Nádor slinnej žľazy

Epidemiologické a štatistické údaje týkajúce sa ochorenia, akým je nádor slinných žliaz, neboli až donedávna registrované. Hlavnými dôvodmi boli: nedostatok samostatných štatistických záznamov; súvislosť s inými zhubnými nádormi horného tráviaceho traktu, ako aj štatistické chyby, demografické rozdiely a iné lokálne faktory.

Podľa konsolidovaných údajov Oxfordskej univerzity sa teda v rokoch 1963 – 1980 vyskytovali nádory slinných žliaz s frekvenciou 0,4 až 13,5 na 100 000 obyvateľov v Ugande, Malajzii, Malawi, Škótsku a Grónsku. Zhubné nádory slinných žliaz sa pohybujú od 0,4 do 2,6 na 100 000 obyvateľov. V USA predstavujú zhubné nádory slinných žliaz až 6 % všetkých prípadov rakoviny hlavy a krku a až 0,3 % všetkých zhubných novotvarov.

Hlavnou morfologickou formou medzi benígnymi novotvarmi je benígny nádor slinnej žľazy - pleomorfný adenóm (85,3 %), pričom 86 % pleomorfných adenómov je lokalizovaných v príušnej žľaze, 6 % v submandibulárnej, 0,1 % v sublingválnej a 7,8 % v malých žľazách. Druhé miesto vo frekvencii zaujíma adenolymfóm (9,2 %), podiel ostatných morfologických typov adenómov predstavuje 5,5 %. Medzi karcinómami má dominantnú úlohu adenoidný cystický karcinóm (33,3 %), pričom 59,4 % sa vyvíja v malej žľaze, 29 % v príušnej, 10 % v submandibulárnej a 1,6 % v sublingválnej žľaze.

Podľa Národného registra rakoviny USA predstavujú zhubné nádory slinných žliaz 6 prípadov na 1 000 000 obyvateľov.

Čo spôsobuje nádory slinných žliaz?

Príčiny vzniku nádorov slinných žliaz nie sú známe, avšak rovnako ako pri iných neoplazmoch sa zvažuje úloha škodlivých faktorov prostredia a genetických abnormalít. Nádory slinných žliaz sa v súčasnosti spájajú so zápalovými ochoreniami, alimentárnymi faktormi, hormonálnymi a genetickými poruchami. Existujú údaje o úlohe epidemickej parotitídy, identifikované sú faktory potvrdzujúce prenos dedičných zmien v parenchýme slinných žliaz, ako aj zmeny v procese embryogenézy.

Medzi škodlivými faktormi prostredia, ktoré ovplyvňujú nádory slinných žliaz, zohráva známu úlohu vystavenie vysokým dávkam žiarenia. Časté röntgenové vyšetrenia, rádioaktívna jódová terapia a nadmerné ultrafialové žiarenie majú negatívny vplyv. Vplyv žiarenia bol skúmaný u obyvateľov Hirošimy a Nagasaki 13 – 25 rokov po atómovom výbuchu. V tejto populácii bol zaznamenaný vyšší výskyt benígnych a malígnych nádorov slinných žliaz, najmä ako je mukoepidermoidný karcinóm. Štúdie vykonané na štúdium príčin lymfoepitelómu ukázali, že 11,4 % pacientov bolo predtým vystavených žiareniu a u 9,8 % pacientov sa nádor slinných žliaz nachádzal v radiačnom poli. Mnohí autori poukazujú na potenciálne riziko ultrafialového žiarenia. Zvýšený výskyt nádorov slinných žliaz bol zaznamenaný u jedincov, ktorí predtým podstúpili ionizujúce žiarenie na rôzne nádory hlavy a krku, a to aj v detstve na dermatomykózu hlavy, a u jedincov, ktorí boli liečení rádioaktívnym jódom na hypertyreózu. K vzniku nádorov prispieva aj časté röntgenové vyšetrenie orgánov hlavy a krku.

