Lamotrigín

Lamotrín je antikonvulzívum a obsahuje látku lamotrigín.

[ 1 ]

Indikácia Lamotrina

Medzi indikáciami:

• liečba epilepsie. U detí vo veku 12 rokov a starších a dospelých: v kombinácii alebo v monoterapii generalizovaných alebo parciálnych foriem epileptických záchvatov (aj tonicko-klonického typu) a súčasne s týmito záchvatmi, ktoré sa vyvíjajú na pozadí Lennox-Gastautovho syndrómu. U detí vo veku 2-12 rokov s vyššie uvedenými poruchami - ako doplnkový liek;
• monoterapia typických foriem miernej epilepsie;
• Liečba bipolárnych porúch u dospelých. Prevencia rozvoja štádií emocionálnych porúch u ľudí s bipolárnou poruchou – najmä prevencia prejavov depresie.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Formulár uvoľnenia

Dostupné v tabletách s hmotnosťou 25, 50 alebo 100 mg. Jeden blister obsahuje 10 tabliet. Balenie obsahuje 1, 3 alebo 6 blistrových pásov.

[ 5 ]

Farmakodynamika

Lamotrigín je derivát fenyltriazínu. Je to antikonvulzívum, ktoré pôsobí na telo blokovaním napäťovo závislých sodíkových kanálov vo vnútri presynaptických neuronálnych stien, ako aj potláčaním nadmerného množstva uvoľňovaných neurotransmiterov s excitačnou aktivitou. Ide najmä o glutamát, aminokyselinu, ktorá je jednou z hlavných príčin epileptických záchvatov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa liek úplne a pomerne rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Maximálna plazmatická koncentrácia látky sa pozoruje po 2,5 hodinách. Pri užívaní lieku s jedlom sa doba dosiahnutia maximálnej hodnoty predlžuje, ale jedlo neovplyvňuje stupeň absorpcie.

Syntéza s plazmatickými bielkovinami dosahuje 55 %. Účinná zložka prechádza intenzívnym metabolickým procesom a hlavným produktom jej rozpadu je N-glukuronid. Polčas rozpadu látky u dospelého je 29 hodín a u detí je toto obdobie kratšie.

Produkty rozpadu sa vylučujú prevažne obličkami (v nezmenenej forme – menej ako 10 %) a ďalšie 2 % látky sa vylučujú stolicou.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dávkovanie a podávanie

Schéma podávania na liečbu epilepsie u detí od 12 rokov, ako aj u dospelých.

Monoterapia:

• 1-2 týždne – 25 mg lieku jedenkrát denne;
• 3-4 týždne – 50 mg lieku jedenkrát denne;
• udržiavacie dávky – 100 – 200 mg denne (jednorazovo alebo rozdelené na polovicu). Požadovaná dávka sa dosahuje postupným zvyšovaním dennej hodnoty každé 1 – 2 týždne o 50 – 100 mg, kým sa nedosiahne požadovaný účinok. Niekedy môže veľkosť takejto dennej dávky dosiahnuť 500 mg.

V kombinácii s valproátom sodným (okrem iných pridaných liekov):

• 1-2 týždne – 25 mg každý druhý deň (alebo 12,5 mg denne);
• 3-4 týždne – 25 mg jedenkrát denne;
• udržiavacia liečba – 100 – 200 mg denne (jednorazovo alebo rozdelene na polovicu). Požadovaná dávka sa dosiahne jej zvyšovaním o 25 – 50 mg každé 1 – 2 týždne.

V kombinácii s karbamazepínom, fenytoínom, primidónom, ako aj s fenobarbitalom alebo inými induktormi pečeňových enzýmov (valproát sodný sa nepoužíva):

• 1-2 týždne – jedenkrát 50 mg denne;
• 3-4 týždne – rozdeľte dennú dávku 100 mg na 2 dávky;
• Udržiavacia dávka - 200-400 mg denne (v 2 dávkach), dosiahnutá postupným zvyšovaním maximálne o 100 mg každé 1-2 týždne. V niektorých prípadoch bolo potrebné použiť dennú dávku 700 mg.

