Lokálne anestetiká

Lokálne anestetiká sú selektívne lieky, ktoré špecificky poskytujú reverzibilné prerušenie primárne bolestivých impulzov vo vodičoch periférneho nervového systému.

Možnosť selektívnej zmeny citlivosti na bolesť a dosiahnutia lokálnej tkanivovej anestézie prvýkrát zaznamenal V. K. Anrep (1878), ktorý opísal lokálny anestetický účinok kokaínu, izolovaného takmer o 20 rokov skôr nemeckým chemikom Niemannom (1860) z listov koky Erythroxylum. A čoskoro Karl Koller (K. Roller, 1984) úspešne použil roztok kokaínu na anestéziu manipulácií na rohovke oka. Nasledujúce dve desaťročia sa stali pôsobivou demonštráciou širokých možností klinického využitia kokaínu na lokálnu anestéziu rôznych oblastí. Tieto vyhliadky boli neustále podporované neutíchajúcim záujmom klinických lekárov o nájdenie alternatívy k včas zisteným nebezpečenstvám anestézie maskou.

Výskyt prokaínu (Einhorn, 1904) a neskôr syntéza iných, menej toxických liekov s lokálnou anestetickou aktivitou (tetrakaín - 1934, lidokaín - 1946, bupivakaín - 1964, ropivachín - 1994 atď.) spolu s vývojom a zdokonaľovaním rôznych technických metód, ktoré zabezpečujú dosiahnutie blokády vodičov bolesti pre rôzne oblasti tela, urobili tento prístup k vývoju lokálnej anestézie v tejto fáze vývoja anestéziológie celkom opodstatneným.

V súčasnosti je lokálna anestézia samostatnou oblasťou anestéziológie, ktorá zahŕňa rôzne techniky podávania lokálnych anestetík a operačnú patofyziológiu, za ktorú sú zodpovedné farmakologické účinky týchto liekov, a používa sa ako hlavná alebo špeciálna zložka anestézie. Z hľadiska aplikácie účinkov lokálnych anestetík sa zvyčajne rozlišuje:

• aplikačná anestézia;
• infiltračná anestézia;
• intravenózna regionálna injekcia pod škrtidlom podľa A. Bira;
• vodivé bloky periférnych nervov;
• vodivé bloky nervových plexov;
• epidurálna anestézia;
• subarachnoidálna anestézia.

Dostupnosť a dostupnosť vysoko účinných lokálnych anestetík, ktoré sa však líšia spektrom hlavného účinku, urobila z výberu liekov na lokálnu anestéziu skutočne nezávislý problém. Táto rozmanitosť klinických prejavov hlavného farmakologického účinku je oprávnene spojená s histomorfologickými a fyziologickými charakteristikami nervových štruktúr a fyzikálno-chemickými vlastnosťami samotného lieku, čo určuje jedinečnosť farmakodynamiky a farmakokinetiky každého lieku a rôzne možnosti lokálnej anestézie. Preto by sa výber lokálneho anestetika mal považovať za prvý krok k dosiahnutiu racionálnej a bezpečnej lokálnej anestézie.

Chemické zlúčeniny s lokálnou anestetickou aktivitou majú určité spoločné štrukturálne znaky. Lufgren ako prvý poznamenal, že takmer všetky lokálne anestetiká pozostávajú z hydrofilnej a hydrofóbnej (lipofilnej) zložky oddelenej medziľahlým reťazcom. Hydrofilná skupina je zvyčajne sekundárny alebo terciárny amín a hydrofóbna skupina je zvyčajne aromatický zvyšok. Klasifikácia lokálnych anestetík je založená na rozdieloch v štruktúre zlúčeniny s aromatickou skupinou. Lokálne anestetiká s esterovým prepojením medzi aromatickým zvyškom a medziľahlým reťazcom sú známe ako aminoestery. Príkladmi lokálnych anestetík tejto skupiny sú kokaín, prokaín a tetrakaín. Lokálne anestetiká s amidovým prepojením medzi aromatickou skupinou a medziľahlým reťazcom sú známe ako aminoamidy a sú reprezentované anestetikami ako lidokaín, trimekaín, bupivakaín a ďalšie známe lieky. Typ zlúčeniny s aromatickou skupinou určuje metabolické dráhy lokálnych anestetík; esterové zlúčeniny sa v plazme ľahko hydrolyzujú pseudocholinesterázou, zatiaľ čo amidové lokálne anestetiká sa pomalšie metabolizujú pečeňovými enzýmami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lokálne anestetiká: miesto v terapii

Schopnosť lokálnych anestetík spôsobiť totálny blok vedenia vzruchov a regionálnu anestéziu alebo selektívne vypnúť sympatickú alebo senzorickú inerváciu sa dnes v anestéziologickej praxi široko využíva, a to ako na vykonávanie rôznych chirurgických zákrokov, tak aj na terapeutické a diagnostické účely. V tomto prípade sa blok vedenia vzruchov implementuje buď ako hlavná, alebo ako špeciálna zložka anestézie.

