Kryptokokóza: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Kryptokokóza- ochorenie spôsobené zástupcom kvasinkových húb rodu Cryptoccocus, súvisiace s oportúnnymi infekciami. U imunokompetentných jedincov je patogén lokalizovaný v pľúcach; v imunodeficientných stavoch sa proces generalizuje s postihnutím mozgových blán, obličiek, kože a kostného aparátu. Kryptokokóza súvisí s markerovými ochoreniami AIDS.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiológia kryptokokózy

Huby rodu Cryptoccocus sú všadeprítomné a neustále sa nachádzajú v prostredí. Variant neoformans sa vyskytuje najmä v Severnej Amerike, Európe a Japonsku. Variant gatti je bežný v Austrálii, Vietname, Thajsku, Kambodži, Nepále a Strednej Amerike. Huby boli izolované z mlieka, masla, rôznej zeleniny a ovocia a zo vzduchu v interiéri. Predpokladá sa, že hlavným zdrojom ľudskej infekcie je holubí trus a pôda silne kontaminovaná ich trusom. K infekcii dochádza vzduchom vdýchnutím malých kvasinkových buniek s prachovými časticami, ale za určitých podmienok je infekcia možná aj cez poškodenú kožu, sliznice a alimentárnou cestou. Vnútromaternicový prenos, ako aj prenos z človeka na človeka, neboli opísané. Vzhľadom na rozsiahle rozšírenie kryptokoka sa všeobecne uznáva, že takmer všetci ľudia sú náchylní na infekciu, ale riziko vzniku manifestných klinických foriem je veľmi malé. Medzi rizikové skupiny pre vznik klinicky exprimovaných foriem ochorenia patria jedinci s rôznymi stavmi imunodeficiencie.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Čo spôsobuje kryptokokózu?

Kryptokokózu spôsobujú kvasinkovité huby rodu Cryptoccocus, ktorý zahŕňa veľké množstvo druhov, z ktorých iba C. neoformans sa považuje za patogénnu pre ľudí. Dobre rastie na väčšine živných médií v širokom teplotnom rozmedzí od -20 °C do +37 °C. Patogén má značnú odolnosť voči faktorom prostredia a dlhodobo pretrváva v pôde.

Existujú dva druhy C. neoformans. V Európe a Severnej Amerike je bežný C. neoformans var. neoformans, zatiaľ čo v tropických a subtropických pásmach je bežný C. neoformans var. gatti. Oba druhy sú pre ľudí patogénne. U pacientov s AIDS prevláda C. neoformans var. neoformans (aj v tropických oblastiach, kde bol predtým bežný iba C. neoformans var. gatti, teraz sa C. neoformans var. neoformans vyskytuje prevažne u pacientov infikovaných HIV). Kvasinková fáza C. neoformans je guľovitá, okrúhla alebo oválna s priemernou veľkosťou buniek 8 µm až 40 µm a od toho istého pacienta je možné izolovať malé aj veľké druhy. Patogén sa rozmnožuje pučaním. Hrubá stena huby je obklopená svetlo lámajúcou mukopolysacharidovou kapsulou, ktorej veľkosť sa pohybuje od prakticky nedetekovateľnej až po hrúbku rovnajúcu sa dvom priemerom samotnej hubovej bunky. Je opísaný jav filamentácie C. neoformans v rezoch mozgového a pľúcneho tkaniva. V kultúre sa môže tvoriť mycélium a pseudomycélium. Dokonalé formy majú hýfy, na ktorých sa tvorí veľké množstvo laterálnych a terminálnych bázídií, z ktorých sa tvoria haploidné bázídiospóry.

Najbežnejšou formou v tkanivách sú okrúhle, zapuzdrené bunky. Hoci pôvodca kryptokokózy má schopnosť postihnúť všetky tkanivá tela, k rozmnožovaniu dochádza najmä v centrálnom nervovom systéme. Existuje niekoľko predpokladov vysvetľujúcich neurotropizmus tohto parazita. Predpokladá sa, že ľudské krvné sérum obsahuje antikryptokokový (podľa iných zdrojov univerzálnejší - fungistatický) faktor, ktorý chýba v mozgovomiechovom moku. Rast patogénu je tiež uľahčený prítomnosťou vysokej koncentrácie tiamínu, kyseliny glutámovej, sacharidov, ktoré sú v mozgovomiechovom moku prítomné v nadbytku. Centrálny nervový systém nemá bunkové imunitné faktory, ktoré by zohrávali vedúcu úlohu pri obmedzovaní rastu hubovej flóry. Hlavným faktorom patogenity kryptokoka je však polysacharidová kapsula, ktorá podporuje jeho zavedenie, rozmnožovanie a generalizáciu v infikovanom organizme. Okrem kapsulárnych antigénov má patogén somatické antigény, ktoré majú vlastnosti endotoxínu gramnegatívnych baktérií. Treba poznamenať, že všetky kryptokokové antigény majú napriek svojmu výraznému patogénnemu účinku nízku imunogenicitu.

