Levicitam

Levicitam je antikonvulzívum.

[ 1 ]

Indikácia Levicitam

Používa sa na odstránenie nasledujúcich porúch (ako monoterapia): záchvaty čiastočnej povahy a sekundárnej formy generalizácie (alebo bez nej) u dospievajúcich od 16 rokov a dospelých, u ktorých bola epilepsia diagnostikovaná prvýkrát.

Používa sa aj v kombinovanej liečbe nasledujúcich ochorení:

• parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u detí starších ako 6 rokov a dospelých trpiacich epilepsiou;
• myoklonické záchvaty u dospievajúcich starších ako 12 rokov a dospelých trpiacich Janzovým syndrómom;
• generalizované záchvaty (tonicko-klonický typ) primárnej povahy u dospievajúcich od 12 rokov a dospelých trpiacich IGE.

Formulár uvoľnenia

Produkt sa vyrába v tabletách s hmotnosťou 0,25 a 0,5 g. V blistri je 10 tabliet. V škatuli sú 3 alebo 6 takýchto balení.

Farmakodynamika

Levetiracetam je derivát pyrolidónu (S-enantiomér prvku α-etyl-2-oxo-1-pyrolidín-acetamid) a svojím chemickým zložením sa líši od iných známych antikonvulzív. Schéma účinku levetiracetamu ešte nebola dostatočne preskúmaná, ale už sa ukázalo, že sa líši od typu terapeutického účinku iných známych antikonvulzív. Vykonané testy in vitro a in vivo nám umožňujú predpokladať, že liek nemení hlavné parametre nervových buniek a stabilnú neurotransmisiu.

Testy in vitro ukázali, že Levicitam ovplyvňuje vnútorné neuronálne parametre Ca2+ čiastočným potlačením prúdu cez Ca2+ kanály (typ N), ako aj znížením objemu uvoľňovania Ca2+ elementu z intraneuronálnych depotov. Zároveň čiastočne neutralizuje potlačenie GABA-, ako aj glycínom regulovaného prúdu, vyvolaného vplyvom β-karbolínov a zinku. Okrem toho testy in vitro ukázali, že liek bol syntetizovaný so špecifickými oblasťami vo vnútri mozgového tkaniva hlodavcov. Miestom syntézy je proteín synaptických vezikúl 2A, ktorý sa podieľa na prepojení vezikúl a procesoch uvoľňovania neurotransmiterov.

Afinita lieku a jeho analógov k proteínu synaptických vezikúl 2A je v súlade so silou ich antikonvulzívnych účinkov v myších modeloch audiogénnej epilepsie. Tieto údaje naznačujú, že interakcia medzi liekom a synaptickým vezikulárnym (2A) proteínom môže do istej miery vysvetliť vzorec antikonvulzívnych účinkov lieku.

Levetiracetam, prvok, vytvára podmienky na ochranu pred záchvatmi u zvierat v rámci širokej škály modelov záchvatov, ktoré majú parciálny, ako aj primárne generalizovaný charakter, bez toho, aby vyvolal rozvoj antikonvulzívneho účinku. Hlavný metabolický produkt nemá žiadnu liečivú aktivitu.

Účinok lieku bol potvrdený vo vzťahu ku generalizovaným a fokálnym epileptickým záchvatom (epileptiformné príznaky alebo fotoparoxyzmálne javy).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Absorpcia.

Po perorálnom podaní sa látka rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Veľkosť porcie lieku a čas príjmu potravy neovplyvňujú stupeň absorpcie. Biologická dostupnosť je približne 100 %. Maximálne plazmatické hladiny sa pozorujú 1,3 hodiny po perorálnom podaní 1 g lieku. Pri jednorazovej dávke je tento ukazovateľ 31 mcg/ml a pri užívaní dvakrát denne - 43 mcg/ml. Liek dosiahne rovnovážne hodnoty po 2 dňoch užívania Levitcitamu dvakrát denne.

Distribučné procesy.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie týkajúce sa distribúcie lieku v tkanivách ľudského tela. Syntéza účinnej látky a jej hlavného metabolického produktu s plazmatickými bielkovinami je 10 %. Distribučný objem látky je približne 0,5 – 0,7 l/kg a toto číslo sa približne rovná celkovému objemu tekutín v tele.

Metabolické procesy.

