Nefroblastóm

Nefroblastóm je vrodený embryonálny malígny nádor obličiek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiológia

Výskyt nefroblastómu je v porovnaní s inými malígnymi solídnymi nádormi v detstve relatívne vysoký – 7 – 8 prípadov na 1 milión detí mladších ako 14 rokov ročne. Riziko vzniku nefroblastómu je 1 z 8 000 – 10 000 detí. Nádor sa zisťuje prevažne vo veku 1 – 6 rokov. Pacienti starší ako 6 rokov tvoria približne 15 %.

V 5 – 10 % prípadov sa diagnostikujú bilaterálne nefroblastómy. Poškodenie druhej obličky nie je výsledkom metastáz, ale prejavom primárneho mnohopočetného nádoru. Bilaterálne nefroblastómy sa prejavujú skôr ako jednostranné: priemerný vek diagnózy je 15 mesiacov, respektíve 3 roky.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Príčiny nefroblastómy

Nefroblastóm vzniká počas embryogenézy v dôsledku porúch tvorby a diferenciácie renálneho tkaniva. Až tretina pacientov s nefroblastómom má aj vývojové chyby spojené s inými poruchami embryogenézy a nefroblastóm môže byť súčasťou niektorých dedičných syndrómov. Výskyt nefroblastómu a vývojových chýb je spojený s pôsobením jedného faktora počas embryogenézy, na ktorý fetálne tkanivá reagujú rôznymi poruchami.

Nefroblastóm a dedičné syndrómy

Vrodené malformácie sa zisťujú v 12 – 15 % prípadov nefroblastómu. Najčastejšie zistenými anomáliami sú aniridia, hemihypertrofia, Beckwithov-Wiedemannov syndróm, malformácie urogenitálneho systému (WAGR syndróm, Denysov-Drashov syndróm), malformácie pohybového aparátu, hamartómy (hemangiómy, viacnásobné névy, „kávové škvrny“ na koži) atď.

Vrodená aniridia je zaznamenaná u 1 zo 70 pacientov s nefroblastómom. Zároveň sa u jednej tretiny detí so spontánnou aniridiou následne vyvinie nefroblastóm. Pri nefroblastóme možno zistiť aj kataraktu, vrodený glaukóm, mikrocefáliu, oneskorený psychomotorický vývoj, kraniofaciálny dysmorfizmus, anomálie ušných boltcov, rastovú retardáciu, kryptorchizmus, hypospádiu a podkovovité obličky. Chromozomálne abnormality sa v takýchto prípadoch prejavujú deléciou v krátkom ramene chromozómu 11 (Pr13) - génu WT-1.

Vrodená hemihypertrofia je najčastejšie spojená s nefroblastómom, ale môže byť spojená aj s nádormi kôry nadobličiek, nádormi pečene, hamartómami, neurofibromatózou a syndrómom Russella Silvera (nanizmus).

Beckwithov-Wiedemannov syndróm je charakterizovaný fetálnou hyperplastickou visceromegáliou obličiek, kôry nadobličiek, pankreasu, pohlavných žliaz a pečene, makroglosiou, malformáciami prednej brušnej steny (omfalokéla, umbilikálna hernia, diastáza priamych svalov), hemihypertrofiou, mikrocefaliou, oneskoreným psychomotorickým vývojom, hypoglykémiou, postnatálnym somatickým gigantizmom, malformáciami ušnice. Tento syndróm je kombinovaný nielen s nefroblastómom, ale aj s inými embryonálnymi nádormi: neuroblastómom, rabdomyosarkómom, hepatoblastómom, teratoblastómom. U 20 % jedincov s Beckwithovým-Wiedemannovým syndrómom sa vyvíja bilaterálny nefroblastóm so synchrónnym alebo metachrónnym rastom nádoru. Génový lokus zodpovedný za Beckwithov-Wiedemannov syndróm sa nachádza na chromozóme 11p5 (gén WT-2).

Deti s predispozíciou k nefroblastómu (vrodená aniridia, vrodená hemihypertrofia, Beckwtthov-Wiedetnannov syndróm) by mali absolvovať skríningové ultrazvukové vyšetrenie každé 3 mesiace až do dosiahnutia veku 6 rokov.