Je vhodné rozlišovať medzi variantmi periférnej a centrálnej alebo segmentálnej anestézie. Pojem „anestézia“ znamená dosiahnutie blokády všetkých typov citlivosti, zatiaľ čo analgézia charakterizuje vypnutie prevažne senzorickej citlivosti. Pojem blokády nesie tiež podobnú terminologickú záťaž, zatiaľ čo pojem „blokáda“ by sa mal používať na označenie techniky niektorých, najmä vodivých, variantov lokálnej anestézie. V domácej literatúre pojem „regionálna anestézia“ zahŕňa výlučne techniku vodivých blokád. Ako sa však zdôrazňuje vo všetkých moderných manuáloch, platí to pre všetky varianty lokálnej anestézie. Pojem „predĺžená vodivá anestézia“ znamená použitie techniky katetrizácie paraneurálnych štruktúr s cieľom udržať blokádu opakovanými injekciami alebo infúziami lokálnych anestetických roztokov v intra- aj pooperačnom období:

• Aplikačná anestézia sa dosahuje aplikáciou (rozstrekovaním) vysoko účinných lokálnych anestetík (napr. 2-10% roztok lidokaínu) na kožu alebo sliznice (napr. intratracheálna anestézia Bonica). Tento typ anestézie zahŕňa zavedenie lokálneho anestetika do dutín pokrytých seróznou membránou bohatou na receptorový aparát (napr. interpleurálna anestézia);
• infiltračná anestézia zahŕňa postupné zavedenie lokálneho anestetického roztoku do mäkkých tkanív v oblasti navrhovanej operácie. Najúčinnejšou verziou takejto anestézie sa považuje anestézia metódou plazivého infiltrátu podľa A. V. Višnevského;
• Vodivá anestézia periférnych nervov zahŕňa presné overenie anatomických štruktúr za účelom presného vytvorenia kompaktného depotu lokálneho anestetika. Najväčší praktický význam majú blokády veľkých nervových kmeňov končatín;
• Pri operáciách trvajúcich do 100 min na horných a dolných končatinách pod periférnym škrtidlom sa používa i.v. regionálna anestézia podľa Birua. Lokálne anestetiká (0,5% roztok lidokaínu alebo prilokaínu bez pridania adrenalínu) sa po aplikácii dvojlumenného pneumatického škrtidla vstrekujú do periférnej žily v objeme do 50 ml pre hornú končatinu alebo do 100 ml pre dolnú končatinu. Táto anestézia je výhodnejšia pri operáciách mäkkých tkanív. Operácie kostí a nervov za týchto podmienok môžu byť bolestivé. Variant i.v. regionálnej anestézie je intraoseálna anestézia 0,5% roztokom lidokaínu v dávke do 6 mg/kg, keď sa lokálne anestetiká vstrekujú do tubulárnych kostí v miestach, kde je tenká kortikálna vrstva;
• Blokáda vedenia nervových plexov je založená na vytvorení kompaktného depotu lokálneho anestetika v anatomickom puzdre obsahujúcom nervové kmene. Vzhľadom na anatomické vlastnosti štruktúry rôznych nervových plexov sa rozlišuje niekoľko úrovní na dosiahnutie účinnej blokády (napríklad axilárny, subklaviálny, supraklavikulárny a interskalenový prístup k brachiálnemu plexu);
• epidurálna anestézia sa dosahuje zavedením anestetických roztokov do epidurálneho priestoru, čo spôsobuje blokádu miechových koreňov alebo miechových nervov, ktoré ním prechádzajú;
• spinálna (subarachnoidálna) anestézia nastáva v dôsledku zavedenia lokálneho anestetického roztoku do mozgovomiechového moku subarachnoidálneho priestoru miechy;
• Kombinovaná spinálno-epidurálna anestézia je kombináciou spinálnej a epidurálnej blokády, keď ihla na punkciu epidurálneho priestoru (ihla typu Tuohy) slúži ako vodidlo pre zavedenie tenkej (26G) ihly za účelom subarachnoidálnej injekcie lokálneho anestetika a následnej katetrizácie epidurálneho priestoru.

Základné rozdiely v indikáciách pre použitie konkrétneho lokálneho anestetika vzhľadom na špecifickú techniku jeho podávania spočívajú v súlade farmakologických vlastností lieku s povahou chirurgického zákroku. Krátke operácie, často vykonávané ambulantne, vyžadujú použitie lokálnych anestetík s krátkym trvaním účinku, ako je novokaín a lidokaín. Táto voľba lieku zaisťuje pacientovi krátke obdobie rekonvalescencie a skracuje dĺžku jeho pobytu v zdravotníckom zariadení. Naopak, pri operáciách trvajúcich viac ako 2 hodiny je indikované použitie bupivakaínu a ropivakaínu. Naliehavosť klinickej situácie núti zvoliť si nielen lokálne anestetiká s krátkym latentným obdobím, ale aj techniku, ktorá má takúto výhodu, napríklad subarachnoidálnu anestéziu s 0,5% bupivakaínom alebo 0,5% tetrakaínom pre núdzový cisársky rez.

Okrem toho, osobitosti pôrodníckej praxe nútia anestéziológa zvoliť si lokálne anestetikum s minimálnou systémovou toxicitou. V poslednej dobe sa takýmto liekom stal ropivakaín na úľavu od bolesti pri vaginálnych pôrodoch aj cisárskych rezoch.

