Liečba lymfohistiocytózy

Vo veľkej väčšine prípadov je ochorenie smrteľné. Jeden z prvých prehľadov o hemofagocytovej lymfohistiocytóze uvádzal, že medián prežitia od nástupu príznakov ochorenia bol približne 6 – 8 týždňov. Pred zavedením moderných chemo- a imunosupresívnych liečebných protokolov a BMT/HSCT bol medián prežitia 2 – 3 mesiace.

Podľa údajov G. Janku, prezentovaných v prehľade literatúry v roku 1983, zo 101 pacientov zomrelo počas prvého mesiaca choroby 40, ďalších 20 v druhom mesiaci choroby, iba 12 % pacientov žilo viac ako šesť mesiacov, prežili iba 3 deti.

Prvým skutočným terapeutickým úspechom pri hemofagocytárnej lymfohistiocytóze bolo použitie epipodofylotoxínu VP16-213 (VP-16) u 2 detí, ktoré umožnilo dosiahnuť úplnú remisiu (1980). Neskôr sa však u oboch detí vyvinula recidíva s poškodením CNS, ktorá skončila smrťou 6 mesiacov a 2 roky po stanovení diagnózy. Na základe skutočnosti, že VP-16 nepreniká hematoencefalickou bariérou, A. Fischer a kol. v roku 1985 vykonali kombinovanú liečbu štyroch detí pomocou VP-16, steroidov v kombinácii s intratekálnym metotrexátom alebo kraniálnym ožarovaním. Všetky štyri deti boli v čase publikovania v remisii so sledovaním 13 – 27 mesiacov.

Použitie vysokých dávok derivátov epipodofylotoxínu z dôvodu možnosti vzniku sekundárnych nádorov je predmetom diskusie, ale doteraz existuje v literatúre iba jedna správa o vzniku myelodysplastického syndrómu (MDS) u dieťaťa s primárnou hemofagocytovou lymfohistiocytózou, ktoré dostalo celkovo 6,9 g/m2 etopozidu podaného intravenózne a 13,6 g/m2 perorálne, ako aj 3,4 g/m2 ^tenipozidu. Okrem toho je riziko úmrtia na hemofagocytovú lymfohistiocytózu oveľa vyššie ako možnosť vzniku sekundárneho nádoru v budúcnosti, takže etopozid zostáva základným liekom na liečbu lymfohistiocytózy.

V roku 1993 JL Stephan informoval o úspešnom použití imunosupresívnych liekov angiotenín-deficientného globulínu (ATG) a cyklosporínu A u pacientov s primárnou lymfohistiocytózou. Remisia sa dosiahla u 5 zo 6 detí, ktoré dostávali ATG a cyklosporín A, jeden pacient zomrel na závažné progresívne poškodenie CNS. Ďalšie zlepšenie liečebných protokolov bolo spojené so zaradením imunosupresívnych liekov - cyklosporínu A a ATG, vrátane posledného menovaného - ako jednej zo zložiek (spolu s busulfánom a cyklofosfamidom) predtransplantačného kondicionačného režimu.

Treba poznamenať, že napriek vysokej pravdepodobnosti dosiahnutia klinickej remisie pri použití kombinovanej imunosupresívnej terapie vždy pretrvávajú individuálne klinické alebo biologické príznaky ochorenia (hepato- alebo splenomegália, anémia, hypertriglyceridémia, znížená aktivita NK buniek, zvýšená hladina aktivovaných lymfocytov v krvi atď.), čo nám neumožňuje hovoriť o úplnej, ale iba čiastočnej remisii hemofagocytárnej lymfohistiocytózy. Jedinou radikálnou liečebnou metódou je transplantácia kostnej drene od alogénneho darcu.

V súčasnosti sa na indukciu remisie primárnej hemofagocytárnej lymfohistiocytózy navrhujú dve terapeutické možnosti: protokol HLH-94, zahŕňajúci etopozid, dexametazón, cyklosporín A a intratekálny metotrexát, alebo protokol navrhnutý v roku 1997 N. Oabadom z nemocnice Necker v Paríži (protokol odporúčaný pracovnou skupinou ESID/EBMT), zahŕňajúci metylprednizolón, cyklosporín A, ATG a intratekálny metotrexát a depomedrol. Oba protokoly znamenajú následnú povinnú alogénnu BMT/HSCT od príbuzného kompatibilného alebo alternatívneho - nekompatibilného príbuzného alebo kompatibilného nepríbuzného - darcu.