Vírusy

Správy týkajúce sa úlohy onkogénnych vírusov presvedčivo svedčia iba o úlohe vírusu Epstein-Barrovej. Študovala sa aj úloha cytomegalovírusu a ľudského herpesvírusu. V nádoroch s lymfoidnou strómou existuje korelácia medzi množstvom vírusu Epstein-Barrovej a nediferencovaným karcinómom nosohltana. Tento pomer bol zaznamenaný u obyvateľov Severnej Ameriky, Grónska a južnej Číny. Lymfoepiteliálny karcinóm a nediferencovaný karcinóm slinných žliaz v týchto populáciách mali podobné patogenetické súvislosti s vírusom Epstein-Barrovej. Pôsobenie vírusu spočíva v zavedení produktu jeho vitálnej aktivity (onkoproteínu) do epitelových neoplastických buniek týchto nádorov. Vysoká frekvencia týchto nádorov u Eskimákov a južných Číňanov je výsledkom zvýšeného onkogénneho potenciálu vírusu alebo genetickej predispozície. Potvrdila sa aj súvislosť nediferencovaného karcinómu príušnej žľazy a vírusu u belošských pacientov. Potvrdili sa aj údaje o vplyve vírusu na výskyt benígnych nádorov. Pod vplyvom vírusu dochádza k zmenám v epitelových bunkách slinných žliaz vo forme lymfoepitelovej proliferácie a zápalových zmien, najmä v duktálnych bunkách a B-lymfocytoch. V dôsledku vírusu sa vyvíjajú nádory slinných žliaz, najmä adenolymfóm, ktorý sa vyznačuje lymfoepitelovou proliferáciou. V 87 % prípadov viacnásobných alebo bilaterálnych adenolymfómov sa zmenený genóm vírusu Epstein-Barrovej našiel v cytoplazme neoplastických oxyfilných buniek v porovnaní so solitárnym adenolymfómom, v ktorom bol genóm vírusu detegovaný v 17 % prípadov (genóm vírusu Epstein-Barrovej bol detegovaný v cytoplazme duktálnych buniek bilaterálnych adenolymfómov v 75 % prípadov, v 33 % prípadov solitárnych adenolymfómov a malé množstvo sa našlo v acinárnych bunkách). Adenolymfómy sa často kombinujú s niektorými autoimunitnými ochoreniami, ktoré vedú k rozvoju infekcie a stavu imunosupresie. Štúdie ukazujú vysokú hladinu O-protilátok proti kapsidovým a skorým antigénom vírusu Epstein-Barrovej; štatisticky významný je aj vzťah medzi antigénmi H1-A-DR6. V čínskej populácii je známa významná prevalencia infekcie spôsobenej vírusom s vysokou frekvenciou lymfoepiteliómov Epstein-Barrovej (25 % medzi nádormi príušnej žľazy). Prezentované údaje potvrdzujú... Úloha vírusu Epstein-Barrovej v patogenéze adenolymfómu.

Fajčenie

Vplyv fajčenia na etiológiu potvrdzujú mnohí autori. Napríklad talianski a americkí výskumníci poukazujú na súvislosť medzi fajčením a adenolymfómom. Zaznamenávajú prítomnosť adenolymfómu u 87 % a pleomorfného adenómu u 35 % dlhodobých a silných fajčiarov. Fajčenie však nespôsobuje zhubné nádory slinných žliaz.

Profesia

Bol preukázaný vplyv niektorých profesií na nádory slinných žliaz. Ide o pracovníkov v gumárenskom, hutníckom, drevospracujúcom, automobilovom priemysle, azbestových baniach, chemických laboratóriách, kozmetických salónoch a kaderníctve. Počas výrobného procesu sú vystavení zložkám olova, niklu, kremíka, chrómu, azbestu a cementového prachu.

Výživa

Medzi potenciálne rizikové faktory pre nádory slinných žliaz patrí používanie petroleja pri varení, vysoký cholesterol a nízky príjem vitamínov. Nízky príjem žltej zeleniny, ovocia a rastlinných potravín má škodlivý účinok.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormóny

Endogénna hormonálna aktivita bola zistená v normálnom aj nádorovom tkanive slinných žliaz. V normálnom tkanive slinných žliaz sa estrogénové receptory nachádzajú v 80 % prípadov u žien a mužov a v polovici prípadov nádorov slinných žliaz u žien sa zistila expresia estrogénu, ako napríklad pri hormonálne závislom karcinóme prsníka. Publikácie naznačujú prítomnosť malého počtu estrogénových receptorov v acinárnobunkovom a mukoepidermoidnom karcinóme; nachádzajú sa v adenoidno-cystickom karcinóme a chýbajú v nádoroch z vývodov slinných žliaz. Progesterónové receptory boli zistené v normálnom tkanive slinných žliaz v niektorých pleomorfných adenómoch; táto skutočnosť však nemá prognostický význam. Androgénne receptory sa nachádzajú vo viac ako 90 % duktálnych karcinómov. Imunoreaktivita androgénnych receptorov je charakteristická pre všetky karcinómy vývodov slinných žliaz, pleomorfné adenómové karcinómy a bazocelulárne adenokarcinómy. Približne 20 % mukoepidermoidných, acinárnobunkových a adenoidno-cystických karcinómov je pozitívnych na androgénne receptory.

Génové mutácie slinných onkogénov

Cytogenetické a molekulárne štúdie chromozomálnych a génových mutácií v benígnych a malígnych nádoroch slinných žliaz vykonané v posledných rokoch rozšírili možnosti úspešnej diagnostiky, terapie a prognózy nádorového procesu. Špecifické štrukturálne chromozómové zmeny v rôznych histologických typoch nádorov slinných žliaz sú výsledkom pohybu genetického materiálu zahŕňajúceho chromozóm 8 pri pleomorfnom adenóme, chromozóm 11 pri mukoepidermoidnom karcinóme a translokáciu na chromozóme 6 pri adenoidnom cystickom karcinóme.

Najštudovanejším zo striedajúcich sa chromozómov je chromozóm Y v adenokarcinómoch. Pri mukoepidermoidnom karcinóme koreňa jazyka bol gén trizómie 5 opísaný ako abnormálny karyotyp. Polysomické chromozómy 3 a 17 sú významné pre adenoidný cystický karcinóm; zaujímavý je aj gén tumor supresora nachádzajúci sa na tomto chromozóme.

Analýza genetických abnormalít odhaľuje mikrosatelitnú duplikáciu väčšiny chromozómových oblastí a situáciu, v ktorej dochádza k zvýšeniu reakcie s polymerázovou reťazovou reakciou (PCR). Ide o citlivý marker, ktorý detekuje replikačné chyby a genomické mutácie. Pri pleomorfnom adenóme a adenoidnom cystickom karcinóme dochádza k strate alelického génu na chromozóme 12p (35 % prípadov) a chromozóme 19q (40 % prípadov). Mukoepidermoidný karcinóm vykazuje 50 % a väčšiu stratu 2q, 5p, 1 2p, 16q. Väčšina pleomorfných adenómov stráca alelický gén na chromozóme 8, čo sa pozoruje u 53 % malígnych a 41 % benígnych nádorov. Malígne nádory, ktoré stratili heterozygotný gén, získavajú agresívne vlastnosti a transformácia benígneho pleomorfného adenómu na malígny nádor je spojená so zmenami na povrchu chromozómu 17.

Strata alelového génu a heterozygotného génu (LOH) teda spôsobuje zmeny na chromozómoch 1 2p a 19q pri mukoepidermoidnom karcinóme, na chromozóme 8 pri adenoidnom cystickom karcinóme a na LOH v mnohých chromozómových zónach malígnych nádorov, čo potvrdzuje význam genetických zmien v vzniku nádoru pre slinné žľazy. Moderné štúdie umožnili izolovať gény, ktoré zapájajú slinné žľazy do nádorového procesu. Onkogény sú aktivované a supresorové gény sú inaktivované.

Najznámejší gén supresora nádoru p53 sa nachádza na chromozóme 17 (p13) a často sa deteguje v niektorých benígnych a najmä v malígnych nádoroch slinných žliaz. Produkt mutácie génu p53 sa hromadí v jadre neoplastickej bunky a bol nájdený v 3 (11 %) z 26 benígnych a v 31 (67 %) zo 46 malígnych nádorov príušnej slinnej žľazy. Správy naznačujú, že aberácie p53 boli spojené s regionálnymi a vzdialenými metastázami. Mutácie v expresii p53 a/alebo proteínu p53 sú prítomné vo väčšine nádorov slinných žliaz, vrátane adenoidných cystických karcinómov, adenokarcinómov a karcinómov slinných kanálikov, pleomorfných adenómov a karcinómov, ako aj v mukoepidermoidných a dlaždicobunkových karcinómoch. Dochádza k transformácii GC buniek na nádorové bunky. Zvýšená expresia p53 ovplyvňuje faktory podporujúce angiogenézu. Absencia alebo zníženie expresie E-kadherínu je citlivým prognostickým markerom adenoidného cystického karcinómu, čo potvrdzuje úlohu supresie nádoru týmto génom.