Dosiahnutie špeciálnych účinkov regionálnych blokád (regionálna sympatická blokáda, pooperačná úľava od bolesti, liečba chronickej bolesti) sa zabezpečuje použitím nízkych koncentrácií lokálnych anestetických roztokov. Najobľúbenejšie lieky na tieto účely sú 0,125-0,25% roztoky bupivakaínu a 0,2% roztok ropivakaínu.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Predmetom záujmu lokálnych anestetík je periférny nervový systém. Zahŕňa korene, vetvy a kmene hlavových aj miechových nervov, ako aj zložky autonómneho nervového systému. Periférny a centrálny nervový systém možno rozdeliť na hrubé anatomické a histologické zložky v súlade s dvoma štádiami vývoja lokálnej anestézie. Hrubá anatomická štruktúra nervového útvaru určuje latentné obdobie blokády lieku aplikovaného na dané miesto. Naproti tomu histologická štruktúra, okrem sprievodných neurofyziologických faktorov (bolesť, zápal), ktoré ovplyvňujú účinok lieku, určuje penetračnú schopnosť lieku cez puzdrá nervového vlákna predtým, ako je jeho funkcia prerušená.

Nervové vlákno je funkčná jednotka periférneho nervu. Tento termín sa vzťahuje výlučne na axón vychádzajúci z centrálne umiestneného neurónu, ale často sa používa ako širšia definícia, ktorá okrem neurónu označuje aj obal Schwannových buniek, ktoré ho obklopujú. Tento obal zabezpečuje štrukturálne a podporné funkcie, ale jeho najvýznamnejšou funkciou je účasť na prenose impulzov.

Existujú dva typy usporiadania nervových vlákien. V prvom type výbežok z jednej Schwannovej bunky obklopuje niekoľko axónov, ktoré sú opísané ako nemyelinizované. V miestach spojení Schwannove bunky, ktoré majú maximálnu dĺžku 500 mikrónov, jednoducho čiastočne prekrývajú každý nasledujúci. Druhý typ usporiadania pozostáva z výbežku z každej Schwannovej bunky, ktorý opakovane obtáča jeden axón. Takýto axón je obklopený „trubicou“ tvorenou viacerými dvojitými vrstvami fosfolipidovej bunkovej membrány – myelínovým puzdrom. Každá Schwannova bunka siaha 1 mm alebo viac a v miestach spojení (Ranvierove uzly) myelín chýba. Zároveň sú významné medzery medzi výbežkami jednotlivých buniek prekryté výbežkami, takže axonálne membrány majú ďalší puzdro. Axoplazma obsahuje bežné organely, ako sú mitochondrie a vezikuly, ktoré sú nevyhnutné pre normálny bunkový metabolizmus. Existuje možnosť, že do axoplazmy prechádzajú niektoré chemické „transmitery“.

Rozdiely v histomorfologickej štruktúre vlákien, ktoré tvoria nerv, umožňujú dosiahnuť diferencovanú blokádu vlákien, ktoré nesú špecifickú funkčnú záťaž. To sa stáva možným, keď je nerv vystavený rôznym lokálnym anestetikám v rôznych koncentráciách, čo je v klinickej praxi regionálnych blokád často nevyhnutné.

Najdôležitejšou štruktúrou pre prenos nervových impulzov je axonálna membrána. Jej základnou štruktúrou je dvojitá fosfolipidová vrstva orientovaná tak, že polárne hydrofilné fosfátové skupiny sú v kontakte s intersticiálnou a intracelulárnou tekutinou. Hydrofóbne lipidové skupiny sú naopak nasmerované do stredu membrány. V membráne sú zahrnuté veľké molekuly bielkovín. Niektoré z nich majú štrukturálnu funkciu, iné sú aktívne a fungujú ako enzýmy, receptory pre hormóny a liečivá alebo ako kanály pre pohyb iónov do bunky a von z nej.

Najdôležitejšie pre účinky lokálnych anestetík sú tieto proteínové iónové kanály. Každý z nich má pór, cez ktorý sa pohybujú ióny. Existuje niekoľko rôznych typov filtrov, vďaka ktorým je kanál špecifický pre konkrétny ión. Táto špecifickosť môže byť založená na priemere póru alebo na elektrostatických vlastnostiach kanála, alebo na oboch. Mnohé kanály majú tiež brány, ktoré regulujú pohyb iónov cez ne. Je to spôsobené senzorickým mechanizmom, ktorý spôsobuje štrukturálne zmeny v proteíne, aby sa brána otvorila alebo zatvorila. Lokálne anestetiká spôsobujú zníženie priepustnosti bunkovej membrány pre sodíkové ióny, takže hoci sú zachované pokojové a prahové potenciály, dochádza k výraznému zníženiu rýchlosti depolarizácie membrány, čo ju robí nedostatočnou na dosiahnutie prahového potenciálu. Preto nedochádza k šíreniu akčného potenciálu a vyvíja sa vodivý blok.

Bolo zistené, že zvýšenie permeability pre sodík je spojené s depolarizáciou bunkovej membrány a je zabezpečené otvorením brán alebo pórov (sodíkový kanál) v nej. Výstupu sodíka z bunky cez póry bráni nadbytok vápenatých iónov. Otvorenie sodíkového kanála sa vysvetľuje pohybom vápnika do extracelulárnej tekutiny počas depolarizácie. V pokoji vápenaté ióny prispievajú k tomu, že kanál zostáva uzavretý. Tieto myšlienky sú základom hypotézy, že lokálne anestetiká súťažia s vápenatými iónmi o umiestnenie v sodíkovom kanáli, t. j. súťažia s vápnikom o receptor, ktorý riadi permeabilitu membrány pre sodné ióny.