V kombinácii s inými liekmi, ktoré nemajú významný vplyv (inhibícia/indukcia) na pečeňové enzýmy (valproát sodný sa nepoužíva):

• 1-2 týždne – jedenkrát denne, 25 mg;
• 3-4 týždne – 50 mg jedenkrát denne;
• udržiavacia liečba – 100 – 200 mg denne (jednorazovo alebo v 2 dávkach). Požadovaná hodnota sa má dosiahnuť postupným zvyšovaním dávky po 1 – 2 týždňoch o 50 – 100 mg.

Schéma na odstránenie epileptických záchvatov u detí vo veku 2-12 rokov.

Monoterapia pre typickú formu miernych záchvatov:

• 1-2 týždne – 0,3 mg/kg denne (jednorazová dávka alebo v 2 dávkach);
• 3-4 týždne – 0,6 mg/kg denne (jedna dávka alebo 2 dávky);
• udržiavacia dávka - 1-10 mg/kg denne (raz alebo dvakrát denne). Požadovanej hodnoty sa dá dosiahnuť postupným zvyšovaním dávky o 0,6 mg/kg každé 1-2 týždne. Niekedy pacienti potrebujú silnejšie dávky. Maximálna povolená denná dávka je 200 mg.

V kombinácii so sodnou soľou (bez odkazu na iné ďalšie lieky):

• 1-2 týždne – denne (jednorazová dávka) 0,15 mg/kg;
• 3-4 týždne – jedenkrát denne (0,3 mg/kg);
• udržiavacia liečba – 1 – 5 mg/kg denne (raz alebo dvakrát denne). Toto sa dosiahne postupným zvyšovaním dávky o 0,3 mg/kg po 1 – 2 týždňoch. Denne sa nesmie užiť viac ako 200 mg.

V kombinácii s fenobarbitalom, fenytoínom, primidónom a karbamazepínom alebo inými induktormi pečeňových enzýmov (bez použitia sodnej soli):

• 1-2 týždne – podávanie lieku dvakrát denne v dávke 0,6 mg/kg;
• 3-4 týždne – 1,2 mg/kg denne (dvakrát denne);
• udržiavacia dávka – 5 – 15 mg/kg denne (2-krát denne). Túto hodnotu je možné dosiahnuť postupným zvyšovaním dávky po 1 – 2 týždňoch o 1,2 mg/kg. Nie je povolené užívať viac ako 400 mg lieku denne.

V kombinácii s inými liekmi, ktoré nemajú badateľný účinok (inhibíciou/indukciou) na pečeňové enzýmy (bez sodnej soli):

• 1-2 týždne – jednorazová alebo dvojnásobná dávka 0,3 mg/kg lieku denne;
• 3-4 týždne – 0,6 mg/kg denne (1-2 dávky);
• udržiavacia hodnota – 1 – 10 mg/kg denne (1 – 2-krát denne). Dá sa dosiahnuť postupným zvyšovaním dennej dávky (po 1 – 2 týždňoch) o 0,6 mg/kg. Nie je povolené užívať viac ako 200 mg lieku denne.

(Pre ľudí užívajúcich antikonvulzíva s neznámymi interakciami s lamotrigínom sa odporúča liečebný režim vhodný na kombináciu s valproátom.)

Na dosiahnutie stabilizujúcej dennej dávky počas liečby dospelých s bipolárnou poruchou sa odporúča nasledujúca schéma zvyšovania dávky Lamotrínu.

Ako ďalšie liečivo spolu s inhibítormi pečeňových enzýmov, ako aj s valproátom:

• 1-2 týždne – 25 mg každý druhý deň;
• 3-4 týždne – 25 mg denne (jednorazovo);
• 5. týždeň – 50 mg denne (1-2 dávky);
• 6. týždeň (stabilizačná dávka) – 100 mg (raz alebo dvakrát denne). Maximálna denná dávka – 200 mg.

