Normotimy

Sekundárny preventívny účinok psychofarmakoterapie znamená schopnosť viacerých liekov pri dlhodobom užívaní zabrániť vzniku alebo výrazne zmierniť závažnosť ďalšej afektívnej fázy alebo schizoafektívneho ataku. Koncept sekundárnej liekovej profylaxie sa používa od 60. rokov 20. storočia. Na označenie takéhoto preventívneho účinku liekov navrhol M. Schou termín „normotymický“, teda vyrovnávajúci náladu. Tento termín znamená bimodálnosť účinku lieku vo forme schopnosti potlačiť vývoj symptómov oboch pólov bez toho, aby to spôsobilo inverziu afektu, a udržať stav pacienta na stabilnej úrovni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikácie na predpisovanie normotimik

Preventívna farmakoterapia by sa mala začať počas alebo bezprostredne po skončení ďalšieho schizoafektívneho ataku alebo afektívnej fázy na pozadí udržiavacej liečby neuroleptikami, antidepresívami alebo trankvilizérmi, ktoré sa postupne vysadzujú po dosiahnutí remisie. Indikáciou pre predpisovanie normotymických liekov je prítomnosť najmenej dvoch exacerbácií afektívnej alebo afektívno-bludovej štruktúry v rámci nasledujúcich diagnostických kategórií ICD-10 za posledné dva roky:

• schizoafektívna porucha (F25);
• bipolárna afektívna porucha (BAD);
• opakujúca sa depresívna porucha (RDD);
• o chronické poruchy nálady;
• cyklotymia (F4.0);
• dystýmia (F34.1).

Algoritmy pre výber normotymickej terapie s prihliadnutím na klinické a anamnestické faktory pre predpovedanie účinnosti sú nasledovné.

Indikované použitie karbamazepínu:

• skorý nástup ochorenia;
• časté exacerbácie (viac ako 4-krát ročne);
• o - prítomnosť „organicky chybnej pôdy“: dystýmia, dysfória;
• invertovaný cirkadiánny rytmus;
• odolnosť voči lítiovým soliam;
• schizoafektívne poruchy;
• výskyt depresie v akejkoľvek forme;
• unipolárne depresie;
• záchvaty hnevu;
• absencia dôležitých zážitkov.

Účel lítiových solí je uvedený:

• dedičná záťaž porúch afektívneho spektra;
• nízka závažnosť negatívnych symptómov;
• syntonická osobnosť v premorbide;
• absencia „organicky defektnej pôdy“;
• klasická bipolárna porucha;
• harmonický obraz útoku;
• prevaha manických epizód;
• absencia fázových inverzií;
• cirkadiánny rytmus;
• prítomnosť dobrých remisií.

Indikácia pre valproáty je:

• bipolárna porucha;
• prevaha manických epizód;
• chronické afektívne poruchy nálady;
• prítomnosť „pôdy s nedostatkom organických látok“;
• dysforické prejavy v epizódach;
• invertovaný cirkadiánny rytmus;
• odolnosť voči lítiovým soliam;
• rezistencia na karbamazepíny.

Podľa štandardov vypracovaných na základe expertného konsenzu (Séria expertných usmernení: Liečba bipolárnej poruchy liekmi, 2000) liečba bipolárnej poruchy zahŕňa:

• potreba používať normotiká vo všetkých štádiách liečby;
• ako lieky prvej voľby, použitie monoterapie lítiom alebo valproátmi; ak je monoterapia neúčinná, použitie kombinácií týchto liekov;
• ako liek druhej voľby, použitie karbamazepínu;
• ak sú normotiká 1. a 2. línie neúčinné, použite iné antikonvulzíva;
• ak klinický obraz obsahuje mierne depresívne stavy, liekmi prvej voľby sú monoterapia lamotrigínom alebo valproátmi;
• pri závažnejších depresívnych stavoch - použite kombináciu „štandardného“ antidepresíva s lítiom alebo valproátom.

Antidepresíva sa užívajú 2 až 6 mesiacov po nástupe remisie.