Vývojové anomálie urogenitálneho systému (podkovovitá oblička, renálna dysplázia, hypospádia, kryptorchizmus, duplikácia zberného systému obličiek, cystické ochorenie obličiek) sú tiež spojené s mutáciou v chromozóme 11 a môžu sa kombinovať s nefroblastómom.

WAGR syndróm (nefroblastóm, aniridia, urogenitálne malformácie, psychomotorická retardácia) je spojený s deléciou chromozómu 11p13 (gén WT-1). Zvláštnosťou WAGR syndrómu je rozvoj zlyhania obličiek.

Denysov-Drashov syndróm (nefroblastóm, glomerulopatia, urogenitálne malformácie) je tiež spojený s bodovou mutáciou v lokuse 11p13 (gén WT-1).

Vývojové chyby pohybového aparátu (konská noha, vrodená dislokácia bedrového kĺbu, vrodená patológia rebier atď.) sa zisťujú u 3 % pacientov s nefroblastómom.

Ferlmannov, Sotosov, Stimpsonov-Golaby-Behemelov syndróm - tzv. syndrómy nadmerného rastu, sa prejavujú zrýchleným prenatálnym a postnatálnym vývojom vo forme makroglosie, nefromegálie, makrozómie. Pri týchto syndrómoch sa môže vyvinúť nefroblastóm aj nefroblastomatóza - pretrvávanie embryonálneho renálneho tkaniva (blastém), často s bilaterálnym charakterom. Frekvencia nefroblastómu je približne 20-30-krát vyššia ako frekvencia nefroblastómu. Nefroblastomatóza sa môže potenciálne vyvinúť do nefroblastómu, je potrebný dynamický ultrazvukový skríning.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Príznaky nefroblastómy

Nefroblastóm môže byť dlhodobo latentný. U dieťaťa sa mesiace alebo roky nezistia žiadne vývojové abnormality - počas tohto obdobia nádor rastie pomaly. Potom sa rýchlosť progresie nádoru zvyšuje - od tohto okamihu začína rýchly rast nefroblastómu. V tomto prípade je hlavným príznakom prítomnosť hmatateľného útvaru v brušnej dutine.

Subjektívny pocit pohody dieťaťa spravidla zostáva uspokojivý. Keďže nefroblastóm nespôsobuje nepohodlie, kým nedosiahne určitú veľkosť, dieťa nemusí venovať nádoru pozornosť alebo ho pred rodičmi skrývať. Zvyčajne rodičia sami pri kúpaní a prezliekaní objavia u dieťaťa asymetriu brucha a hmatateľný nádor. Avšak aj veľký nádor, pokiaľ nespôsobuje asymetriu a zväčšenie brucha, môže zostať nepovšimnutý.

Závažná intoxikácia sa zvyčajne pozoruje iba v pokročilých prípadoch. Nie viac ako 25 % pacientov má príznaky, ako je makrohematúria spôsobená subkapsulárnou ruptúrou nefroblastómu a arteriálna hypertenzia spojená s hyperreninémiou.

Nefroblastóm sa vyznačuje hematogénnymi a lymfogénnymi metastázami. Lymfogénne metastázy sú skoré. Postihnuté sú lymfatické uzliny v renálnom hile, paraaortálne uzliny a lymfatické uzliny pečeňového hilu. Pri nefroblastóme sa nádorový trombus nachádza v dolnej dutej žile.

Formuláre

Histologická štruktúra a histologická klasifikácia

Nefroblastóm pochádza z primitívneho metanefrického blastému a vyznačuje sa histologickou heterogenitou. Približne 80 % všetkých prípadov nefroblastómu predstavuje takzvaný klasický alebo trojfázový variant nádoru, pozostávajúci z troch typov buniek: epitelových, blastémových a stromálnych. Existujú aj prevažne epitelové, prevažne blastémové a prevažne stromálne typy tohto nádoru, pričom obsah jednej zo zložiek je najmenej 65 %. Niektoré nádory môžu byť bifázické a dokonca monofázické.