Presný mechanizmus účinku lokálnych anestetík je stále predmetom diskusie. Diskutujú sa tri hlavné mechanizmy blokády nervového vedenia spôsobenej týmito liekmi:

• teória receptorov, podľa ktorej lokálne anestetiká interagujú s receptormi sodíkových kanálov nervovej membrány a blokujú vedenie pozdĺž nervu;
• Teória expanzie membrány naznačuje, že lokálne anestetiká spôsobujú expanziu nervovej membrány, stláčajú sodíkové kanály, čím blokujú nervové vedenie;
• Teória povrchového náboja je založená na skutočnosti, že lipofilná časť lokálneho anestetika sa viaže na hydrofilnú väzbu na konci nervovej membrány. To zabezpečí prekročenie kladného náboja, čím sa zvýši transmembránový potenciál. Blížiaci sa impulz dokáže znížiť potenciál na prahové úrovne a dochádza k blokáde vedenia.

Mnohé biotoxíny (napr. tetrodotoxín, saxitoxín), fenotiazíny, beta-blokátory a niektoré opioidy sú schopné blokovať sodíkové kanály za podmienok ich aplikácie in vitro. V klinickej praxi sa však na blokádu nervového vedenia používajú iba lokálne anestetiká, pretože sú schopné preniknúť do nervového obalu a sú relatívne bez lokálnej a systémovej toxicity. Základom mechanizmu účinku týchto liekov je ich chemické správanie v roztoku. Všetky klinicky používané lokálne anestetiká majú spoločné štrukturálne prvky: aromatický kruh a amínovú skupinu spojenú medziľahlým reťazcom. Okrem blokovania vedenia bolestivých impulzov majú lokálne anestetiká klinicky významné sprievodné účinky na centrálny nervový systém, kardiovaskulárny systém a neuromuskulárny prenos.

Účinok na centrálny nervový systém

Lokálne anestetiká ľahko prenikajú do hematoencefalickej bariéry (HEB), čo spôsobuje stimuláciu CNS a pri nadmerných dávkach jej útlm. Závažnosť reakcií CNS koreluje s koncentráciou liečiva v krvi. Pri tzv. terapeutických koncentráciách anestetika v plazme sa pozorujú minimálne účinky. Mierne príznaky toxicity sa prejavujú vo forme znecitlivenia jazyka a kože okolo úst, čo môže byť sprevádzané zvonením v ušiach, nystagmom a závratmi. Neustály rast koncentrácie anestetika v plazme spôsobuje excitáciu CNS vo forme úzkosti a tremoru. Tieto príznaky naznačujú, že koncentrácia liečiva sa blíži k toxickej úrovni, čo sa prejavuje kŕčmi, kómou a zástavou krvného obehu a dýchania.

Vplyv na kardiovaskulárny systém

Lokálne anestetiká spôsobujú periférnu arteriolárnu dilatáciu a útlm myokardu. Plazmatické koncentrácie lidokaínu 2 až 5 μg/ml spôsobujú malú alebo žiadnu periférnu vazodilatáciu a malú alebo žiadnu zmenu kontraktility, diastolického objemu alebo CO. Koncentrácie lidokaínu 5 až 10 μg/ml progresívne zhoršujú kontraktilitu myokardu, zvyšujú diastolický objem a znižujú CO. Koncentrácie nad 10 μg/ml spôsobujú zníženie celkového periférneho cievneho odporu a výrazný pokles kontraktility myokardu, čo vedie k výraznej hypotenzii. Kardiovaskulárne účinky lokálnych anestetík zvyčajne nie sú zjavné pri väčšine regionálnych anestetík, pokiaľ nedôjde k neúmyselnej intravaskulárnej injekcii, ktorá vytvorí vysoké koncentrácie v krvi. Táto situácia je bežná pri epidurálnych anestetikách v dôsledku absolútneho alebo relatívneho predávkovania.

Niektoré lokálne anestetiká majú antiarytmický účinok na srdce. Prokaín zvyšuje refraktérnu periódu, zvyšuje prah excitability a zvyšuje čas vedenia vzruchov. Hoci sa prokaín nepoužíva ako antiarytmikum, prokaínamid zostáva populárny pri liečbe srdcových arytmií.

Vplyv na neuromuskulárne vedenie

Lokálne anestetiká môžu ovplyvniť neuromuskulárne vedenie a v určitých situáciách zosilniť účinky depolarizujúcich a nedepolarizujúcich svalových relaxancií. Okrem toho existujú ojedinelé správy spájajúce rozvoj malígnej hypertermie s použitím bupivakaínu.

