového cyklu a tiež indukuje tvorbu viacerých „radiálnych“ mikrotubulov počas mitotického obdobia, čo spôsobuje zastavenie bunkového cyklu vo fáze G² alebo M.

V dôsledku pôsobenia Paclitaxel-genu sa spustí tvorba mitotického vretienka. Nádorová bunka sa prestane deliť, naruší sa bunková kostra a jej pohyblivosť, procesy intracelulárneho pohybu a transmembrálneho prenosu impulzov, čo spolu vedie k smrti rakovinovej bunky.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetika

Kinetické vlastnosti paklitaxelu boli študované pomocou trojhodinovej intravenóznej infúzie roztoku v množstve 135 – 175 mg/m².

Priemerný distribučný objem bol 198 – 688 litrov na m². Obsah účinnej látky v krvnom obehu klesá podľa dvojfázovej krivky. Zvyšovanie dávky vedie k vzniku nelineárnej závislosti.

Zvýšenie dávky o 30 % vedie k zvýšeniu maximálnej koncentrácie a AUC o 75 %, respektíve 81 %.

Opakované viacnásobné infúzie nespôsobujú akumuláciu účinnej látky.

Väzba na plazmatické bielkoviny sa môže pohybovať od 89 do 98 %.

Premedikácia cimetidínom, ranitidínom, dexametazónom, difenhydramínom neovplyvňuje väzbu účinnej látky na bielkoviny.

Metabolické procesy neboli dostatočne študované, ale je známe, že biologické transformačné reakcie prebiehajú v pečeni za vzniku hydroxylových koncových produktov. Polčas rozpadu účinnej látky nastáva v priebehu 3 – 52,7 hodín s priemernou rýchlosťou klírensu 11,6 – 24 l za hodinu na m².

Liek sa vylučuje žlčou.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Dávkovanie a podávanie

Pred infúziou sa roztok paklitaxelu-gen zriedi 5% roztokom glukózy alebo fyziologickým roztokom, ktorý obsahuje 0,3 – 1,2 mg paklitaxelu v 1 ml.

Zvyčajná dávka Paclitaxel-genu je 175 mg/m²: 3-hodinová infúzia raz za tri týždne (ak je počet krvných doštičiek v krvnom obehu 100 000 alebo vyšší a absolútny počet neutrofilov je 1 500/mm³ alebo vyšší; v iných situáciách sa liečba odkladá, kým sa krvný obraz neobnoví). Ak sa v počiatočnom štádiu liečby u pacienta vyvinie závažná neutropénia (absolútny počet neutrofilov pod 500/mm³) trvajúca týždeň alebo dlhšie, alebo sa neutropénia vyskytne na pozadí infekcií, dávka Paclitaxel-genu sa zníži o 20 %.

Pred začatím liečby Paclitaxel-genom sa pacientom predpíše premedikácia, ktorá zahŕňa použitie:

• glukokortikosteroidné hormóny (napr. 20 mg dexametazónu intramuskulárne alebo perorálne 12 hodín a 6 hodín pred infúziou paklitaxelu);
• antihistaminiká (napríklad 50 mg difenhydramínu intravenózne prúdovou injekciou pol hodiny pred infúziou paklitaxelu);
• lieky blokujúce H2-histamínové receptory (napr. 300 mg cimetidínu alebo 50 mg ranitidínu intravenózne pol hodiny pred infúziou paklitaxelu).

Infúzia paklitaxelu sa vykonáva pomocou membránového filtra s bunkami nie širšími ako 0,22 µm, ktorý je zabudovaný do infúzneho systému. Systém by nemal obsahovať žiadne časti vyrobené z polyvinylchloridu.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Používajte Paklitaxel-gen počas tehotenstva

Liečba Paclitaxelom-gen a obdobia tehotenstva a dojčenia nie sú kompatibilné.