Histologické staging podľa Smldr/Harms umožňuje identifikáciu troch stupňov malignity nádorov obličiek u detí, ktoré sú spojené s prognózou ochorenia (tabuľka 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Klinické štádium

V súčasnosti skupiny SIOP (Európa) a NWTS (Severná Amerika) používajú jednotný systém klasifikácie nefroblastómu.

• Štádium I - nádor je lokalizovaný v obličkách, je možné jeho úplné odstránenie.
• Štádium II - nádor sa šíri za hranice obličky, je možné jeho úplné odstránenie;
  • klíčenie obličkovej kapsuly s rozšírením do perirenálneho tkaniva a/alebo obličkového hilu:
  • poškodenie regionálnych lymfatických uzlín (štádium IIN+);
  • extrarenálne cievne lézie;
  • ureterálna lézia.
• Štádium III - nádor sa šíri za hranice obličky, pravdepodobne neúplne
  • odstránenie:
  • v prípade inciznej alebo aspiračnej biopsie;
  • predoperačná alebo intraoperačná ruptúra;
  • peritoneálne metastázy:
  • poškodenie intraabdominálnych lymfatických uzlín, s výnimkou regionálnych (štádium III N+):
  • výpotok nádoru do brušnej dutiny;
  • neradikálne odstránenie.
• Štádium IV - prítomnosť vzdialených metastáz.
• Štádium V - bilaterálny nefroblastóm.

[ 21 ]

Diagnostika nefroblastómy

Palpácia brucha v prípade zistenia nádorového útvaru by sa mala vykonávať opatrne, pretože nadmerná trauma môže viesť k prasknutiu pseudokapsuly nádoru s rozvojom intraabdominálneho krvácania a úplného osievania brušnej dutiny nádorovými bunkami. Z rovnakého dôvodu musí dieťa s nefroblastómom dodržiavať ochranný režim (pokoj, prevencia pádov a modrín).

Najčastejšou maskou nefroblastómu je krivica. Bežnými príznakmi krivice a nefroblastómu sú zväčšenie brucha a rozšírenie dolného hrudného otvoru. Príznaky intoxikácie nádorom (bledosť, náladovosť, nechutenstvo, strata hmotnosti) možno tiež zamieňať za príznaky krivice.

Rovnako ako pri všetkých ostatných malígnych nádoroch, aj nefroblastóm je diagnostika založená na morfologickom závere. Avšak vo vzťahu k nefroblastómu je povolená výnimka z pravidla vykonania biopsie pred začiatkom chemoradiačnej terapie. Počas biopsie je narušená integrita pseudokapsuly a nádorový detritus uzavretý v pseudokapsule, ktorý má kašovitý charakter, je rozptýlený po celej brušnej dutine, čo zvyšuje prevalenciu nádoru, mení klinické štádium ochorenia (automaticky prechádza do štádia III) a zhoršuje prognózu ochorenia. Preto sa u pacientov mladších ako 16 rokov diagnóza nefroblastómu stanovuje počas konzervatívneho vyšetrenia, ktoré vylučuje aspiračnú a inciziálnu biopsiu. Toto je uľahčené prítomnosťou jasných diagnostických znakov nefroblastómu, čím sa diagnostické chyby znižujú na nevýznamné minimum.

Americké protokoly NWTS zároveň navrhujú počiatočné odstránenie obličky s nádorom alebo jej biopsiu, aj keď je resektabilita nádoru otázna. V súlade so stratégiou NWTS tento prístup umožňuje vyhnúť sa chybám konzervatívnej diagnostiky a vykonať dôkladnú revíziu brušných orgánov, vylúčiť alebo odhaliť lymfatické uzliny postihnuté metastázami a nádor v opačnej obličke (podľa NWTS v 30 % prípadov bilaterálneho nefroblastómu nie je možné vizualizovať nádor v druhej obličke konzervatívnymi diagnostickými metódami).

Diagnostika primárneho ložiska nádoru je založená na hľadaní typických znakov nefroblastómu a vylúčení iných ochorení. Rozsah diferenciálnych diagnóz zahŕňa malformácie obličiek, hydronefrózu, neurogénne nádory a iné nádory retroperitoneálneho priestoru, nádory pečene.