Farmakokinetika

Fyzikálno-chemické vlastnosti

Štrukturálne zmeny v molekule významne ovplyvňujú fyzikálno-chemické vlastnosti liečiva, ktoré riadia účinnosť a toxicitu lokálneho anestetika. Rozpustnosť v tukoch je dôležitým determinantom anestetickej účinnosti. Zmeny v aromatickej alebo amínovej časti lokálneho anestetika môžu zmeniť rozpustnosť v lipidoch, a teda aj anestetickú účinnosť. Okrem toho predĺženie medziľahlej väzby zvyšuje anestetickú účinnosť, až kým nedosiahne kritickú dĺžku, po ktorej účinnosť zvyčajne klesá. Zvýšenie stupňa väzby na proteíny predlžuje trvanie lokálneho anestetického účinku. Pridanie butylovej skupiny k aromatickému zvyšku éterového lokálneho anestetika prokaínu teda zvyšuje rozpustnosť v lipidoch a väzbovú kapacitu na proteíny. Týmto spôsobom sa získal tetrakaín, ktorý je vysoko aktívny a má dlhé trvanie účinku.

Závažnosť hlavného farmakologického účinku lokálnych anestetík teda závisí od ich rozpustnosti v lipidoch, schopnosti viazať sa na plazmatické bielkoviny a pKa.

Rozpustnosť v tukoch

Lieky s vysokou rozpustnosťou v lipidoch ľahko prenikajú cez bunkovú membránu. Vo všeobecnosti sú lokálne anestetiká s najvyššou rozpustnosťou v lipidoch silnejšie a majú dlhšie trvanie účinku.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Väzba na bielkoviny

Predĺžené trvanie anestetického účinku koreluje s vysokou schopnosťou zostať v plazme. Hoci väzba na bielkoviny znižuje množstvo voľného liečiva, ktoré je schopné difúzie, zabezpečuje ukladanie liečiva na udržanie lokálnej anestézie. Okrem toho väzba väčšieho množstva účinného liečiva na plazmatické bielkoviny znižuje pravdepodobnosť systémovej toxicity lokálneho anestetika.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Disociačná konštanta

Stupeň ionizácie hrá hlavnú úlohu v distribúcii liečiva a do značnej miery určuje závažnosť jeho hlavného farmakologického účinku, pretože iba jeho neionizované formy ľahko prechádzajú bunkovými membránami. Stupeň ionizácie látky závisí od povahy látky (kyselina alebo zásada), pKa a pH prostredia, v ktorom sa nachádza. pKa liečiva je hodnota pH, pri ktorej je 50 % liečiva v ionizovanej forme. Slabá zásada je v kyslom roztoku ionizovaná vo väčšej miere, takže zníženie pH zvýši ionizáciu zásady. Lokálne anestetiká sú slabé zásady s hodnotami pKa od 7,6 do 8,9. Lokálne anestetiká s hodnotou pKa blízkou fyziologickému pH (7,4) sú v roztoku zastúpené vyššou koncentráciou neionizovanej formy molekúl (ktorá ľahšie difunduje cez nervové pošvy a membrány do miesta svojho účinku) ako lokálne anestetiká s vyšším pKa. Lieky s vysokým pKa sa pri fyziologickom pH viac disociujú, a preto je k dispozícii menej neionizovaného liečiva na preniknutie cez nervovú pošvu a membránu. Preto majú lokálne anestetiká s hodnotami pKa blízkymi fyziologickému pH tendenciu k rýchlejšiemu nástupu účinku (lidokaín - 7,8; mepivakaín - 7,7).

Vzhľadom na vyššie uvedené sa dôvody nízkej účinnosti aminoesterov - prokaínu a tetrakaínu - stávajú jasnejšími. Ako je vidieť z tabuľky 6.2, prokaín sa vyznačuje nízkou rozpustnosťou v lipidoch, slabou schopnosťou viazať sa na proteíny a veľmi vysokou hodnotou pKa. Na druhej strane sa tetrakaín na prvý pohľad, aspoň v dvoch ohľadoch, blíži k ideálnemu lokálnemu anestetiku. Potvrdzuje to fakt dobre známy klinickým lekárom - jeho vysoká účinnosť. Dalo by sa zmieriť s dlhým latentným obdobím tetrakaínu, ktoré je určené vysokým pKa, ale nedostatočne vysoká väzba liečiva na proteíny je zodpovedná za vysokú koncentráciu účinnej látky v krvi. Ak sa prokaín vyznačuje iba slabým lokálnym anestetickým účinkom, potom by sa tetrakaín mal považovať za extrémne toxické lokálne anestetikum. V dôsledku toho je dnes použitie tetrakaínu povolené iba na aplikáciu a subarachnoidálnu anestéziu.

Naopak, moderné lokálne anestetiká, dnes dostupné aminoamidy (lidokaín, ultrakaín a bupivakaín), sa od prokaínu a tetrakaínu priaznivo líšia svojimi fyzikálno-chemickými vlastnosťami, čo predurčuje ich vysokú účinnosť a dostatočnú bezpečnosť. Racionálna kombinácia fyzikálno-chemických vlastností, ktoré sú vlastné každému z týchto liekov, predurčuje širokú škálu klinických možností pri ich použití.

Vznik vysoko účinných lokálnych anestetík (artikaín a ropivakaín) rozširuje možnosti výberu lokálneho anestetika pre rôzne bloky vedenia vzruchov. Artikaín je nové lokálne anestetikum s nezvyčajnými fyzikálno-chemickými vlastnosťami: pKa = 8,1; rozpustnosť v lipidoch - 17; väzba na bielkoviny - 94 %. To vysvetľuje jeho minimálnu toxicitu a vlastnosti klinickej farmakológie - krátke latentné obdobie a relatívne dlhé trvanie účinku.