Ako doplnkový liek s induktormi pečeňových enzýmov (bez kombinácie s valproátmi a inými inhibítormi), ako je primidón, karbamazepín, fenytoín, ako aj fenobarbital alebo iné induktory procesov glukuronidácie lamotrigínu:

• 1-2 týždne – jedenkrát denne, 50 mg;
• 3-4 týždne – 100 mg (v 2 dávkach) denne;
• 5. týždeň – 200 mg denne (2 dávky);
• 6. týždeň (stabilizačný) – 300 mg denne v 2 dávkach (6. týždeň), s možným zvýšením, ak je to potrebné, na 400 mg (7. týždeň), tiež užívaných v 2 dávkach.

Na monoterapiu alebo v kombinácii s liekmi, ktoré nemajú významný vplyv (indukciu alebo inhibíciu) na funkciu pečeňových enzýmov:

• 1-2 týždne – 25 mg jedenkrát denne;
• 3-4 týždne – 50 mg (1-2 dávky);
• 5. týždeň – 100 mg denne (raz alebo v 2 dávkach);
• 6. týždeň (stabilizácia) – 200 mg denne (v 1 dávke alebo rozdelené na polovicu). Zaznamenali sa aj dávky v rozmedzí 100 – 400 mg.

(V tomto prípade sa stabilizačná hodnota môže meniť v závislosti od dosiahnutého liečivého účinku).

Veľkosť stabilizačnej dávky liekov pri liečbe bipolárnych porúch s následným vysadením dodatočne používaných antikonvulzív alebo psychotropných liekov.

Pri následnom ukončení užívania inhibítorov pečeňových enzýmov (napr. valproátov):

• 1. týždeň – stabilizačnú hodnotu zvýšiť dvojnásobne, ale nie viac ako 100 mg týždenne (napríklad zvýšiť zo 100 na 200 mg denne za týždeň);
• 2-3 týždne – udržiavanie tejto hodnoty (200 mg denne; v prípade potreby je možné dávku zvýšiť na 400 mg) s konzumáciou v 2 dávkach.

Po následnom vysadení induktorov pečeňových enzýmov (dávkovo závislé režimy) – karbamazepín, primidón, ako aj fenytoín s fenobarbitalom atď.:

• Dávkovanie pre 1. týždeň – 400 mg; 2. týždeň – 300 mg; 3. týždeň – 200 mg;
• Dávkovanie pre 1. týždeň – 300 mg; 2. týždeň – 225 mg; 3. týždeň – 150 mg;
• Dávkovanie pre 1. týždeň – 200 mg; 2. týždeň – 150 mg; 3. týždeň – 100 mg.

S následným vysadením iných liekov, ktoré nemajú výrazný vplyv na proces glukuronidácie liečiva (supresia/indukcia):

• Počas celého obdobia liečby (3 týždne) je udržiavacia denná dávka 200 mg (dvakrát denne). Táto hodnota môže kolísať v rozmedzí 100 – 400 mg.

Zmena dávky lieku u ľudí s bipolárnou poruchou v kombinácii s inými liekmi.

V kombinácii s inhibítormi pečeňových enzýmov (valproáty) sa berie do úvahy dávkovanie lamotrigínu:

• udržiavacia hodnota: 200 mg denne; 1. týždeň – 100 mg denne; 2. a od 3. týždňa – udržiavanie hodnoty stanovenej v 1. týždni (100 mg/deň);
• udržiavacia hodnota 300 mg denne; v 1. týždni – 150 mg denne; v 2. a od 3. týždňa sa zachováva dávka z prvého týždňa (150 mg/deň);
• udržiavacia hodnota: 400 mg denne; v 1. týždni – 200 mg denne; v 2. a od 3. týždňa je potrebné udržiavať dávku z prvého týždňa (200 mg denne).