Štúdia onkogénov c-erbB-2 (HER-2, pei) potvrdzuje analógiu existujúcu medzi nádormi slinných žliaz a nádormi prsníka. Zvýšený počet protoonkogénov, komplexnosť ich štruktúry a expresia ich proteínov boli zistené u 35 % pacientok s nádormi slinných žliaz a korelovali s agresivitou nádoru, najmä pri adenoidných cystických karcinómoch a adenokarcinómoch veľkých slinných žliaz. Nadmerná expresia c-erb-B2 sa zistila u 47 % Warthinovych nádorov a u 33 % pleomorfných adenómov.

Expresia protoonkogénu C-Kit kódujúceho transmembránový typ tyrozínkinázového receptora bola detegovaná v adenoidných cystických a myoepiteliálnych karcinómoch slinných žliaz a chýbala v iných morfologických typoch karcinómov. Žiadny z nádorov exprimujúcich tento gén nemal génové mutácie v exónoch 11 a 17. Výsledky štúdií zdôrazňujú možnú dôležitú úlohu mechanizmov aktivácie génov a iných genetických porúch. Ďalšie štúdie tohto génu odhalili jeho vysokú expresiu v niektorých ďalších nádoroch slinných žliaz (vrátane monomorfných typov adenómov). 

Nádory slinných žliaz: typy

Nádory slinných žliaz sú rozmanitou a komplexnou skupinou nádorov, takže ich klasifikácia je náročná. Morfologické znaky malignity sa nie vždy odrážajú v klinickom prejave nádoru. Je takmer nemožné vyjadriť klinické a morfologické znaky každej nozologickej jednotky a prezentovať ich v jednej klasifikácii. Preto sa nádory slinných žliaz študované patológmi zdokonaľovali s nahromadenými modernými údajmi a boli formalizované do medzinárodnej histologickej klasifikácie prijatej WHO v roku 1972, ktorá bola WHO doplnená a schválená v roku 1991. To však neznamená, že patomorfológia nádorov bola dôkladne študovaná. Moderné ultraštrukturálne štúdie pomáhajú nielen predstaviť si morfologickú povahu nádoru, ale aj určiť stupeň malignity a odpoveď na liečbu.

Klasifikácia používaná domácimi onkológmi zahŕňala tri skupiny nádorov:

1. Benígny nádor slinnej žľazy:
   • epitelové (adenóm, adenolymfóm, zmiešaný nádor);
   • spojivové tkanivo (fibróm, hemangióm, chondróm atď.);
2. Lokálne deštruktívny nádor slinnej žľazy:
   • mukoepidermoidný nádor, cylindróm.
3. Zhubný nádor slinnej žľazy:
   • epitelový (rakovinový);
   • spojivové tkanivo (sarkóm atď.);
   • malígne, vyvinuté z benígnych novotvarov;
   • sekundárne (metastatické).

Aká je prognóza nádoru slinných žliaz?