Znalosť farmakokinetických zákonov správania sa lokálnych anestetík v tele je pri podávaní lokálnej anestézie zásadná (tabuľka 6.3), pretože systémová toxicita a závažnosť terapeutického účinku týchto liekov závisia od rovnováhy medzi procesmi ich absorpcie a systémovej distribúcie. Z miesta vpichu lokálne anestetikum preniká do krvi cez steny ciev a vstupuje do systémového obehu. Aktívne prekrvenie centrálneho nervového systému a kardiovaskulárneho systému, ako aj vysoká rozpustnosť lokálnych anestetík v lipidoch predisponujú k rýchlej distribúcii a rastu koncentrácií na potenciálne toxické úrovne v týchto systémoch. Proti tomu pôsobia procesy ionizácie (katióny neprechádzajú cez membránu), väzby na bielkoviny (viazané liečivá tiež nedokážu prejsť cez membránu), biotransformácie a renálneho vylučovania. Ďalšia redistribúcia liečiv do iných orgánov a tkanív nastáva v závislosti od regionálnych prietokov krvi, koncentračných gradientov a koeficientov rozpustnosti.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Absorpcia

Farmakokinetiku lokálnych anestetík možno rozdeliť na dva hlavné procesy - kinetiku absorpcie a kinetiku systémovej distribúcie a eliminácie.

Väčšina farmakokinetických štúdií lokálnych anestetík u ľudí zahŕňala meranie ich koncentrácií v krvi v rôznych časových bodoch po podaní lieku. Plazmatické koncentrácie lieku závisia od absorpcie z miesta vpichu, intersticiálnej distribúcie a eliminácie (metabolizmus a vylučovanie). Medzi faktory určujúce rozsah systémovej absorpcie patria fyzikálno-chemické vlastnosti lokálneho anestetika, dávka, spôsob podania, pridanie vazokonstrikčnej látky do roztoku, vazoaktívne vlastnosti lokálneho anestetika a patofyziologické zmeny spôsobené základnými zdravotnými problémami.

Systémovú absorpciu po epidurálnej injekcii teda možno znázorniť ako dvojfázový proces - tvorba lokálneho anestetického depotu a samotná absorpcia. Napríklad absorpcia dlhodobo pôsobiaceho, dobre rozpustného anestetika v tukoch s vysokou schopnosťou viazať sa na bielkoviny z epidurálneho priestoru bude prebiehať pomalšie. To sa pravdepodobne vysvetľuje väčším oneskorením liečiva v tukových a iných tkanivách epidurálneho priestoru. Je zrejmé, že vazokonstrikčný účinok adrenalínu bude mať nevýznamný vplyv na absorpciu a trvanie účinku dlhodobo pôsobiaceho liečiva. Zároveň pomalá absorpcia dlhodobo pôsobiaceho liečiva spôsobuje menšiu systémovú toxicitu.

Miesto vpichu tiež ovplyvňuje systémovú absorpciu lieku, pretože prietok krvi a prítomnosť tkanivových proteínov schopných viazať lokálne anestetiká sú dôležitými prvkami určujúcimi aktivitu absorpcie lieku z miesta vpichu. Najvyššie koncentrácie v krvi boli zistené po interkostálnom bloku a klesali v tomto poradí: kaudálny blok, epidurálny blok, blok brachiálneho plexu, blok femorálneho a sedacieho nervu a subkutánna infiltrácia roztoku lokálneho anestetika.

[ 17 ], [ 18 ]

Distribúcia a vylučovanie

Po absorpcii lokálnych anestetík z miesta vpichu a vstupe do systémového obehu sa lokálne anestetiká primárne prenášajú z krvi do intersticiálnych a intracelulárnych tekutín a potom sa vylučujú predovšetkým metabolizmom a v malom množstve renálnou exkréciou.

Distribúciu liečiva ovplyvňujú jeho fyzikálno-chemické vlastnosti, ako je rozpustnosť v lipidoch, väzba na plazmatické bielkoviny a stupeň ionizácie, ako aj fyziologické podmienky (regionálny prietok krvi). Dlhodobo pôsobiace amidové lokálne anestetiká sa viažu na plazmatické bielkoviny vo väčšej miere ako krátkodobo pôsobiace amidové a esterové lokálne anestetiká. Okrem toho sa tieto lokálne anestetiká viažu aj na erytrocyty a pomer koncentrácie v krvi a plazme je nepriamo úmerný väzbe v plazme. Hlavným väzbovým proteínom pre väčšinu hlavných amidových lokálnych anestetík je kyselina α-glykoproteínová a zníženie väzby mepivakaínu u novorodencov sa vysvetľuje najmä nízkym množstvom kyseliny α1-glykoproteínovej v nich.

Anestetiká amidového typu sa metabolizujú primárne v pečeni, takže ich klírens je znížený pri chorobných stavoch, ako je srdcové zlyhanie, cirhóza pečene a znížený prietok krvi pečeňou.