V kombinácii s induktormi pečeňových enzýmov (karbamazepín, fenytoín, primidón, fenobarbital alebo iné lieky z tejto kategórie) bez použitia valproátov sa dávka Lamotrinu berie do úvahy:

• udržiavacia hodnota: 200 mg denne; v 1. týždni – 200 mg; v 2. týždni – 300 mg; od 3. týždňa – 400 mg;
• udržiavacia dávka: 150 mg/deň; v 1. týždni – 150 mg; v 2. týždni – 225 mg; od 3. týždňa – 300 mg;
• udržiavacia dávka: 100 mg/deň; v 1. týždni – 100 mg; v 2. týždni – 150 mg; od 3. týždňa – 200 mg.

V kombinácii s liekmi, ktoré nemajú významný inhibičný alebo indukčný účinok na pečeňové enzýmy:

• Počas celého cyklu by sa dávka mala udržiavať na 200 mg denne.

[ 16 ], [ 17 ]

Používajte Lamotrina počas tehotenstva

Existujúce postmarketingové údaje z niekoľkých významných registrov viac ako 2000 tehotných žien (1. trimester) užívajúcich lamotrigín v monoterapii ukázali, že nedochádza k významnému nárastu výskytu mnohých vrodených chýb. Existujú však aj obmedzené registre, ktoré preukázali vysoký výskyt izolovaných rázštepov ústnej dutiny.

Súčasné informácie z kontrolovaných štúdií nepreukazujú zvýšené riziko vzniku rázštepov ústnej dutiny v porovnaní s inými vrodenými chybami po užívaní lamotrigínu. Ak sa liečbe liekom nedá vyhnúť, odporúča sa užívať ho v najnižšej účinnej dávke.

V súčasnosti je málo informácií o užívaní lamotrigínu v kombinácii s inými liekmi počas tehotenstva, preto nie je možné určiť, či táto látka ovplyvňuje pravdepodobnosť vrodených chýb spojených s inými liekmi.

Tak ako iné lieky, aj Lamotrín sa predpisuje tehotným ženám iba vtedy, ak pravdepodobnosť priaznivého účinku pre ženu prevyšuje možnosť negatívnych reakcií u plodu.

Keďže lamotrigín má slabý inhibičný účinok na dihydrofolátreduktázu a môže znižovať hladiny kyseliny listovej, teoreticky môže zvýšiť pravdepodobnosť vzniku porúch embryonálneho vývoja. Preto je potrebné zvážiť potrebu príjmu kyseliny listovej počas plánovania tehotenstva alebo v jeho skorých štádiách.

Kontraindikácie

Kontraindikácie zahŕňajú intoleranciu na lamotrigín alebo iné látky obsiahnuté v lieku a tiež deti do 2 rokov.

[ 13 ]

Vedľajšie účinky Lamotrina

V dôsledku užívania lieku sa môžu vyvinúť nasledujúce vedľajšie účinky:

• podkožné tkanivá a koža: svrbenie, kožné vyrážky, Lyellov alebo Stevensov-Johnsonov syndróm;
• lymfa a hematopoéza: pancyto-, neutro-, trombocyto- alebo leukopénia, agranulocytóza, anémia (alebo jej aplastická forma), ako aj lymfadenopatia;
• orgány imunitného systému: opuch tváre, poruchy hematopoetickej alebo pečeňovej funkcie, syndróm precitlivenosti (tiež stav horúčky), zlyhanie viacerých orgánov a okrem toho syndróm DIC;
• duševné poruchy: pocity agresie alebo podráždenosti, výskyt halucinácií alebo tikov, ako aj zmätenosť;
• orgány nervového systému: závraty a bolesti hlavy, pocit nespavosti alebo ospalosti, rozvoj ataxie, tremor, nystagmus. Okrem toho aj serózna meningitída, strata rovnováhy, agitácia s pocitom úzkosti, poruchy pohybu, zhoršená motorická paralýza, extrapyramídové syndrómy, zvýšená frekvencia záchvatov a choreoatetóza;
• zrakové orgány: vývoj konjunktivitídy alebo diplopie, ako aj vzhľad závoja pred očami;
• tráviaci systém: hnačka, vracanie, sucho v ústach a nevoľnosť;
• pečeň: dysfunkcia pečene, zvýšené pečeňové testy a zlyhanie pečene;
• spojivové tkanivá, ako aj štruktúra kostí a svalov: rozvoj artralgie alebo výskyt príznakov SLE;
• iné poruchy: bolesť chrbta, zvýšená únava.

