Deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Najčastejšou enzymopatiou je deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, ktorý sa vyskytuje u približne 300 miliónov ľudí; na druhom mieste je deficit pyruvátkinázy, ktorý sa vyskytuje u niekoľkých tisíc pacientov v populácii; iné typy enzymatických defektov červených krviniek sú zriedkavé.

Prevalencia

Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je nerovnomerne rozdelený medzi populácie rôznych krajín: najčastejšie sa vyskytuje u obyvateľov európskych krajín nachádzajúcich sa na pobreží Stredozemného mora (Taliansko, Grécko), sefardských Židov, ako aj v Afrike a Latinskej Amerike. Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je široko zaznamenaný v bývalých malarických oblastiach Strednej Ázie a Zakaukazska, najmä v Azerbajdžane. Je známe, že pacienti s tropickou maláriou, ktorí majú deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, zomierali menej často, pretože erytrocyty s deficitom enzýmu obsahovali menej malarických plazmódií ako normálne erytrocyty. V ruskej populácii sa deficit aktivity glukóza-6-fosfátdehydrogenázy vyskytuje u približne 2 % ľudí.

Hoci je nedostatok tohto enzýmu bežný na celom svete, závažnosť nedostatku sa líši medzi etnickými skupinami. Boli identifikované nasledujúce varianty nedostatku enzýmu v červených krvinkách: A ⁺, A", B ⁺, B" a Cantonov variant.

• ^{Variant B +} glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je normálny (100 % aktivita G6PD), najbežnejší u Európanov.
• Variant glukózo-6-fosfátdehydrogenázy B" - stredomorský; aktivita červených krviniek obsahujúcich tento enzým je extrémne nízka, často menej ako 1 % normy.
• Aktivita enzýmu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy variantu A ⁺ v erytrocytoch je takmer normálna (90 % aktivity variantu B ⁺ ).
• Variant glukózo-6-fosfátdehydrogenázy DA je africký, aktivita enzýmu v erytrocytoch je 10-15% normy.
• Kantonský variant glukózo-6-fosfátdehydrogenázy - u obyvateľov juhovýchodnej Ázie; aktivita enzýmu v erytrocytoch je výrazne znížená.

Je zaujímavé poznamenať, že „patologický“ enzým variantu A“ sa veľmi blíži k normálnym variantom glukóza-6-fosfátdehydrogenázy B ⁺ a A ⁺ v elektroforetickej mobilite a niektorých kinetických vlastnostiach. Rozdiely medzi nimi spočívajú v stabilite. Ukázalo sa, že v mladých erytrocytoch sa aktivita enzýmu variantu A takmer nelíši od aktivity variantu B. V zrelých erytrocytoch sa však obraz dramaticky mení. Je to spôsobené tým, že polčas rozpadu enzýmu variantu A v erytrocytoch je približne 5-krát (13 dní) kratší ako polčas rozpadu enzýmu variantu B (62 dní). To znamená, že nedostatočná aktivita glukóza-6-fosfátdehydrogenázy variantu A“ je výsledkom výrazne rýchlejšej denaturácie enzýmu v erytrocytoch.

Výskyt rôznych typov deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy sa v rôznych krajinách líši. Preto sa výskyt ľudí, ktorí „reagujú“ hemolýzou na pôsobenie provokujúcich faktorov, pohybuje od 0 do 15 % a v niektorých oblastiach dosahuje až 30 %.

Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy sa dedí recesívne a je viazaný na chromozóm X. Ženy môžu byť buď homozygotné (žiadna enzymatická aktivita v červených krvinkách) alebo heterozygotné (50 % enzymatická aktivita). U mužov je enzymatická aktivita zvyčajne pod 10/0, čo spôsobuje výrazné klinické prejavy ochorenia.

Patogenéza glukózo-6-fosfátdehydrogenázy

Glukóza-6-fosfátdehydrogenáza je prvý enzým pentózofosfátovej glykolýzy. Hlavnou funkciou enzýmu je redukcia NADP na NADPH, čo je nevyhnutné pre premenu oxidovaného glutatiónu (GSSG) na jeho redukovanú formu. Redukovaný glutatión (GSH) je potrebný na väzbu reaktívnych foriem kyslíka (peroxidov). Pentózofosfátová glykolýza dodáva bunke energiu.

Nedostatočná enzýmová aktivita znižuje energetické rezervy bunky a vedie k rozvoju hemolýzy, ktorej závažnosť závisí od množstva a variantu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. V závislosti od závažnosti deficitu sa rozlišujú 3 triedy variantov G-6-PD. Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je viazaný na chromozóm X a dedí sa recesívne. Pacienti mužského pohlavia sú vždy hemizygotní, pacientky ženského pohlavia sú homozygotné.