HLH Therapy Protocol (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Od diagnózy:

1. Metylprednizolón:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/deň počas 2 podaní (48 hodín);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/deň (48 hodín);
• d 4: 2 mg/kg/deň,
• potom postupné znižovanie až do úplného vysadenia, ak je ochorenie pod kontrolou (do 1 mesiaca).

2. ATG králik:

• 10 mg/kg/deň denne počas 5 dní;
• ako intravenózna infúzia počas 6 – 8 hodín (50 ml 5 % glukózy na 25 mg ATG), počnúc 1. dňom.

3. Cyklosporín A:

• nástup 48-72 hodín po začiatku ATG;
• 3 mg/kg/deň ako kontinuálna intravenózna infúzia, kým sa nedosiahne hladina cyklosporinémie 200 ng/ml; ak je to možné, perorálna liečba.

4. Intratekálny MTX:

Dávky: Vek:

6 mg / 0-1 rok

8 mg / 1-2 roky

10 mg / 2-3 roky

12 mg / 3 roky

+ Depomedrol 20 mg alebo dexamethason v príslušnom dávkovaní

4. Intratekálny liečebný režim:

• keď je postihnutý centrálny nervový systém:
  • 2-krát týždenne počas 2 týždňov
  • 1-krát týždenne počas 1 týždňa
  • Ďalej prispôsobte v závislosti od odpovede: spravidla raz týždenne až do transplantácie hematopoetických prechodných stôp (HSCT);
• pri absencii postihnutia CNS:
  • Raz za 6 týždňov, až do transplantácie hematopoetických prechodných stôp (HSCT)
  • Intratekálna liečba sa ukončí, ak sa v blízkej budúcnosti neplánuje transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSCT).
  • Nie viac ako 8 IT injekcií.

V roku 2002 Medzinárodná spoločnosť pre štúdium histiocytárnych ochorení zhrnula výsledky protokolu. U 88 zo 113 analyzovaných pacientov bola terapia účinná: pacienti prežili do HSCT alebo zostali v remisii v čase posledného pozorovania. Pôsobivé údaje publikovali v roku 2006 Chardin M a kol. (francúzska skupina výskumníkov pod vedením A. Fischera z nemocnice Necker-Enfants Malades) týkajúce sa analýzy výsledkov HSCT u 48 pacientov s HLH od príbuzných aj alternatívnych darcov, ktoré boli vykonané v ich centre. Celkové prežitie bolo 58,5 % (medián sledovania 5,8 roka, maximálna doba sledovania 20 rokov). Podľa autorov majú pacienti v aktívnej fáze ochorenia, ktorí dostanú HSCT od haploidentického darcu, horšiu prognózu, pretože v týchto podmienkach je HLH spojená s vyššou frekvenciou odmietnutia transplantátu. Dvanásť pacientov dostalo po 2 transplantácie v dôsledku odmietnutia (n = 7) alebo sekundárnej straty štepu vedúcej k relapsu HLH (n < 5). Stabilná remisia sa dosiahla u všetkých pacientov s chimerizmom darcu > 20 % (pomocou leukocytov). Taktiež sa už opakovane zdôrazňovalo, že u pacientov s HLH (na rozdiel od väčšiny ostatných indikácií pre HSCT) je zmiešaný chimerizmus dostatočný na udržanie remisie a prevenciu relapsu syndrómu aktivácie lymfocytov/makrofágov. Čo sa týka neskorých účinkov po HSCT, iba 2 z 28 prežívajúcich pacientov (7 %) mali mierne neurologické poruchy. Táto štúdia potvrdzuje názor lekárov, že HSCT je v súčasnosti jedinou radikálnou metódou terapie HLH, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť „ideálneho“, t. j. HLA-kompatibilného príbuzného darcu.