[ 14 ], [ 15 ]

Predávkovať

Existujú informácie o akútnom predávkovaní v dôsledku užívania liekov v množstvách, ktoré 10-20-krát prekračujú maximálnu povolenú hladinu (vrátane smrteľných následkov).

Príznakmi sú bolesti hlavy so závratmi, nystagmus, vracanie, pocit ospalosti a rozvoj ataxie. Okrem toho sa vyskytuje porucha vedomia, stav kómy, závažné epileptické záchvaty a tiež rozšírenie zubov vo vnútri komplexu QRS (oneskorenie vedenia začína vo vnútri srdcových komôr).

Na zníženie absorpcie lieku sa má vykonať výplach žalúdka a potom sa pacientovi majú podať enterosorbenty. Následne je potrebná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti, aby sa vykonala potrebná podporná a symptomatická liečba.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Interakcie s inými liekmi

Bolo zistené, že UDFGT je enzým zapojený do metabolizmu látky lamotrigín. Neexistujú spoľahlivé dôkazy o tom, že by účinná látka Lamotrinu bola schopná inhibovať alebo stimulovať oxidačné pečeňové enzýmy, ktoré sa podieľajú na procesoch metabolizmu liekov, v liečebne významných medziach. Existuje tiež nízka pravdepodobnosť jej interakcie s liekmi, ktorých metabolizmus sa uskutočňuje pomocou enzýmov hemoproteínu 450. Zároveň je lamotrigín schopný samostatne indukovať svoj vlastný metabolizmus, hoci tento účinok je pomerne slabý a nemá výrazný klinický význam.

Kombinácia s antikonvulzívami.

Valproát, ktorý významne inhibuje mikrozomálne pečeňové enzýmy, inhibuje metabolizmus lamotrigínu a tiež predlžuje jeho polčas rozpadu približne dvojnásobne.

Antikonvulzíva ako primidón, fenobarbital a karbamazepín s fenytoínom, ktoré indukujú mikrozomálne pečeňové enzýmy, zvyšujú rýchlosť metabolizmu lamotrigínu.

Existujú informácie o vývoji negatívnych reakcií z centrálneho nervového systému, vrátane diplopie, nevoľnosti, závratov, ataxie a rozmazaného videnia, pri kombinovaní lieku s karbamazepínom. Po znížení dávky karbamazepínu príznaky ochorenia zvyčajne vymiznú. Podobný účinok sa pozoroval pri testovaní kombinácie Lamotrínu s oxkarbazepínom (liek, ktorý neindukuje ani neinhibuje pečeňové enzýmy), hoci podľa existujúcich informácií ani jeden z nich nemá vplyv na metabolizmus druhého.

Antikonvulzíva, ako je levetiracetam, zonisamid s gabapentínom, ako aj felbamát s tomirámátom a preagabalínom, ktoré nemajú indukčný ani depresívny účinok na pečeňové enzýmy, neovplyvňujú farmakokinetické vlastnosti lamotrigínu. Ten zase neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti pregabalínu s levetiracetamom. V kombinácii s lamotrigínom sa zvyšujú indikátory topiramátu (o 15 %).

Hoci existujú hlásenia o zmenách plazmatických hladín iných antikonvulzív, informácie získané testovaním preukazujú, že lamotrigín neovplyvňuje plazmatické hladiny súbežne podávaných antikonvulzív. Testovanie in vitro ukázalo, že liečivo lamotrínu neovplyvňuje syntézu iných antikonvulzív s plazmatickými bielkovinami.

Kombinácia s inými psychotropnými liekmi.

Interakcie s látkami, ktoré neindukujú ani neinhibujú pečeňové enzýmy (ako sú aripiprazol, olanzapín a bupropión s lítiom).