Klasifikácia normotymických agensov

V súčasnosti normotymické lieky zahŕňajú:

• lítiové soli (uhličitan lítny, lítiové prípravky s predĺženým uvoľňovaním);
• antiepileptické lieky;
• deriváty karbamazepínu;
• deriváty kyseliny valproovej;
• antiepileptiká tretej generácie (lamotrigín);
• blokátory kalciových kanálov (verapamil, nifedipín, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Lítiové soli

Lítiové soli sa používajú ako preventívna terapia od roku 1963 a koncom 60. rokov 20. storočia sa ukázalo, že ich dlhodobé užívanie má zreteľný preventívny účinok na pacientov s opakujúcimi sa afektívnymi poruchami. Ukázalo sa, že lítium zabraňuje patologickým fázovým poruchám nálady a duševnej aktivity, t. j. stabilizuje základné emocionálne stavy človeka. Preto lítiové soli prispeli k identifikácii nezávislej triedy psychotropných liekov nazývaných normotymické látky alebo tymostabilizátory (tymoizoleptiká - v súlade s nomenklatúrou Delay J., Deniker P., 1961).

Podľa moderných údajov je hlavnou indikáciou pre terapeutické použitie lítiových solí hypomanické a manické stavy strednej závažnosti a účinnosť terapie je vyššia, čím je syndróm jednoduchší, t. j. čím viac sa jeho psychopatologické znaky blížia k typickej (klasickej) mánii. Vhodnosť použitia lítia pri liečbe depresie zostáva kontroverzná. Lítiové soli nemožno považovať za účinné antidepresíva. Lítium má pozitívny terapeutický účinok iba pri plytkých depresívnych stavoch zmiešaných s afektom, t. j. zachovávajúcich si inklúzie predchádzajúcich manických fáz. Lítium nie je indikované na liečbu ťažkých endogénnych depresií a jeho použitie pri reaktívnych a neurotických depresiách je tiež nevhodné. Zároveň existujú odporúčania na zaradenie lítia do liečebného režimu pre rezistentné depresívne stavy. Preventívna terapia sa vykonáva dlhodobo (niekedy aj roky). Náhle vysadenie normotymických liekov môže viesť k rýchlemu rozvoju afektívnych porúch. Vysadenie profylaktickej terapie by malo byť postupné, počas niekoľkých týždňov. Pacient by mal byť upozornený na možné zhoršenie stavu.

Napriek tomu, že preukázaný profylaktický účinok lítiových solí a zavedenie týchto liekov do klinickej praxe je jedným z najvýznamnejších úspechov klinickej psychofarmakológie, použitie lítia je v súčasnosti obmedzené nasledujúcimi faktormi.

Vysoký výskyt vedľajších účinkov:

• lítiový tremor;
• dyspeptické poruchy (nevoľnosť, vracanie, hnačka);
• priberanie na váhe (hlavne v dôsledku pitia veľkého množstva tekutín);
• renálna dysfunkcia (polyúria so sekundárnou polydipsiou, glomerulopatia, intersticiálna nefritída, zlyhanie obličiek);
• kardiotoxický účinok (hypokaliémia);
• porušenie metabolizmu vody a soli;
• kŕče (čo znemožňuje jeho použitie u pacientov s epilepsiou);
• menej často - vplyv na funkciu štítnej žľazy (struma, exoftalmus, hypertyreóza).

Náročnosť kontroly: obsah lítia v krvi pacienta sa musí stanovovať týždenne počas prvého mesiaca, potom raz za 2 týždne počas druhého mesiaca; po 6 mesiacoch - každé 2 mesiace a iba ak je stav pacienta na lítiu stabilný počas jedného roka, jeho hladinu možno monitorovať 3-4 krát ročne.

Potreba, aby pacient dodržiaval diétu s obsahom vody a soli. Zmeny v množstve vody v tele a obsahu rôznych solí ovplyvňujú množstvo lítia vylučovaného z tela, v dôsledku čoho sa jeho koncentrácia v krvi buď znižuje, alebo zvyšuje. Nadmerná konzumácia sodných solí spôsobuje zníženie hladiny lítia a naopak, ich nedostatok môže viesť k toxickej hladine lítia. Zníženie množstva tekutín v tele (napríklad pri nadmernom potení) vedie k dehydratácii a intoxikácii lítiom. Lítium sa má používať s opatrnosťou v prípadoch porúch metabolizmu vody a elektrolytov (dehydratácia, kombinované užívanie s diuretikami, diéta bez soli, vracanie, hnačka).