Najdôležitejšou funkciou pentózového cyklu je zabezpečiť dostatočnú tvorbu redukovaného nikotínamid-adenín-dinukleotidfosfátu (NADP) na premenu oxidovanej formy glutamínu na redukovanú formu. Tento proces je nevyhnutný pre fyziologickú deaktiváciu oxidačných zlúčenín, ako je peroxid vodíka, ktoré sa hromadia v červených krvinkách. Keď sa zníži hladina redukovaného glutatiónu alebo aktivita glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, ktorá je nevyhnutná na jeho udržanie v redukovanej forme, dochádza pod vplyvom peroxidu vodíka k oxidačnej denaturácii hemoglobínu a membránových proteínov. Denaturovaný a precipitovaný hemoglobín sa v červených krvinkách nachádza vo forme inklúzií - Heinzových-Ehrlichových teliesok. Erytrocyt s inklúziami sa z cirkulujúcej krvi rýchlo odstráni buď intravaskulárnou hemolýzou, alebo sú Heinzove telieska s časťou membrány a hemoglobínom fagocytované bunkami retikuloendotelového systému a erytrocyt nadobudne „uhryznutý“ vzhľad (degmocyt).

Príznaky glukóza-6-fosfátdehydrogenázy

Ochorenie sa môže zistiť u dieťaťa v akomkoľvek veku. Identifikuje sa päť klinických foriem prejavu deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy v erytrocytoch.

1. Hemolytická choroba novorodenca nesúvisiaca so sérologickým konfliktom (nezlučiteľnosť skupiny alebo Rh faktora).

Súvisí s variantmi glukóza-6-fosfátdehydrogenázy B (stredomorský) a Canton.

Najčastejšie sa vyskytuje u novorodencov Talianov, Grékov, Židov, Číňanov, Tadžikov a Uzbekov. Možnými provokujúcimi faktormi ochorenia sú príjem vitamínu K matkou a dieťaťom; používanie antiseptík alebo farbív pri liečbe pupočnej rany; používanie plienok ošetrených naftalínovými guľôčkami.

U novorodencov s deficitom glukóza-6-fosfátdehydrogenázy sa v červených krvinkách pozoruje hyperbilirubinémia s príznakmi hemolytickej anémie, ale dôkazy o sérologickom konflikte medzi matkou a dieťaťom zvyčajne chýbajú. Závažnosť hyperbilirubinémie sa môže líšiť a môže sa vyvinúť bilirubínová encefalopatia.

2. Chronická nesférocytová hemolytická anémia

Vyskytuje sa hlavne u obyvateľov severnej Európy.

Pozorované u starších detí a dospelých s PI; zvýšená hemolýza sa pozoruje pod vplyvom interkurentných infekcií a po užívaní liekov. Klinicky sa pozoruje konštantná mierna bledosť kože, mierny ikterus a mierna splenomegália.

3. Akútna intravaskulárna hemolýza.

Vyskytuje sa u zdanlivo zdravých detí po užívaní liekov, menej často v súvislosti s očkovaním, vírusovou infekciou, diabetickou acidózou.

V súčasnosti bolo identifikovaných 59 potenciálnych hemolytík pre deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Do skupiny liekov, ktoré nevyhnutne spôsobujú hemolýzu, patria: antimalariká, sulfónamidy, nitrofurány.

Akútna intravaskulárna hemolýza sa zvyčajne vyvíja 48 – 96 hodín po užití lieku s oxidačnými vlastnosťami u pacienta.

Lieky spôsobujúce hemolýzu u jedincov s nedostatkom aktivity glukózo-6-fosfátdehydrogenázy v erytrocytoch

Lieky spôsobujúce klinicky významnú hemolýzu	Lieky, ktoré majú v niektorých prípadoch hemolytický účinok, ale za „normálnych“ podmienok (napr. bez infekcie) nespôsobujú klinicky významnú hemolýzu
Analgetiká a antipyretiká
Acetanilid	Fenacetín, kyselina acetylsalicylová (vysoké dávky), antipyrín, aminopyrín, kyselina paraaminosalicylová
Antimalarické lieky
Pentakín, pamachín, primachín, chinocíd	Chinakrín (Atabrín), chinín, chlorochín (Delagyl), pyrimetamín (Daraprim), plazmachín
Sulfanilamidové lieky
Sulfanilamid, sulfapyridín, sulfacetamid, salazo-sulfapyridín, sulfametoxypyridazín (sulfapyridazín), sulfacyl sodný, sulfametoxazol (bactrim)	Sulfadiazín (sulfazín), sulfatiazol, sulfamerazín, sulfazoxazol
Nitrofurány
Furacilín, furazolidón, furadonín, furagín, furazolín, nitrofurantoín
Sulfóny
Diaminodifenylsulfón, tiazolfón (promizol)	Sulfoxón
Antibiotiká
	Levomycetín (chloramfenikol), sodná soľ novobiocínu, amfotericín B
Tuberkulostatické lieky
	Para-amonosalicylát sodný (PAS sodný), hydrazid kyseliny izonikotínovej, jeho deriváty a analógy (izoniazid, rimifón, ftivazid, tubazid)
Iné lieky
Naftoly (naftalén), fenylhydrazín, toluidínová modrá, trinitrotoluén, neosalvarsan, kyselina nalidoxová (nevigramón)	Kyselina askorbová, metylénová modrá, dimerkaprol, vitamín K, kolchicín, dusitany
Produkty rastlinného pôvodu
	Bôb široký (Vicia fava), hybridná verbena, hrachor poľný, samčia papraď, čučoriedky, čučoriedky

Závažnosť hemolýzy sa líši v závislosti od stupňa nedostatku enzýmov a dávky užívaného lieku.