Esterové anestetiká sa rozkladajú v plazme aj v pečeni, pričom podliehajú rýchlej hydrolýze plazmatickou cholínesterázou. Rýchlosť metabolizmu sa u rôznych liekov značne líši. Chlórprokaín má najvyššiu rýchlosť hydrolýzy (4,7 μmol/ml x h), prokaín - 1,1 μmol/ml x h a tetrakaín - 0,3 μmol/ml x h. To vysvetľuje ich rozdiel v toxicite; chlórprokaín je najmenej toxický liek zo skupiny esterov a tetrakaín je najtoxickejšie anestetikum. Vylučovanie lokálnych anestetík sa uskutočňuje obličkami a pečeňou prevažne vo forme metabolitov a v menšej miere v nezmenenom stave.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikácie

Kontraindikácie pre použitie lokálnych anestetík sú:

• indikácie alergických reakcií na lokálne anestetiká;
• prítomnosť infekcie v oblasti ich zamýšľaného podania.

Relatívne kontraindikácie zahŕňajú všetky stavy spojené s hypoproteinémiou, anémiou, metabolickou acidózou a hyperkapniou.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Alergické reakcie

Alergia na lokálne anestetiká je pomerne zriedkavá a môže sa prejaviť ako lokálny edém, urtikária, bronchospazmus a anafylaxia. Dermatitída sa môže vyskytnúť po aplikácii na kožu alebo ako kontaktná dermatitída v zubnom lekárstve. Deriváty esterových anestetík – deriváty kyseliny para-aminobenzoovej spôsobujú väčšinu reakcií z precitlivenosti a precitlivenosť na amidové lokálne anestetiká je extrémne zriedkavá, hoci boli opísané ojedinelé pozorovania precitlivenosti na lidokaín.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Lokálna toxicita

Príkladom lokálnej toxicity je rozvoj syndrómu „konského chvosta“ pri subarachnoidálnej anestézii pri použití lidokaínu. Hlavným dôvodom škodlivého účinku tohto široko používaného lieku sú slabé difúzne bariéry medzi anestetikom a subarachnoidálnymi nervovými štruktúrami. Použitie koncentrovanejších roztokov, ako sa odporúča pre každú techniku, môže viesť k rozvoju neurologického deficitu, ktorý je prejavom lokálnej toxicity lokálnych anestetík vo vzťahu k zodpovedajúcim možnostiam lokálnej anestézie.

Systémová toxicita

Nadmerná absorpcia lokálnych anestetík do krvi je príčinou systémových toxických reakcií. Najčastejšie ide o náhodnú intravaskulárnu injekciu a/alebo absolútne alebo relatívne, v dôsledku prítomnosti sprievodných patologických zmien, predávkovanie liekom. Závažnosť toxicity lokálneho anestetika úzko koreluje s koncentráciou lieku v arteriálnej krvnej plazme. Medzi faktory, ktoré určujú koncentráciu lieku v krvnej plazme, a teda aj toxicitu anestetika, patrí miesto vpichu a rýchlosť injekcie, koncentrácia podaného roztoku a celková dávka lieku, použitie vazokonstriktora, rýchlosť redistribúcie v rôznych tkanivách, stupeň ionizácie, stupeň väzby na plazmatické a tkanivové bielkoviny, ako aj rýchlosť metabolizmu a vylučovania.

Klinický obraz toxických reakcií

Toxické účinky lokálnych anestetík sa prejavujú zmenami v kardiovaskulárnom systéme (KVS) a centrálnom nervovom systéme (CNS). Existujú 4 fázy prejavov toxickej reakcie na lokálne anestetikum zo strany CNS aj KVS.

Tehotné ženy sú obzvlášť citlivé na toxický účinok bupivakaínu na kardiovaskulárny systém. Kardiovaskulárny systém je odolnejší voči toxickému účinku lokálnych anestetík ako centrálny nervový systém, ale silné lokálne anestetiká, najmä bupivakaín, môžu spôsobiť závažné poškodenie jeho funkcie. Boli popísané prípady ventrikulárnej arytmie.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Liečba toxickej reakcie

Včasná a včasná diagnostika toxických reakcií a okamžité začatie liečby sú kľúčom k bezpečnosti pacienta počas regionálnej anestézie. Dostupnosť a pripravenosť na použitie všetkého vybavenia a liekov na liečbu toxických reakcií je nevyhnutná. Existujú dve základné pravidlá:

• vždy používajte kyslík a v prípade potreby umelú ventiláciu pomocou masky;
• Ak kŕče trvajú dlhšie ako 15 – 20 sekúnd, zastavte ich intravenóznym podaním 100 – 150 mg tiopentalu alebo 5 – 20 mg diazepamu.

Niektorí odborníci uprednostňujú podanie 50 – 100 mg suxametónia, ktoré rýchlo zastaví záchvaty, ale vyžaduje si tracheálnu intubáciu a mechanickú ventiláciu. Prejavy toxickej reakcie môžu zmiznúť rovnako rýchlo, ako sa objavili, ale v tomto čase je potrebné rozhodnúť sa: buď odložiť operáciu a zopakovať prevodový blok s použitím inej techniky (napríklad spinálna anestézia namiesto epidurálnej), alebo prejsť na celkovú anestéziu.

Ak sa objavia príznaky hypotenzie alebo útlmu myokardu, je potrebné použiť vazopresor s alfa- a beta-adrenergnou aktivitou, najmä efedrín v dávke 15-30 mg intravenózne. Treba mať na pamäti, že použitie lokálnych anestetických roztokov obsahujúcich adrenalín úplne vylučuje inhaláciu fluorotanu počas anestézie, pretože to spôsobuje senzibilizáciu myokardu na katecholamíny s následným rozvojom závažnej arytmie.