Použitie lítia je komplikované jeho krátkym terapeutickým intervalom. Klinický účinok sa často prejavuje pri dávkach lítia, ktoré vyvolávajú výrazné vedľajšie účinky, čo vedie k intoxikácii lítiom. Interval medzi terapeutickými a toxickými koncentráciami lítiových solí je najmenší zo všetkých liekov používaných v psychiatrii. Terapeutický účinok lítiových solí je spôsobený stálou prítomnosťou určitého množstva lítia v tele. Pri príliš nízkych koncentráciách sa účinok liekov neprejavuje, pri nadmerne vysokých koncentráciách sa môže vyvinúť intoxikácia lítiom. Optimálny interval pre prejavenie profylaktického účinku lítiových solí je koncentrácia lítia v krvnej plazme 0,6 – 1 mmol/l.

Preventívna liečba uhličitanom lítnym začína minimálnymi dennými dávkami. Po týždni sa stanoví koncentrácia lítia v krvi a ak nedosiahne 0,6 mmol/l, denná dávka lítia sa zvýši a koncentrácia sa po týždni opäť skontroluje. Zvyčajne sa pri použití priemerných dávok uhličitanu lítneho jeho koncentrácia v krvi udržiava v rozmedzí 0,4 – 0,6 mmol/l. Medzi výsledkami terapie a dávkou lítia potrebnou na dosiahnutie stabilnej terapeutickej koncentrácie sa pozoroval určitý vzťah: prognóza je lepšia v prípadoch, keď na dosiahnutie požadovanej koncentrácie postačujú malé dávky lieku (do 1000 mg), a naopak, ak sa terapeutická koncentrácia dosiahne dávkou nad 1500 mg, prognóza je horšia.

Nízka účinnosť terapie lítiovými soľami bola preukázaná pri mnohých psychopatologických poruchách. Patria sem:

• rýchle striedanie cyklov manických a depresívnych epizód (viac ako 3-4 ročne); spravidla sa nedá liečiť lítiom, pretože profylaktický účinok lieku sa zvyčajne prejaví 5-6 mesiacov po začatí liečby;
• zmiešané afektívne stavy (hnev, úzkostná mánia, agitovaná depresia);
• organické poškodenie mozgu (parkinsonizmus, mozgová ateroskleróza, následky traumatického poranenia mozgu);
• epilepsia;
• debut vo forme depresívnej fázy ochorení, v klinickom obraze ktorých sú výrazné bipolárne afektívne fluktuácie.

Iné lieky používané na liečbu porúch nálady

Karbamazepín sa používa na liečbu afektívnych porúch od 80. rokov 20. storočia vďaka svojim antimanickým a tymostabilizačným vlastnostiam. Teoretickým základom normotymického účinku karbamazepínu bola hypotéza amygdalového „kindlovania“ predložená R. Postom a J. Ballengerom (1982), podľa ktorej existencia dlhotrvajúcich, periodických podprahových stimulov pri afektívnych poruchách vedie k vyčerpaniu potenciálu GABA-ergického systému. Normotymický mechanizmus účinku karbamazepínu bol vysvetlený blokádou nešpecifických stimulov mozgových štruktúr, ako aj blokádou inhibičných funkcií vykonávaných GABA-ergickým systémom (inhibícia transamináz v hipokampe, bazálnych gangliách a mozgovej kôre). Podľa tejto teórie schopnosť karbamazepínu potláčať „kindlovacie procesy“, najmä tie, ktoré sa prejavujú v limbickom systéme, vysvetľuje jeho účinnosť pri liečbe afektívnych porúch.

Prvé štúdie terapeutického účinku karbamazepínu pri afektívnych a schizoafektívnych poruchách preukázali jeho vysokú účinnosť pri zmierňovaní manických stavov, porovnateľnú a dokonca lepšiu ako tradičné antimanické lieky.