Patogenéza kryptokokózy

Vstupným bodom infekcie sú dýchacie cesty. Aerosól obsahujúci patogén (prach, slizničné sekréty pacienta alebo nosiča), ktorý sa dostane do dýchacích ciest, vedie k vzniku primárnej lézie v pľúcach, ktorá u imunosuprimovaných jedincov môže byť zdrojom ďalšieho hematogénneho šírenia do orgánov a tkanív. Predpokladá sa, že infikujúce bunky sú malé, nekapsulárne, kvasinkám podobné bunky s priemerom menším ako 2 μm, schopné dosiahnuť alveoly prúdom vzduchu. Predpokladá sa, že bazidiospóry možno vzhľadom na ich malú veľkosť považovať aj za patogénne. Kryptokoky sa môžu do ľudského tela dostať aj cez poškodenú kožu, sliznice a gastrointestinálny trakt. U imunokompetentných jedincov je ochorenie latentné, lokálne a spontánne končí sanáciou tela. Faktorom prispievajúcim k rozvoju kryptokokovej infekcie je vrodená alebo získaná imunodeficiencia, najmä jej bunkovej väzby. U ľudí so zachovaným imunitným stavom kryptokokový patogén po vstupe do pľúc pretrváva tam mesiace alebo roky a až za zmenených podmienok (imunosupresia) sa začína množiť a šíriť v tele, čím postihuje rôzne tkanivá a orgány. Nepriamym dôkazom tohto stavu je vysoký výskyt kryptokokózy u pacientov s AIDS.

Príznaky kryptokokózy

Príznaky kryptokokózy sú určené stavom imunitného systému infikovanej osoby. Medzi manifestnými formami sa rozlišuje chronický priebeh infekcie u prakticky zdravých jedincov (chronická recidivujúca meningoencefalitída) a akútny, často fulminantný priebeh u jedincov s rôznymi poruchami imunitného systému.

Priebeh infekcie u imunokompetentných jedincov je zvyčajne latentný, príznaky kryptokokózy sú nešpecifické - bolesti hlavy, spočiatku periodické a potom neustále, závraty, nevoľnosť, vracanie, podráždenosť, únava, strata pamäti, duševné poruchy. V dôsledku zvýšeného intrakraniálneho tlaku sa prejavuje prekrvenie optického disku a príznaky meningizmu. V dôsledku poškodenia hlavových nervov sa môže znížiť zraková ostrosť, objaviť sa diplopia, neuroretinitída, nystagmus, anizokária, ptóza, atrofia zrakového nervu a paralýza tvárového nervu. Teplota môže byť mierne zvýšená, niekedy sa však pozoruje pretrvávajúci subfebrilný stav; vyskytuje sa nočné potenie, bolesť na hrudníku. U zdravých jedincov sú niekedy možné prejavy z dýchacích ciest - mierny kašeľ, občas so spútom. V mnohých prípadoch ochorenie samo odznie, zistí sa najmä pri preventívnom röntgenovom vyšetrení ako reziduálne účinky v pľúcach. U ľudí bez imunodeficiencie sa môžu vyskytnúť kožné lézie, ak sú poškodené. Vo všeobecnosti je kryptokoková infekcia u ľudí s normálnym imunitným stavom benígna, končí zotavením a zanecháva reziduálne zmeny, najmä po meningoencefalitíde.