Levetiracetam podlieha v ľudskom tele iba miernemu metabolizmu. Jeho hlavnou cestou (24 % podanej dávky) je enzymatická hydrolýza prvkov zo skupiny acetamidu. Tvorba hlavného metabolického produktu, ktorý nemá liečivú aktivitu (ucb L057), prebieha bez účasti pečeňového hemoproteínu P450. Proces hydrolýzy prvkov skupiny acetamidu prebieha vo vnútri veľkého počtu buniek vrátane krviniek.

Okrem toho boli zaznamenané dva menej významné degradačné produkty. Jeden vzniká hydroxyláciou pyrolidónového kruhu (približne 1,6 % podielu) a druhý vzniká otvorením tohto kruhu (približne 0,9 % podielu).

Ostatné nešpecifikované prvky tvoria iba 0,6 % porcie.

Vylučovanie.

Polčas rozpadu látky z krvnej plazmy u dospelých je približne 7±1 hodiny (tento ukazovateľ nezávisí od veľkosti dávky a spôsobu podania). Priemerné hodnoty celkového klírensu sú približne 0,96 ml/minútu/kg.

95 % lieku sa vylučuje obličkami (približne 93 % dávky sa vylúči do 48 hodín). Iba 0,3 % dávky sa vylúči stolicou. Kumulatívne vylučovanie látky a jej hlavného produktu rozpadu močom je 66 % a 24 % (počas prvých 48 hodín).

Klírens liečiva (účinnej látky a metabolického produktu) v obličkách je 0,6 ml/min/kg, respektíve 4,2 ml/min/kg. To ukazuje, že látka sa vylučuje glomerulárnou filtráciou, po ktorej nasleduje tubulárna reabsorpcia, a hlavný produkt rozpadu sa vylučuje okrem glomerulárnej filtrácie aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu súvisí s hodnotami CC.

Starší pacienti.

U starších ľudí je polčas rozpadu lieku predĺžený o 40 % a dosahuje približne 10 – 11 hodín – je to spôsobené zníženou funkciou obličiek u tejto skupiny pacientov.

Pre poruchu funkcie obličiek.

Zdanlivá hladina celkového klírensu účinnej látky lieku a jeho hlavného metabolického produktu súvisí s hodnotami CC. Z tohto dôvodu je potrebné u ľudí s ťažkým alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek upraviť veľkosť udržiavacej dávky lieku s ohľadom na hladinu CC.

U jedincov s anúriou v dôsledku terminálnej fázy ochorenia obličiek je polčas rozpadu lieku približne 25 hodín v štádiu medzi dialýzami a počas ich vykonávania 3,1 hodiny. Počas 4-hodinovej dialýzy sa vylúči až 51 % lieku.

Pri problémoch s funkciou pečene.

U ľudí s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nedochádza k žiadnym významným zmenám v rýchlosti klírensu liekov. U ľudí so závažnou patológiou sa rýchlosť klírensu liekov znižuje o viac ako 50 % (najmä v dôsledku zníženia rýchlosti renálneho klírensu).

Deti z vekovej kategórie 4-12 rokov.

Keď dieťa s epilepsiou užije jednorazovú dávku lieku (20 mg/kg), polčas rozpadu liečiva je 6 hodín. Zdanlivá rýchlosť klírensu je 1,43 ml/minútu/kg.

Pri opakovanom perorálnom podávaní (20 – 60 mg/kg/deň) sa levetiracetam rýchlo vstrebáva. Farmakokinetické hodnoty lieku u detí sú lineárne. V rozmedzí dávok 20 – 60 mg/kg/deň dosahuje liek svoje maximálne hodnoty po 30 – 60 minútach. Polčas rozpadu je približne 5 hodín. Zdanlivá celková rýchlosť klírensu je približne 1,1 ml/minútu/kg.

Dávkovanie a podávanie

Liek sa užíva perorálne a zapíja sa vodou, bez ohľadu na príjem jedla. Denná dávka sa má rozdeliť na 2 rovnaké dávky.

Monoterapia sa začína dávkou 0,5 g/deň (0,25 g dvakrát denne). Po 2 týždňoch sa dávka môže zvýšiť na 1 g/deň (0,5 g dvakrát denne). Potom sa dávka môže zvýšiť o 0,25 g dvakrát denne v 2-týždňových intervaloch, berúc do úvahy klinický obraz. Denne sa nesmú užiť viac ako 3 g lieku (1,5 g dvakrát denne).

Adjuvantná liečba.