Preventívne vlastnosti karbamazepínu sa prejavujú pomerne rýchlo. Stabilný účinok s následnou remisiou karbamazepínu sa pozoruje už v prvých 2-3 mesiacoch liečby. Zároveň je rýchlosť rozvoja klinického účinku karbamazepínu výrazne vyššia ako u lítia, ktorého preventívny účinok možno posúdiť najskôr po 6 mesiacoch liečby. Manický stav počas liečby karbamazepínom ustupuje, predovšetkým v dôsledku afektívnych a ideomotorických zložiek. Pretrvávajúce manické stavy spravidla strácajú závažnosť symptómov. V prvom rade sa znižuje závažnosť psychopatických prejavov, najmä konfliktu a hnevu. Výsledky liečby depresívnych porúch ukázali, že afekt úzkosti, ako aj „klasické“ depresie, v ktorých štruktúre sú zastúpené všetky zložky depresívnej triády, podliehajú najväčšiemu stupňu redukcie. Vitálne zážitky melanchólie a úzkosti strácajú svoje dominantné postavenie v sťažnostiach pacientov a nemajú rovnaký bolestivý charakter. Počas terapie týmto liekom sa subdepresie menia a nadobúdajú charakter astenických stavov, pri ktorých sa do popredia dostávajú astenohypochondrické poruchy.

Porovnávacie štúdie klinického účinku liekov z normotymickej skupiny ukázali, že karbamazepín je lepší ako lítiové soli, pokiaľ ide o závažnosť preventívneho účinku na depresívne fázy, ale je o niečo horší, pokiaľ ide o účinok na manické ataky. Osobitnú pozornosť si zaslúži účinnosť karbamazepínu u pacientov s kontinuálnym priebehom psychózy s rýchlou zmenou fáz. Bola tiež preukázaná vysoká účinnosť karbamazepínu v porovnaní s lítiom pri atypických a schizoafektívnych psychózach. Karbamazepín je teda liekom voľby pre normotymickú liečbu afektívnych a schizoafektívnych psychóz s prevahou depresívnych porúch v priebehu ochorenia, ako aj pri kontinuálnom priebehu s rýchlou zmenou fáz.

Dlhodobá povaha preventívnej liečby afektívnych a schizoafektívnych záchvatov určuje dôležitosť otázky interakcie karbamazepínu s inými psychotropnými liekmi (neuroleptiká, antidepresíva, trankvilizéry). Treba vziať do úvahy, že karbamazepín, ktorý má silný indukčný účinok na izoenzýmový systém cytochrómu P450 (ZA4, ZA5, ZA7), zvyšuje metabolizmus všetkých liekov užívaných s ním, metabolizovaných týmito enzýmami, čo vedie k zníženiu koncentrácie týchto liekov v krvnom sére. Okrem toho karbamazepín znižuje účinnosť perorálnych kontraceptív.

Vedľajšie účinky karbamazepínu - sú spravidla najvýraznejšie v počiatočných štádiách liečby. Ich výskyt slúži ako vodítko pre výber adekvátnej dávky pre ďalšiu preventívnu liečbu. Najčastejšie sú ospalosť, nezrozumiteľná reč, závraty, mierna ataxia, diplopia, leukopénia, dyspeptické poruchy, menej časté - trombocytopénia, eozinofília, edém, priberanie na váhe atď. Tieto vedľajšie účinky rýchlo vymiznú s individuálnym zvyšovaním dávky u každého pacienta a nevyžadujú si vysadenie lieku. Vo väčšine prípadov spontánne prechádzajú, a to aj bez zníženia dávky. Počas liečby karbamazepínom sa niekedy pozorujú alergické kožné reakcie, najčastejšie vo forme urtikárie alebo erytému. Existuje názor, že frekvencia kožných alergických reakcií počas liečby karbamazepínom je vyššia u psychiatrických pacientov v porovnaní s pacientmi s epilepsiou, čo súvisí s už existujúcimi javmi senzibilizácie u týchto pacientov na iné psychotropné lieky užívané predtým. Vo väčšine prípadov sú mierne (vo forme makulopapilárnej erytematóznej vyrážky), vyskytujú sa prevažne na začiatku liečby a vymiznú po vysadení karbamazepínu alebo po použití antihistaminík. U niektorých pacientov užívajúcich karbamazepín sa v prvej fáze liečby vyvíja krátkodobá leukopénia. Nesúvisí s hladinou koncentrácie lieku v krvnom sére. Zmeny sa spravidla vyskytujú v rámci klinicky prijateľných limitov, sú reverzibilné a nevyžadujú si vysadenie lieku. V zriedkavých prípadoch sa vyvinie agranulocytóza, aplastická anémia, trombocytopénia. Vzhľadom na riziko vzniku hematologických komplikácií sa počas liečby karbamazepínom odporúčajú pravidelné klinické krvné testy (raz za 3 mesiace).