Laboratórne a inštrumentálne štúdie

Ultrazvuk brušnej dutiny. Ultrazvuk odhalí heterogénny útvar vychádzajúci z obličky, úzko spojený so zvyškami zničenej obličky. Môže byť vizualizovaný nádorový trombus v dolnej dutej žile. Pri nádoroch pochádzajúcich z iných orgánov bude oblička dislokovaná a deformovaná. Pri hydronefróze ultrazvuk odhalí expanziu zberného systému obličiek a stenčenie jeho parenchýmu.

Exkrečná urografia na prehľadovom snímku odhalí tieň nádorového útvaru, ktorý vytláča črevné slučky. Následné snímky odhalia buď „tichú“ obličku, alebo deformáciu, posunutie obličkovej panvičky a kalichového systému a oneskorenú evakuáciu kontrastnej látky. V prípade nádoru, ktorý nepochádza z obličky, exkrečná urografia odhalí „tichú“ obličku.

Nie sú detekované, oneskorenie kontrastnej látky nie je typické, ale typické je zmiešanie obličkovej panvičky a močovodu. Pri hydronefróze je obličková panvička a močovodový systém rozšírený a kalichy sú deformované do tvaru mince, často kombinované s megaureterom a vezikoureterálnym refluxom.

Počítačová tomografia alebo magnetická rezonancia odhaľuje prítomnosť nádoru pochádzajúceho z obličky a poskytuje ďalšie informácie o rozšírení a vzťahu nádoru k okolitým orgánom.

Angiografia sa vykonáva, keď existujú pochybnosti o diagnóze. Angiogramy odhaľujú patologickú sieť ciev, identifikujú zdroj prekrvenia - renálnu artériu (s hlavným typom prekrvenia).

Angiograficky a pomocou farebného duplexného Dopplerovho angioskeningu je možné vizualizovať nádorový trombus v dolnej dutej žile.

Rádioizotopové vyšetrenie obličiek - renoscintigrafia - umožňuje vyhodnotiť celkovú funkciu obličiek aj funkcie každej z nich samostatne.

Obzvlášť dôležitá je diferenciálna diagnostika medzi nefroblastómom a neuroblastómom, pretože klinický a diagnostický obraz týchto nádorov môže byť v niektorých prípadoch veľmi podobný. Preto sa u všetkých pacientov počas primárnej diagnózy vyšetruje myelogram na vylúčenie metastáz neuroblastómu do kostnej drene a vyšetruje sa aj vylučovanie katecholamínov močom.

Diagnostika možných metastáz zahŕňa röntgen hrudníka (ak je to potrebné - röntgenová počítačová tomografia (CT)), ultrazvuk brušnej dutiny a retroperitoneálneho priestoru slúži aj na posúdenie možných metastáz v regionálnych lymfatických uzlinách, pečeni, iných orgánoch a tkanivách, ako aj na diagnostiku výpotku v brušnej dutine.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Povinné a dodatočné vyšetrenia u pacientov s podozrením na nefroblastóm

Povinný výskum

• Úplný finančný audit s posúdením miestneho stavu
• Klinický krvný test
• Klinická analýza moču
• Biochemický krvný test (elektrolyty, celkový proteín, pečeňové testy, kreatinín, močovina, laktátdehydrogenáza, alkalický fosfát, metabolizmus fosforu a vápnika) Koagulogram
• UEI brušných orgánov a retroperitoneálneho priestoru
• CT (MRI) brušných orgánov a retroperitoneálneho priestoru s intravenóznym kontrastom
• Röntgen hrudných orgánov v piatich projekciách (priama, dve bočné, dve šikmé)
• Punkcia kostnej drene z dvoch bodov
• Scintigrafia obličiek, vyšetrenie katecholamínov v moči, EKG
• EchoCG

Ďalšie diagnostické testy

• Ak existuje podozrenie na metastázy do pľúc a prolaps nádoru cez bránicu - CT hrudných orgánov
• V prípade podozrenia na metastázy do mozgu, ako aj v prípade sarkómu svetlobunkového typu a rabdoidného nádoru obličky - EchoEG a CT mozgu
• Ultrazvukové farebné duplexné venoscanning brušnej dutiny a retroperitoneálneho priestoru
• Angiografia
• V prípade ťažkostí v diferenciálnej diagnostike s neurogénnymi nádormi - MIBG scintigrafia.
• V prípade svetlobunkového sarkómu obličky – skeletálna scingiografia

[ 25 ], [ 26 ]

Liečba nefroblastómy

Nefroblastóm bol prvým solídnym malígnym nádorom u detí, ktorého liečba v detskej onkológii priniesla povzbudivé výsledky. V súčasnosti sa používa komplexná liečba nefroblastómu. Liečebný plán zahŕňa chemoterapiu, radikálnu operáciu v rozsahu nefroureterektomie nádoru a rádioterapiu.