Ako adjuvantná liečba pre deti vo veku 6 rokov a viac a osoby s hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liek predpisovať s úvodnou dávkou 10 mg/kg dvakrát denne. Vzhľadom na účinok a znášanlivosť lieku sa dávka môže zvýšiť na 30 mg/kg s dvoma dávkami denne. Je zakázané zvyšovať alebo znižovať dávku o viac ako 10 mg/kg dvakrát denne počas obdobia kratšieho ako 14 dní.

Odporúča sa užívať liek v minimálnych účinných dávkach. Lekár by mal vybrať optimálnu formu lieku, spôsob jeho podávania a počet použití, berúc do úvahy hmotnosť pacienta a veľkosť porcie.

U dospievajúcich starších ako 12 rokov (s hmotnosťou nad 50 kg) a dospelých sa liečba začína dávkou 1 g lieku denne (0,5 g dvakrát denne). Vzhľadom na účinnosť a znášanlivosť lieku sa denná dávka môže zvýšiť maximálne na 3 g/deň (1,5 g dvakrát denne). Úprava veľkosti porcie o 0,5 g dvakrát denne je povolená v intervaloch 0,5 – 1 mesiaca.

Keďže sa Levicitam vylučuje z tela obličkami, pri jeho predpisovaní ľuďom s renálnou insuficienciou a starším pacientom je potrebné upraviť dávkovanie s ohľadom na ukazovatele CC.

Vzhľadom na hladiny kreatinínu v sére sa optimálna hladina CK u mužov vypočíta takto: hladiny CK (ml/minútu) = [140 mínus vek osoby (v rokoch)], vynásobené jej hmotnosťou (kg) a potom vydelené získaným číslom: [72 vynásobené hladinou CK v sére (mg/dl)].

Hladina CC u žien sa vypočíta vynásobením získanej hodnoty koeficientom 0,85.

Následne sa indikátor CC upraví podľa plochy povrchu tela (hodnota BSA). Toto by sa malo vykonať podľa nasledujúcej schémy: hladina CC (ml/minútu/1,73 m2 ⁾ = indikátor CC (ml/minútu)/plocha povrchu tela pacienta (m2 ⁾ (x1,73).

Dávkovací režim pre ľudí s renálnou insuficienciou a pre deti s hmotnosťou nad 50 kg:

• normálna funkcia obličiek: ak je hladina kreatinínu > 80 (ml/minútu/1,73 m2 ⁾ – užívajte 0,5 – 1,5 g lieku dvakrát denne;
• mierne štádium poruchy: s indikátorom CC v rozmedzí 50-79 ml/minútu/1,73 m2 ^– užívajte 0,5-1 g lieku dvakrát denne;
• stredne ťažké štádium poruchy: s hodnotami CC v rozmedzí 30-49 ml/minútu/1,73 m2 ^– užívanie 0,25-0,75 g lieku dvakrát denne;
• závažné štádium poruchy: s hodnotou CC <30 ml/minútu/1,73 m2 ^– užívajte 0,25-0,5 g lieku dvakrát denne;
• osoby podstupujúce dialýzu (terminálna fáza) – v prvý deň sa má užiť saturačná dávka 0,75 g a potom sa liek užíva jedenkrát denne v dávke 0,5 – 1 g (po dialýze sa má užiť ďalšia dávka 0,25 – 0,5 g).

Pri výpočte pediatrickej dávky sa zohľadňujú hodnoty CC, vypočítané pomocou Schwartzovho vzorca: ukazovateľ CC (ml/minúta/1,73 m2 ⁾ = výška (v centimetroch) vynásobená hladinou CC v sére (ks/mg/dl).

Pre deti do 13 rokov, ako aj pre dospievajúce dievčatá, je úroveň ks = 0,55 a pre dospievajúcich chlapcov ks = 0,7.

Schémy úpravy dávkovania pre deti s hmotnosťou menej ako 50 kg a s poruchou funkcie obličiek:

• normálna funkcia obličiek: s hladinou kreatinínu >80 ml/minútu/1,73 m2 ^– užívanie lieku v dávke 10 – 30 mg/kg dvakrát denne;
• mierna forma poruchy: s indikátorom CC v rozmedzí 50-79 ml/minútu/1,73 m2 ^– použite 10-20 mg/kg lieku dvakrát denne;
• stredne ťažké štádium poruchy: s hladinou CC v rozmedzí 30-49 ml/minútu/1,73 m2 ^– užívajte 5-15 mg/kg lieku dvakrát denne;
• ťažká forma poruchy: s hodnotami CC <30 ml/minútu/1,73 m2 ^– užívajte 5-10 mg/kg lieku dvakrát denne;
• Osoby podstupujúce dialýzu (terminálna fáza) – užívajte 10 – 20 mg/kg lieku jedenkrát denne. V tomto prípade sa má v prvý deň liečby užiť saturačná dávka 15 mg/kg lieku a po dialýze sa má užiť ďalších 5 – 10 mg/kg látky.