Zástava srdca spôsobená predávkovaním lokálnymi anestetikami si vyžaduje dlhé a intenzívne resuscitačné opatrenia, často neúspešné. To diktuje potrebu dodržiavať preventívne opatrenia a nezanedbávať všetky opatrenia na prevenciu intoxikácie. Intenzívna liečba by sa mala začať v najskorších štádiách jej vývoja.

Interakcia

V kontexte lokálnej anestézie vykonávanej lidokaínom existuje vždy riziko absolútneho alebo relatívneho predávkovania liekom v prípade pokusov o použitie lidokaínu na liečbu ventrikulárnych extrasystolov, čo môže viesť k rozvoju systémovej toxicity.

Prehodnotenie potreby vysadenia betablokátorov diktuje potrebu opatrného používania lokálnych anestetík pri regionálnych blokádach kvôli riziku vzniku hrozivej bradykardie, ktorá môže byť maskovaná účinkami regionálnej sympatickej blokády. Podobne je riziko bradykardie a hypotenzie prítomné pri použití liekov s alfa-adrenolytickou aktivitou (droperidol) pri regionálnych blokádach.

Vazokonstriktory

Použitie vazopresorov pri regionálnych blokádach má najmenej dva nezávislé aspekty. Všeobecne sa uznáva, že vazokonstriktory môžu zosilniť účinky a zvýšiť bezpečnosť regionálnej blokády spomalením absorpcie lokálnych anestetík v injekčnej zóne. To platí pre centrálne (segmentálne) aj periférne nervové blokády. V poslednej dobe sa veľký význam prikladá mechanizmu priameho adrenomimetického účinku adrenalínu na adrenergný antinociceptívny systém želatínovej hmoty miechy. Vďaka tomuto priamemu účinku sa zosilňuje hlavný farmakologický účinok lokálneho anestetika. Tento mechanizmus je dôležitejší pri spinálnej ako pri epidurálnej anestézii. Zároveň by sa vzhľadom na zvláštnosti prekrvenia miechy nemalo zabúdať na nebezpečenstvo jej ischemického poškodenia so závažnými neurologickými následkami v dôsledku lokálneho pôsobenia nadmerných koncentrácií adrenalínu na tepny miechy. Rozumným riešením v tejto situácii sa javí buď použitie oficinálnych roztokov obsahujúcich fixnú dávku adrenalínu (5 mcg/ml), alebo odmietnutie jeho pridania do lokálneho anestetika ex tempore. Tento záver je podmienený skutočnosťou, že v klinickej praxi je často povolené hrubé dávkovanie adrenalínu v kvapkách, čo sa uvádza v domácich článkoch, príručkách a niekedy aj v anotáciách k lokálnemu anestetiku. Bezpečná prax pri príprave takéhoto roztoku zahŕňa zriedenie adrenalínu na koncentráciu najmenej 1:200 000, čo zodpovedá pridaniu 0,1 ml 0,1% roztoku adrenalínu k 20 ml roztoku lokálneho anestetika. Použitie takejto kombinácie je zrejme opodstatnené pri jednostupňovej technike epidurálnej blokády, zatiaľ čo pri dlhodobej infúzii anestetika, technike pomerne populárnej v pôrodníctve, sa pravdepodobnosť neurologických komplikácií mnohonásobne zvyšuje. Pri vykonávaní periférnych blokád je povolené, najmä v zubnej praxi, použiť adrenalín v riedení 1:100 000.

Lokálne anestetiká esterovej skupiny sa hydrolyzujú za vzniku kyseliny para-aminobenzoovej, ktorá je antagonistom farmakologického účinku sulfónamidov. Aminoestery môžu predĺžiť účinok suxametónia, pretože sú metabolizované tým istým enzýmom. Anticholinesterázové lieky zvyšujú toxicitu bežných dávok prokaínu a inhibujú jeho hydrolýzu. Metabolizmus novokaínu je tiež znížený u pacientov s vrodenou patológiou plazmatickej cholinesterázy.

Upozornenia

Toxickým reakciám sa vo väčšine prípadov dá vyhnúť dodržiavaním niekoľkých pravidiel:

• Nezačínajte anestéziu bez inhalácie kyslíka pomocou masky;
• Vždy používajte iba odporúčané dávky;
• Pred injekčným podaním lokálneho anestetika ihlou alebo katétrom vždy vykonajte aspiračné testy;
• použite testovaciu dávku roztoku obsahujúceho adrenalín. Ak sa ihla alebo katéter nachádza v lúmene žily, testovacia dávka spôsobí rýchle zvýšenie srdcovej frekvencie 30 – 45 sekúnd po injekcii. Tachykardia rýchlo ustúpi, ale v tejto situácii je potrebné neustále monitorovanie EKG;
• ak je potrebné použiť veľké objemy liekov alebo ich podávať intravenózne (napríklad intravenózna regionálna anestézia), mali by sa použiť lieky s minimálnou toxicitou a malo by sa zabezpečiť pomalé rozloženie lieku v tele;
• Vždy podávajte pomaly (nie rýchlejšie ako 10 ml/min) a udržiavajte verbálny kontakt s pacientom, ktorý môže okamžite hlásiť minimálne prejavy toxickej reakcie.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]