Pri liečbe bipolárnych porúch viedla kombinácia lamotrigínu s aripiprazolom k zníženiu maximálnych hodnôt a hodnôt AUC (približne o 10 %) prvého menovaného. Neočakáva sa však, že takýto účinok bude mať významný klinický účinok.

Súčasné užívanie s olanzapínom znižuje maximálnu hladinu a AUC lamotrigínu o 20 % a 24 % (priemerná hodnota). Účinok takéhoto rozsahu je v klinickej praxi veľmi zriedkavý. Lamotrigín neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti olanzapínu.

Pri opakovanom perorálnom podávaní bupropiónu sa nepozoruje žiadny výrazný liečebný účinok na vlastnosti lamotrigínu, je možné len mierne zvýšenie hladín glukuronidu lamotrigínu.

V prípade kombinácie účinnej látky s glukonátom lítnym zostávajú vlastnosti glukonátu lítneho nezmenené.

Viacnásobné perorálne dávky lamotrigínu nemajú významný klinický vplyv na účinok risperidónu. Súčasné užívanie týchto liekov môže spôsobiť ospalosť.

Testovanie in vitro ukázalo, že tvorba primárneho produktu rozpadu účinnej látky – N-glukuronidu – je len mierne ovplyvnená látkami ako bupropión, fluoxetín, amitriptylín, ako aj haloperidolom s lorazepamom.

Štúdia procesov metabolizmu bufuralolu v pečeňových mikrozómoch ukázala, že lamotrigín neznižuje rýchlosť klírensu liekov, ktoré sa metabolizujú prevažne za účasti prvku CYP 2D6. Testy in vitro naznačujú, že látky ako fenelzín, trazodón, ako aj sertralín s risperidónom a klozapínom neovplyvňujú rýchlosť klírensu lamotrigínu.

Kombinácia s hormonálnou antikoncepciou.

Existujú informácie, že etinylestradiol (dávka 30 mcg) a levonorgestrel (dávka 150 mcg) používané v kombinácii, ktoré spôsobujú výraznú indukciu pečeňových enzýmov, sú schopné približne zdvojnásobiť vylučovanie lamotrigínu. V dôsledku toho sa jeho hladina znižuje a s týždenným intervalom užívania antikoncepcie sa opäť (dočasne a postupne) zvyšuje.

V kombinácii s perorálnou antikoncepciou lamotrigín neovplyvňuje hladiny etinylestradiolu a mierne znižuje plazmatické hladiny levonorgestrelu. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o tom, ako tieto zmeny ovplyvňujú proces ovulácie.

Kombinácia s inými liekmi.

Lieky, ktoré významne indukujú pečeňové enzýmy (ako je rifampicín a tiež lopinavir s ritonavirom, ako aj atazanavir s ritonavirom).

V kombinácii s rifampicínom sa zvyšuje rýchlosť vylučovania a znižuje sa polčas rozpadu lamotrigínu, pretože dochádza k indukcii pečeňových enzýmov zodpovedných za proces glukuronidácie.

Lopinavir s ritonavirom približne o polovicu znižuje plazmatické hladiny lamotrigínu v dôsledku indukcie glukuronidácie.

Ľudia užívajúci lopinavir s ritonavirom a rifampicínom by mali používať režim, ktorý je vhodný na súbežné podávanie lamotrigínu s vhodnými liekmi indukujúcimi glukuronidáciu.

Kombinácia s atazanavirom a ritonavirom (v dávkach 300 a 100 mg) znižuje maximálnu hladinu a AUC lamotrigínu v plazme (dávka 100 mg) o 6 % a 32 % (v priemere).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Podmienky skladovania

Liek sa uchováva za štandardných podmienok pre lieky, mimo dosahu detí. Teplota nepresahuje 25 °C.

[ 24 ]

Čas použiteľnosti

Lamotrín sa môže používať 3 roky od dátumu uvedenia lieku na trh.

[ 25 ]