U ľudí s ťažkými formami dysfunkcie pečene nemusí hladina CC adekvátne odrážať stupeň zlyhania obličiek. Z tohto dôvodu musia ľudia s hodnotou CC <60 ml/min/1,73 ^m2 znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.

U starších pacientov s renálnou insuficienciou sa má dávkovanie upraviť s ohľadom na ukazovatele kreatinínu (CC).

[ 11 ]

Používajte Levicitam počas tehotenstva

Údaje na zvieratách naznačujú, že levetiracetam má reprodukčnú toxicitu. Analýza údajov od približne 1 000 tehotných žien, ktoré užívali liek v monoterapii v prvom trimestri, nepotvrdila významné zvýšenie rizika závažných malformácií, ale nemožno ho úplne vylúčiť.

Súčasné užívanie viacerých antikonvulzív zvyšuje riziko malformácií plodu (v porovnaní s monoterapiou).

Predpisovanie Levicitamu tehotným ženám je zakázané, s výnimkou prípadov, keď je jeho použitie nevyhnutné pre prísne indikácie, pretože treba vziať do úvahy, že intervaly v antikonvulzívnej liečbe môžu zhoršiť stav pacientky, čo poškodí jej aj plod.

Levetiracetam sa nemá predpisovať ženám v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Tak ako pri iných antikonvulzívach, fyziologické zmeny, ktoré sa vyskytnú počas tehotenstva, môžu zmeniť parametre lieku. Najvýraznejší pokles parametrov lieku možno pozorovať v 3. trimestri (približne až do 60 % úrovne pred tehotenstvom).

Liek sa vylučuje do materského mlieka, preto je zakázané predpisovať ho dojčiacim ženám. Ak je jeho použitie nevyhnutné, je potrebné zhodnotiť riziká a prínosy takejto liečby, ako aj dôležitosť dojčenia pre dieťa.

Kontraindikácie

Kontraindikované na použitie v prípade intolerancie na levetiracetam alebo iné deriváty pyrolidónu, ako aj na iné liečivé zložky.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vedľajšie účinky Levicitam

Užívanie lieku môže spôsobiť nasledujúce vedľajšie účinky:

• Porucha CNS: často sa objavujú bolesti hlavy a ospalosť. Pomerne časté sú kŕče, závraty, tras, letargia a poruchy rovnováhy. Niekedy sa vyskytuje porucha pozornosti, strata pamäti, zmätenosť, amnézia, parestézia a problémy s koordináciou/ataxia. Občas sa vyskytuje dyskinéza alebo hyperkinéza, ako aj choreoatetóza;
• Duševné poruchy: často sa vyskytuje pocit agresie, podráždenosti, nepriateľstva alebo úzkosti, ako aj nespavosť a depresia. Niekedy sa vyskytujú psychotické poruchy, pocity hnevu alebo vzrušenia, halucinácie, záchvaty paniky, zmeny nálad, abnormálne správanie, emocionálna labilita, ako aj samovražedné myšlienky a pokusy. Zriedkavo sa vyvíja porucha osobnosti, objavujú sa abnormálne myšlienky a dochádza k samovražde;
• problémy s tráviacou činnosťou: často sa vyskytuje hnačka, bolesť brucha, vracanie, dyspeptické príznaky a nevoľnosť. Občas sa objavuje pankreatitída;
• Poškodenie pečene a žlčových ciest: občas sa vyvinie hepatitída alebo zlyhanie pečene. Liek tiež ovplyvňuje pečeňové testy;
• metabolické poruchy: často sa pozoruje anorexia (pravdepodobnosť vzniku sa zvyšuje pri kombinácii liekov s topiramátom). Niekedy sa zvyšuje alebo znižuje hmotnosť. Občas sa vyvinie hyponatrémia;
• poruchy sluchových funkcií a vestibulárneho aparátu: často sa vyskytuje závrat;
• problémy so zrakovými orgánmi: niekedy dochádza k strate zrakovej ostrosti alebo sa objavuje diplopia;
• dysfunkcia spojivových tkanív a kostrových svalov: niekedy sa objavuje svalová slabosť alebo myalgia;
• Infekcie, rany a komplikácie: niekedy sa vyskytujú náhodné zranenia;
• infekčné alebo invazívne lézie: často sa vyvíja nazofaryngitída. Občas sa objavia ochorenia spôsobené infekciami;
• poruchy dýchania: často sa pozoruje kašeľ;
• poruchy imunity: môžu sa vyskytnúť príznaky alergie na levetiracetam alebo ďalšie zložky lieku. Zriedkavo sa vyvinie reakcia na liek s eozinofíliou a syndrómom precitlivenosti na liek (DRESS syndróm);
• problémy s kožou a podkožnými vrstvami: často sa objavujú vyrážky. Niekedy sa objaví alopécia (v niektorých prípadoch tento problém po vysadení liekov ustúpil), ekzém alebo svrbenie. Zriedkavo sa pozoruje multiformný erytém, TEN alebo Stevensov-Johnsonov syndróm;
• reakcie z hematopoetického systému: niekedy sa vyvinie leukopénia alebo trombocytopénia. Zriedkavo sa objavuje agranulocytóza, neutropénia alebo pancytopénia (niekedy s potlačením funkcie kostnej drene);
• systémové poruchy: často sa vyskytuje pocit silnej únavy alebo asténie.