Hlavné prognostické a prediktívne faktory sú tie, ktoré ovplyvňujú prežitie. Patria sem morfologické kritériá (histologický typ a stupeň malignity nádoru), etiológia, lokalizácia, prevalencia nádorového procesu a metódy terapeutickej intervencie. Štúdium objektívnych kritérií na posúdenie účinnosti liečby umožňuje predpovedať výsledok ochorenia. Najdôležitejším z týchto kritérií je frekvencia relapsov a metastáz. Najvýraznejšia korelácia je prognóza s klinickým štádiom nádorového procesu, čo zdôrazňuje dôležitosť čo najskoršieho stanovenia diagnózy. Ukázalo sa, že mikroskopický stupeň diferenciácie („grade“) a typ nádoru sú nezávislé prognostické faktory a často zohrávajú hlavnú úlohu pri optimalizácii liečebného procesu. Tendencia mnohých neoplaziem k relapsu, regionálnym a vzdialeným metastázam naznačuje v mnohých prípadoch potrebu uchýliť sa k agresívnejším počiatočným liečebným taktikám. Vzťah medzi klinickým štádiom ochorenia a stupňom diferenciácie („grade“) nádoru naznačuje biologický znak nádoru, umožňuje predpovedať štádiá vývoja ochorenia (klinický priebeh) a odpoveď na metódy liečby. Vplyv prognostických faktorov pre každý morfologický typ nádoru má svoje vlastné charakteristiky. Benígny nádor slinnej žľazy má adekvátny chirurgický zákrok ako hlavný faktor určujúci prognózu. Biologický znak niektorých nádorov sa však prejavuje tendenciou k relapsu a malignite. Nádor slinnej žľazy, bazocelulárny adenóm, teda zvyčajne nerelapuje, s výnimkou membránového typu, ktorý sa opakuje v približne 25 % prípadov. Existujú správy o malígnej transformácii bazocelulárneho adenómu, hoci je to extrémne zriedkavé. Relapsy po chirurgickej liečbe (parotidektómia alebo enukleácia) sa vyskytujú v 2 – 2,5 % prípadov, čo je spôsobené najmä multifokálnou povahou rastu nádoru. Pokiaľ ide o prognostické a prediktívne faktory vo vzťahu k adenolymfómu, treba povedať, že malignita adenolymfómu je zriedkavá – približne v 1 % pozorovaní. Malignita sa môže týkať epitelovej alebo lymfoidnej zložky. Niektorí pacienti majú v anamnéze vystavenie žiareniu. Adenolymfóm sa niekedy vyskytuje v kombinácii s inými benígnymi nádormi slinnej žľazy, najmä často s pleomorfným adenómom. Existujú štúdie, ktoré naznačujú zvýšenie frekvencie „extrasalivárnych“ nádorov pri adenolymfóme. Fajčenie tu pravdepodobne vysvetľuje spoločnú etiológiu adenolymfómu a rakoviny pľúc, hrtana, močového mechúra, zatiaľ čo iné neoplazmy (rakovina obličiek, rakovina prsníka atď.) zrejme predstavujú náhodnú kombináciu.

Pri adenoidnom cystickom karcinóme sú rozhodujúce histologický typ, lokalizácia nádoru, klinické štádium, prítomnosť kostných lézií a stav okrajov chirurgickej resekcie. Vo všeobecnosti majú nádory pozostávajúce z kribriformných a tubulárnych štruktúr menej agresívny priebeh ako tie, ktorých pevné oblasti zaberajú 30 % alebo viac plochy nádoru. Klinické štádium ochorenia má významný vplyv na prognózu. V iných štúdiách pokusy o potvrdenie prognostickej hodnoty „stupňa“ zlyhali a prognostická hodnota klinického štádia a veľkosti nádoru ako najkonštantnejších faktorov klinického výsledku u týchto pacientov bola revidovaná. Päťročné prežitie je 35 %, ale vzdialenejšie výsledky sú výrazne horšie. 80 až 90 % pacientov zomiera po 10 – 15 rokoch. Lokálne relapsy sa podľa rôznych údajov vyskytujú v 16 – 85 % prípadov. Recidíva je vážnym znakom nevyliečiteľnosti. Postihnutie lymfatických uzlín je menej časté, v rozmedzí od 5 % do 25 %, zvyčajne sa vyskytuje pri nádoroch nachádzajúcich sa v submandibulárnom SG, v dôsledku priameho rozšírenia do lymfatickej uzliny, a nie metastáz. Vzdialené metastázy sa vyskytujú u 25 % až 55 % adenoidných cystických karcinómov; najčastejšími miestami metastáz sú pľúca, kosti, mozog a pečeň. Iba 20 % pacientov so vzdialenými metastázami prežije 5 alebo viac rokov. Vplyv perineurálnej invázie na prežitie je kontroverzný. Široká radikálna lokálna excízia s následnou rádioterapiou je liečbou voľby. Rádioterapia samotná alebo v kombinácii s chemoterapiou má obmedzený úspech pri liečbe relapsov alebo metastatického ochorenia, ale zlepšuje výsledky, keď sa použije lokálne na kontrolu mikroskopicky reziduálneho ochorenia. Hodnota chemoterapie pri acinárnobunkovom karcinóme je obmedzená a vyžaduje si ďalšie štúdium.