Liečba karbamazepínom začína malými dávkami, ktoré sa predpisujú večer, dávka sa postupne zvyšuje - o 100 mg každé 2-3 dni až do maximálne tolerovanej dávky. Denná dávka sa rovnomerne rozdelí do 3 dávok, predĺžené formy karbamazepínu sa predpisujú 2-krát denne: ráno a večer. Ak sa objavia vedľajšie účinky, dávka sa zníži a vráti sa k predchádzajúcej dávke, ktorá sa považuje za maximálne tolerovanú pre pacienta. Táto dávka sa ponechá počas celého obdobia ďalšej liečby. Ak nie je jasný profylaktický účinok, počas liečby sa dávky karbamazepínu upravia. V tomto prípade sú kritériami nedostatočnej účinnosti také znaky, ako je absencia úplného zníženia atakov alebo pozitívna dynamika v ukazovateľoch priebehu ochorenia (t. j. ak pacienti nepozorujú zmenu v ich trvaní od ataku k ataku, nedochádza k zníženiu závažnosti psychopatologických symptómov, nedochádza k predĺženiu trvania remisie). Časové obdobie, počas ktorého sa hodnotí účinnosť preventívnej liečby s pôvodne zvolenými dávkami karbamazepínu, sa stanovuje individuálne pre každého pacienta a určuje sa na základe charakteristík priebehu ochorenia a frekvencie relapsov. Indikáciou na úpravu dávky je výskyt subklinických afektívnych fluktuácií u pacientov v remisii vo forme hypománie alebo subdepresie. Dávka sa zvyšuje rovnakým pomalým tempom ako na začiatku liečby.

V prípade neúčinnosti monoterapie lítiom a karbamazepínom sa niekedy vykonáva kombinovaná liečba týmito liekmi. Jej použitie si vyžaduje opatrnosť kvôli zvýšenému riziku vedľajších účinkov a toxických reakcií spojených s liekovými interakciami týchto liekov. Rizikovým faktorom sú v tomto prípade príznaky reziduálnej organickej insuficiencie CNS alebo sprievodného metabolického ochorenia. V rámci tejto liekovej kombinácie je potrebné používať nižšie dávky liekov, pomalšie zvyšovanie dávky karbamazepínu pri jeho pridávaní k lítiovej liečbe a udržiavať koncentráciu lítia v krvi na nižšej úrovni.

Oxkarbazepín sa v klinickej praxi objavil relatívne nedávno a svojou chemickou štruktúrou je podobný karbamazepínu. Oxkarbazepín sa odporúča na použitie ako liek voľby v monoterapii aj ako súčasť kombinovaných liečebných režimov. Je tiež možné prejsť na liečbu oxkarbazepínom z iných liekov, ak sú zle tolerované. Mimoriadne atraktívnou vlastnosťou oxkarbazepínu je možnosť nahradiť ním karbamazepín v priebehu jedného dňa v prípade neúčinnosti alebo neznášanlivých vedľajších účinkov.

Deriváty kyseliny valproovej

V histórii medicíny existuje veľa príkladov, kedy sa prehodnocuje hodnota zavedených liečebných metód a predtým vyvinutých liekov, čo môže viesť k rozšíreniu indikácií pre ich použitie. Deriváty kyseliny valproovej ilustrujú takýto vzorec. Napriek tomu, že antiepileptický účinok kyseliny valproovej bol objavený už v roku 1963 a dnes sú valproáty najbežnejšími antiepileptikami, ktoré pomáhajú pri všetkých typoch záchvatov, v posledných rokoch sa používajú ako normotymické lieky. Zvláštnosti farmakokinetiky valproátov spočívajú v tom, že na rozdiel od karbamazepínu neindukujú, ale inhibujú pečeňové cytochrómy, v dôsledku čoho sa zvyšuje koncentrácia iných liekov užívaných spolu s ním (neuroleptiká, antidepresíva, benzodiazepíny) v krvi, čo umožňuje široké použitie valproátov v kombinovanej terapii s vyššie uvedenými liekmi.