Kontraindikácie

Liečba Paclitaxel-genom nie je predpísaná:

• ak máte sklon k precitlivenosti na liek;
• s významnou neutropéniou (pod 1500/1 mm³);
• tehotné a dojčiace pacientky.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vedľajšie účinky Paklitaxel-gen

Infúzny roztok Paclitaxel-gen v štandardnom dávkovaní a pri správnej infúzii zvyčajne nespôsobuje vedľajšie účinky. Toxický účinok sa môže prejaviť potlačením hematopoetickej funkcie. Neutrofil sa zistí približne do 8. – 11. dňa a na 22. deň sa počet neutrofilov normalizuje. Významná neutropénia sa zistí u 27 % pacientov: je krátkodobá a nevedie k infekčným komplikáciám. Len v 1 % prípadov je trvanie významnej neutropénie štvrtého stupňa dlhšie ako jeden týždeň.

Výskyt zložitých prípadov trombocytopénie a anémie sa zisťuje u pacientov so zníženými hematopoetickými rezervami (s viacnásobnými kostnými metastázami, častými chemoterapiami).

Aby sa predišlo vzniku hematopoetických komplikácií počas liečby paklitaxelom, je potrebné týždenne sledovať zmeny krvného obrazu a v prípade potreby znížiť podávané množstvo lieku.

Aby sa predišlo reakciám z precitlivenosti, vždy sa najskôr podáva premedikácia. To umožňuje znížiť závažnosť takýchto reakcií na 3 %.

Počiatočné príznaky precitlivenosti vo forme dýchavičnosti, hypertenzie, bolesti na hrudníku sa vyskytujú už na samom začiatku infúzie (v tretej až desiatej minúte). Ak sa včas prijmú opatrenia na prevenciu alergií, nie je potrebné infúziu zastaviť.

Bradykardia sa môže vyskytnúť u 3 % pacientov a pokles krvného tlaku sa môže vyskytnúť u 22 %. Takéto prípady nie sú dôvodom na ďalšiu liečbu alebo zastavenie infúzie.

Aby sa predišlo možným poruchám, je pred infúziou a počas celej chemoterapie povinné vyšetrenie elektrokardiogramu.

Paklitaxel je neurotoxický a môže spôsobiť prechodné periférne senzorické neuropatie.

60 % pacientov pociťuje bolesti svalov a kĺbov.

Vypadávanie vlasov je bežné takmer u všetkých pacientov liečených paklitaxelom.

Okrem toho sa počas chemoterapie paklitaxelom môžu vyskytnúť príznaky dyspepsie, stomatitídy, zmeny aktivity pečeňových transamináz a zvýšenie množstva bilirubínu.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Predávkovať

Príznaky predávkovania sú:

• výskyt edému;
• bolestivé pocity;
• začervenanie v mieste vpichu;
• stav slabosti;
• dyspepsia;
• pokles krvného tlaku;
• spomalenie srdcovej frekvencie;
• kožná vyrážka;
• pocit lokálneho svrbenia.

Diagnostické nálezy môžu zahŕňať: potlačenie funkcie kostnej drene, mukozitídu a periférnu neuropatiu.

V prípade predávkovania sa predpisuje symptomatická liečba, pretože neexistuje žiadny špeciálny liek s antidotnými vlastnosťami.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Interakcie s inými liekmi

Kombinácia paklitaxelu s cisplatinou vedie k výraznejšej myelosupresii.

Užívanie ketokonazolu môže inhibovať metabolické reakcie paklitaxelu.

Hladiny doxorubicínu v sére sa môžu zvýšiť, ak sa najprv podá paklitaxel a potom doxorubicín.

Prípravky s testosterónom, kvercetínom, etinylestradiolom a kyselinou retínovou inhibujú tvorbu hydroxypaklitaxelu „in vitro“. V dôsledku kombinácie s prípravkami, ako sú substráty, inhibítory a induktory CYP 2C8 a CYP 3A4, sa kinetické vlastnosti paklitaxelu „in vivo“ môžu zmeniť.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Podmienky skladovania

Paclitaxel-gene sa uchováva v chladničke, ktorá zabezpečuje konštantné teplotné indikátory +2 °C až +8 °C. Skladovacie miesto by malo byť tmavé a nedostupné deťom.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Čas použiteľnosti

Balenia s Paclitaxel-gen sa uchovávajú maximálne 2 roky.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]