Priebeh kryptokokózy u imunosuprimovaných jedincov je akútny. Najčastejšie kryptokokóza začína akútnou meningoencefalitídou s horúčkou a rýchlo sa zvyšujúcimi príznakmi mozgovej dysfunkcie: apatia, ataxia, poruchy vedomia, somnolencia, kóma. Proces sa rýchlo zovšeobecní. U pacienta sa rýchlo vyvinie hypotenzia, acidóza s rýchlo sa zvyšujúcou nerovnováhou perfúzno-ventilačných parametrov, čo je spojené so sekundárnym postihnutím pľúcneho intersticiálneho tkaniva v procese. Niekedy je primárna lézia lokalizovaná v pľúcach, v takom prípade proces začína objavením sa tupej, boľavej bolesti na hrudníku, kašľa so spútom a pruhmi krvi. Vzhľadom na to, že proces zahŕňa intersticiálne tkanivo pľúc, do popredia sa dostáva rýchlo sa zvyšujúce respiračné zlyhanie (tachypnoe, dusenie, rýchlo sa zvyšujúca akrocyanóza). Röntgenové snímky pľúcnej kryptokokózy odhaľujú izolované parenchymatózne infiltráty, veľmi charakteristický je výskyt izolovaných infiltrátov vo forme „mincí“ dobre ohraničených v stredných alebo dolných lalokoch pľúc (priemer 2 – 7 cm). Môžu sa však nájsť aj veľké, nejasné infiltráty, ktoré často pripomínajú malígnu léziu pľúc. Kazeózne dutiny sú extrémne zriedkavé a necharakteristické, ale niekedy sa nachádzajú malé ložiskové rozsiahle pľúcne lézie pripomínajúce miliárnu tuberkulózu. Zároveň kalcifikácia nie je charakteristická pre kryptokokózu a fibróza chýba. U pacientov s generalizovanou formou môže byť koža na tvári, krku, trupe a končatinách postihnutá vo forme malých papúl, pustúl, ulcerózno-vegetatívnych ložísk alebo ulceróznych defektov podobných bazaliómu kože. Lymfatické uzliny nie sú zväčšené. Pri diseminovaných léziách sa kryptokoky môžu zaviesť do kostí lebky, rebier, veľkých tubulárnych kostí. V mieste lézie sa zistí opuch a bolestivosť, môžu sa objaviť tzv. studené abscesy, ako pri tuberkulóze kostí. Röntgenové vyšetrenie spravidla zobrazuje deštruktívne ložiskové zmeny. Pri diseminovanej kryptokokóze je možné poškodenie nadobličiek, myokardu, pečene, obličiek a prostaty.

Priebeh infekcie u HIV pacientov je jedinečný. Kryptokokóza CNS predstavuje 60 až 90 % všetkých prípadov kryptokokózy u HIV pacientov. Poškodenie CNS sa vyvíja u HIV pacientov v štádiu AIDS na pozadí generalizovanej formy kryptokokózy. Teplotná reakcia zriedka prekročí 39 °C, hlavným príznakom je silná, oslabujúca bolesť hlavy. Príznaky kryptokokózy sa rýchlo pridávajú: nevoľnosť, vracanie, kŕče, hyperestézia (svetelná, sluchová, hmatová). Príznaky meningitídy môžu, ale nemusia byť zistené. Klinický obraz meningitídy je podobný klinickému obrazu bakteriálnej meningitídy. Pri kryptokokóze CNS proces pokrýva meningeálnu membránu, subarachnoidálny priestor, perivaskulárne oblasti, čo je typické pre meningoencefalitídu. Charakteristickým znakom kryptokokovej meningoencefalitídy je charakteristický obraz mozgovomiechového moku: je mierne zakalený alebo krémovej farby a nie je hnisavý; ak je v ňom veľké množstvo kryptokokov, môže nadobudnúť želé podobný charakter. V dôsledku všetkých týchto zmien v mozgovomiechovom moku je odtok mozgovomiechového moku z komôr do subarachnoidálneho priestoru narušený s rozvojom okluzívneho hydrocefalu a ependymatitídy. Lokalizované poškodenie CNS môže mať vzhľad dobre definovaného granulómu pripomínajúceho gumu.

Kryptokokóza pľúc u pacientov s HIV sa prejavuje úbytkom hmotnosti, horúčkou, kašľom, niekedy s oddelením riedkeho spúta, dýchavičnosťou, objavením sa bolesti na hrudníku spôsobenej postihnutím pleury. Rádiologicky sa zisťujú jednotlivé aj difúzne intersticiálne infiltráty s poškodením koreňov pľúc a niekedy aj prítomnosťou pleurálneho výpotku. V prípade diseminovanej kryptokokózy pľúc sa vyvíja akútna intersticiálna pneumónia s akumuláciou kryptokokov v alveolárnom intersticiu.