Výhody použitia valproátov na prevenciu a liečbu bipolárnych afektívnych porúch spočívajú v ich výrazne vyššej účinnosti v porovnaní s lítiovými soľami pri liečbe zmiešaných afektívnych stavov (predovšetkým hnevových mánií), pri prevencii monopolárnych depresívnych porúch, pri liečbe bipolárnych afektívnych porúch s rýchlymi fázovými zmenami (viac ako 3-4 za rok), ktoré nie sú vhodné na liečbu lítiom. Tieto lieky sú indikované na prevenciu afektívnych porúch u pacientov s epilepsiou, organickým poškodením mozgu (zápalovým, traumatickým, vaskulárnym pôvodom) a alkoholizmom.

Pri dlhodobom užívaní valproátov sa môžu vyskytnúť vedľajšie účinky vo forme tremoru, gastrointestinálnej dysfunkcie, priberania na váhe, alopécie. Hematologické vedľajšie účinky sa prakticky nevyskytujú. Tieto lieky nemajú sedatívny účinok, nevedú k zníženiu kognitívnych funkcií a nezvyšujú toleranciu na liečbu.

Valproáty sa užívajú 3-krát denne (retardované formy 1-2-krát denne). Dávka sa zvyšuje postupne, ak sa objavia vedľajšie účinky (dyspepsia), vráťte sa k predchádzajúcej dávke, ktorá sa počas ďalšej liečby nezmení.

Valproáty sa teda môžu použiť ako účinný prostriedok prevencie opakujúcich sa emocionálnych porúch a ich použitie pri liečbe pacientov s epilepsiou je prostriedkom preventívnej terapie pre širokú škálu afektívnych porúch.

V posledných rokoch sa uskutočnili štúdie o použití nových antiepileptík ako normotiká: topamax, lamotrigín.

Množstvo moderných štúdií zaznamenalo účinnosť kombinovaného použitia normotymických liekov s atypickými antipsychotikami ako doplnkového činidla v prípadoch terapeutickej rezistencie na profylaktickú monoterapiu normotymickými liekmi.

Blokátory kalciových kanálov

Blokátory kalciových kanálov (nifedipipe, verapamil) sú nepsychotické lieky s normotymickým účinkom. Tieto lieky sa používajú hlavne ako antianginózne látky pri ischemickej chorobe srdca s anginóznymi záchvatmi, na zníženie krvného tlaku pri rôznych typoch arteriálnej hypertenzie. Podľa moderných koncepcií zohrávajú poruchy procesov v bunkových membránach spojených s vápnikom významnú úlohu v patogenéze afektívnych porúch. Zároveň je účinnosť tradičných normotymických liekov spojená aj s ich účinkom na procesy závislé od vápnika. V tejto súvislosti bola predložená hypotéza, že lieky, ktoré priamo ovplyvňujú metabolizmus vápnika, môžu mať normotymický účinok. Klinické štúdie preukázali, že použitie blokátorov kalciových kanálov má preventívny účinok pri bipolárnych poruchách vrátane akútnej mánie. Blokátory kalciových kanálov sa odporúčajú na použitie u pacientov, ktorých nemožno liečiť lítiom, valproátmi alebo karbamazepínom, a to aj počas tehotenstva. Existujú odporúčania na použitie týchto liekov v kombinácii s tradičnými normotymickými látkami na liečbu rýchlo sa meniacich variantov bipolárnych porúch. Nifedipín, na rozdiel od verapamilu, nemá depresívny účinok na vodivý systém srdca a má slabú antiarytmickú aktivitu, s výhodným použitím liekov zo skupiny SSRI a selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu. V prípade rýchlo sa cyklujúceho variantu priebehu je monoterapia valproátom prvou voľbou. Antipsychotiká sa odporúčajú na liečbu psychotických depresií a mánií, ako aj v kombinácii s normotymickými látkami ako ďalšie preventívne opatrenia. Prednosť by sa mala dať atypickým antipsychotikám.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]