[ 10 ]

Predávkovať

Medzi príznaky intoxikácie patrí pocit nepokoja, zmätenosti, agresie alebo ospalosti, ako aj kóma a potlačenie dýchacích funkcií.

Na odstránenie akútnej otravy je potrebné vyvolať vracanie alebo vykonať výplach žalúdka. Liek nemá antidotum. V prípade potreby je možné v nemocnici prijať symptomatické opatrenia vrátane hemodialýzy (v tomto prípade sa vylúči až 60 % účinnej látky lieku a 74 % jeho primárneho produktu rozpadu).

Interakcie s inými liekmi

Liek neinteraguje s inými antikonvulzívami (ako je karbamazepín, fenytoín, fenobarbital s kyselinou valproovou, ako aj primidón a gabapentín s lamotrigínom).

Je možné, že miera klírensu lieku u detí užívajúcich antikonvulzíva obsahujúce enzýmy je o 22 % vyššia, ale nie je potrebné upravovať dávkovanie.

Levetiracetam v dennej dávke 1 g nemení farmakokinetické vlastnosti perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol s levonorgestrelom); nemenia sa ani endokrinné hodnoty (hladiny progesterónu s luteinizačným hormónom).

Denná dávka 2 g levetiracetamu neovplyvňuje farmakokinetické parametre warfarínu s digoxínom. Parametre PT tiež zostávajú na rovnakej úrovni. Warfarín s digoxínom a perorálna antikoncepcia tiež neovplyvňujú farmakokinetický profil levetiracetamu.

Existujú informácie, že probenecid (štyrikrát denne v dávke 0,5 g) blokovaním tubulárnej sekrécie v obličkách inhibuje klírens hlavného produktu rozkladu Levitanu, ktorý sa v nich vyskytuje (klírens jeho aktívnej zložky sa však nemení). Ukazovatele tohto metabolického produktu však zostávajú nízke. Existuje názor, že aj iné lieky vylučované pomocou aktívnej tubulárnej sekrécie môžu znižovať klírens metabolického produktu v obličkách.

Účinok lieku na probenecid nebol skúmaný a jeho účinok na iné lieky s aktívnou sekréciou (ako sú sulfónamidy a NSAID s metotrexátom) nie je známy.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vplyve antacíd na absorpciu Levitate. Stupeň jeho absorpcie nie je ovplyvnený príjmom potravy, hoci rýchlosť tohto procesu je znížená.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o interakcii lieku s alkoholickými nápojmi.

[ 12 ], [ 13 ]

Podmienky skladovania

Levicitam sa má uchovávať mimo dosahu detí. Teplotné indikátory – maximálne 25 °C.

[ 14 ]

Čas použiteľnosti

Levicitam sa môže používať 3 roky od dátumu uvedenia lieku na trh.

Žiadosť pre deti

Tablety sa nesmú predpisovať deťom mladším ako 6 rokov. Táto kategória pacientov, ako aj tí, ktorých hmotnosť nedosahuje 25 kg, musia užívať Levitsitam vo forme roztoku na perorálne podanie (dávka 100 mg/ml).

Účinnosť a bezpečnosť predpisovania liekov osobám mladším ako 16 rokov nebola skúmaná.

Analógy

Nasledujúce lieky sú analógmi lieku: Levetiracetam-Teva a Levetiracetam Lupin, ako aj Normeg, Keppra a Tiramax.