Nádor sa odstraňuje stredovou laparotomickou metódou. Výber iného prístupu je hrubou chybou, pretože iba stredová laparotómia poskytuje dostatočné možnosti na revíziu brušnej dutiny, nefroureterektomiu nádoru a odstránenie lymfatických uzlín postihnutých metastázami. V prípade rozsiahleho nádoru, ktorý prerastá do susedných orgánov (bránica, pečeň), je potrebná torakofrenikolaparotómia. Nádor sa odstraňuje ako jeden blok. Osobitná pozornosť by sa mala venovať prevencii intraoperačnej ruptúry nádoru a včasnej ligácii renálnych ciev. Ligácia (šitie) a prekrytie močovodu by sa malo vykonať po jeho mobilizácii čo najdistálnejšie. Je potrebné revízovať kontralaterálnu obličku, aby sa vylúčila jej nádorová lézia. Ak sú príznaky zväčšených lymfatických uzlín v retroperitoneálnom priestore, paraaortálnych, mezenterických, v porta hepatis, iliakálnych uzlinách, mali by sa vykonať ich biopsia.

Moderné prístupy k programovej liečbe nefroblastómu v Európe a Severnej Amerike sú si podobné, čo sa týka nefroureterektomie nádoru a adjuvantnej chemoterapie a rádioterapie. Rozdiely medzi nimi spočívajú v implementácii predoperačnej (neoadjuvantnej) chemoterapie (základnou kombináciou cytostatík je kombinácia vinkristínu a daktinomycínu. Predoperačná chemoterapia sa vykonáva u pacientov starších ako 6 mesiacov).

V Spojených štátoch a Kanade sa liečba nefroblastómu tradične začína chirurgickým zákrokom bez predoperačnej chemoterapie. Výnimkou sú neresekovateľné nádory a nádorové tromby v dolnej dutej žile. V týchto prípadoch sa vykonáva incizná alebo aspiračná transkutánna biopsia.

Liečba nefroblastómu štádia V

Tradične sa v prípade bilaterálneho nefroblastómu za indikáciu chirurgického zákroku považuje možnosť resekcie najmenej postihnutej obličky. Chirurgická liečba sa vykonáva v dvoch fázach. Najprv sa resekcia vykoná v zdravých tkanivách najmenej postihnutej obličky s nádorom a po niekoľkých týždňoch sa odstráni druhá, najviac postihnutá oblička. Nevyhnutnou podmienkou pre vykonanie 2. fázy chirurgickej liečby je potvrdenie dostatočných funkcií najmenej postihnutej obličky po resekcii.

Liečba nefroblastómu so vzdialenými metastázami

Najčastejšie sa metastázy zisťujú v pľúcach. Ak sú resekovateľné, po chemoradiačnej terapii sa vykoná sterno- alebo torakotómia s odstránením pľúcnych metastáz. V tomto prípade sa v prípade rádiologických a CT príznakov úplnej regresie pľúcnych metastáz vykoná operácia s biopsiou pľúc na podozrivých miestach.

Predpoveď

Prognóza nefroblastómu závisí od histologického variantu (existujú priaznivé a nepriaznivé morfologické formy), veku (čím mladšie dieťa, tým lepšia je prognóza) a štádia ochorenia. Pri priaznivých histologických variantoch prežíva v štádiu I až 95 % pacientov, v štádiu II až 90 %, v štádiu III až 60 % a v štádiu IV až 20 %. Prognóza pri nepriaznivých histologických variantoch je výrazne horšia. Prognóza pre štádium V závisí od možnosti resekcie jednej z postihnutých obličiek.

[ 27 ]