Kožné lézie spôsobené kryptokokmi u pacientov s HIV sú reprezentované pigmentovanými papulami, pustulami, ulcerózno-nekrotickými ložiskami. Kožné lézie sú lokálne aj difúzne.

Pacienti s HIV majú často poškodenie obličiek a proces je asymptomatický, ale môže prebiehať ako pyelonefritída s medulárnou nekrózou obličiek. Navyše, po primárnej liečbe sa prostata môže stať zdrojom pretrvávajúcej infekcie.

Diagnóza kryptokokózy

Príznaky kryptokokózy sú natoľko polymorfné, že diferenciálna diagnostika sa musí robiť v závislosti od lokalizácie lézie a je potrebné mať na pamäti, že toto ochorenie môže jednoducho odrážať imunosupresívny stav spôsobený základným ochorením alebo nepriaznivými faktormi vedúcimi k imunosupresii, alebo môže pôsobiť ako marker HIV infekcie. Kryptokoková meningitída sa odlišuje od tuberkulóznej meningitídy, vírusovej meningoencefalitídy, metastatického procesu, meningitídy rôzneho mykotického pôvodu, bakteriálnej meningitídy. Pľúcne lézie nás nútia vylúčiť nádor pľúc, metastázy malígnych novotvarov, tuberkulózu, sarkóm. Kožné lézie pri kryptokokóze si vzhľadom na ich nepatognomickú povahu vyžadujú vylúčenie syfilisu, tuberkulózy kože, bazaliomu kože. Kostné lézie by sa mali odlišovať od osteomyelitídy, periostitídy bakteriálneho alebo tuberkulózneho pôvodu.

Diagnostika kryptokokózy je založená na súbore klinických a laboratórnych údajov. U pacientov s HIV infekciou, ak sa vyvinie meningoencefalitída a meningitída, je vždy indikované vyšetrenie na kryptokokózu, pretože tento patogén je jednou z hlavných príčin poškodenia CNS u týchto pacientov. Laboratórne diagnostické metódy zahŕňajú mikroskopické vyšetrenie preparátov mozgovomiechového moku, spúta, hnisu, iných biologických sekrétov a telesných tkanív zafarbených atramentom. Antigén C. neoformans je možné detegovať pomocou latexovej aglutinačnej reakcie v rovnakých biologických médiách.

Diagnóza sa stanoví na základe zistenia pučiacich kvasinkových buniek obklopených čírou kapsulou po zafarbení atramentom. Diagnózu možno potvrdiť získaním čistej kultúry a identifikáciou patogénu, pretože C. neoformans sa ľahko izoluje z krvi pacientov s AIDS.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Liečba kryptokokózy

Pri rozvoji kryptokokovej meningitídy u jedincov bez HIV infekcie sa odporúča amfotericín B intravenózne 0,7-1,0 mg/kg jedenkrát denne v kombinácii s flucytozínom intravenózne 25 mg/kg 4-krát denne počas 2 týždňov, potom flukonazol perorálne 0,4 g jedenkrát denne počas 10 týždňov, potom sa predpisuje udržiavacia liečba flukonazolom perorálne počas 6-12 mesiacov v dávke 0,2-0,4 g jedenkrát denne alebo intrakonazol perorálne 0,2 g 2-krát denne alebo amfotericín B intravenózne 1 mg/kg 1-3-krát týždenne. Na pozadí HIV infekcie sa predpisuje: amfotericín B intravenózne 0,7-1,0 mg/kg jedenkrát denne v kombinácii s flucytozínom intravenózne 25 mg/kg 4-krát denne - 3 týždne, potom sa flukonazol perorálne predpisuje 0,4 g jedenkrát denne - 10 týždňov, potom sa používa udržiavacia liečba kryptokokózy flukonazolom perorálne 0,2 g jedenkrát denne po celý život. Pľúcna kryptokokóza bez HIV infekcie sa lieči flukonazolom perorálne v dávke 0,2-0,4 g jedenkrát denne počas 3-6 mesiacov. V prípade pľúcnej kryptokokózy na pozadí HIV infekcie je indikovaný flukonazol perorálne v dávke 0,2-0,4 g jedenkrát denne alebo itrakonazol perorálne v dávke 0,2 g 2-krát denne po celý život.