Klinicky je počas akútnej hemolytickej krízy celkový stav dieťaťa závažný, pozorujú sa silné bolesti hlavy a horúčka. Koža a bielko sú bledé a ikterické. Pečeň je najčastejšie zväčšená a bolestivá; slezina nie je zväčšená. Pozoruje sa opakované vracanie so žlčou a intenzívne sfarbená stolica. Typickým príznakom akútnej intravaskulárnej hemolýzy je vzhľad moču farby čierneho piva alebo silného roztoku manganistanu draselného. Pri veľmi intenzívnej hemolýze sa môže vyvinúť akútne zlyhanie obličiek a DIC syndróm, ktoré môžu viesť k smrti. Po vysadení liekov spôsobujúcich krízu sa hemolýza postupne zastavuje.

4. Favizmus.

Súvisí s konzumáciou bôbu fava (Vicia fava) alebo vdýchnutím peľu niektorých strukovín. Favizmus sa môže vyskytnúť pri prvom kontakte s bôbom alebo sa môže pozorovať u jedincov, ktorí tento bôb predtým jedli, ale nemali žiadne príznaky ochorenia. Medzi pacientmi prevažujú chlapci. Favizmus najčastejšie postihuje deti vo veku 1 až 5 rokov; u malých detí je priebeh obzvlášť závažný. Recidívy ochorenia sú možné v akomkoľvek veku. Časový interval medzi konzumáciou bôbu fava a rozvojom hemolytickej krízy sa pohybuje od niekoľkých hodín do niekoľkých dní. Rozvoju krízy môžu predchádzať prodromálne príznaky: slabosť, zimnica, bolesť hlavy, ospalosť, bolesť v dolnej časti chrbta, brucha, nevoľnosť, vracanie. Akútna hemolytická kríza sa vyznačuje bledosťou, žltačkou, hemoglobinúriou, ktorá pretrváva až niekoľko dní.

5. Asymptomatická forma.

Laboratórne údaje

V hemograme pacientov s deficitom glukóza-6-fosfátdehydrogenázy sa zisťuje normochrómna hyperregeneratívna anémia rôzneho stupňa závažnosti. Retikulocytóza môže byť významná, v niektorých prípadoch dosahuje 600 – 800 %, objavujú sa normocyty. Zaznamenáva sa anizopoikilocytóza, bazofilná punkcia erytrocytov, polychromázia, niekedy sa dajú pozorovať fragmenty erytrocytov (schistocyty). Na samom začiatku hemolytickej krízy, ako aj v období kompenzácie hemolýzy po špeciálnom farbení krvného náteru, sa v erytrocytoch nachádzajú Heinzove-Ehrlichove telieska. Počas krízy sa okrem toho pozoruje leukocytóza s posunom leukocytového vzorca doľava.

Biochemicky sa pozoruje zvýšenie koncentrácie bilirubínu v dôsledku nepriameho bilirubínu, prudký nárast hladiny voľného plazmatického hemoglobínu a hypohaptoglobinémia.

Pri punkcii kostnej drene sa odhalí ostrá hyperplázia erytroidného zárodku, počet erytroidných buniek môže dosiahnuť 50-75% z celkového počtu myelokaryocytov a zistia sa príznaky erytrofagocytózy.

Na overenie nedostatku glukózo-6-fosfátdehydrogenázy v erytrocytoch sa používajú metódy priameho stanovenia enzýmovej aktivity v erytrocyte. Štúdia sa vykonáva počas obdobia kompenzácie hemolýzy.

Na potvrdenie dedičnej povahy ochorenia je potrebné stanoviť aktivitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy aj u príbuzných pacienta.

Diferenciálna diagnostika

Vykonáva sa s vírusovou hepatitídou, inými enzýmovými nedostatkami a autoimunitnou hemolytickou anémiou.

Ošetrenie glukóza-6-fosfátdehydrogenázou

Je potrebné vylúčiť príjem liekov, ktoré vyvolávajú hemolýzu. Odporúča sa užívať kyselinu listovú.

Keď koncentrácia hemoglobínu klesne pod 60 g/l, vykonáva sa substitučná terapia erytrocytovou hmotou (požiadavky na kvalitu a výpočet objemu erytrocytovej hmoty sú uvedené nižšie).

Splenektómia sa používa iba pri rozvoji sekundárneho hypersplenizmu, pretože operácia nevedie k zastaveniu hemolýzy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]