Imunosupresívna liečba pri transplantácii

Imunosupresíva potláčajú odmietnutie štepu a primárnu odpoveď na samotnú transplantáciu. Potláčajú však všetky typy imunitnej odpovede a zohrávajú úlohu pri vzniku mnohých komplikácií po transplantácii vrátane úmrtia na závažné infekcie. Okrem prípadov, keď sa používajú HLA-identické štepy, sa imunosupresíva používajú dlhodobo po transplantácii, ale počiatočné vysoké dávky sa môžu postupne znižovať v priebehu niekoľkých týždňov po zákroku a potom sa nízke dávky môžu podávať na dobu neurčitú, pokiaľ nehrozí odmietnutie štepu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glukokortikoidy

Vysoké dávky sa zvyčajne podávajú v čase transplantácie, potom sa postupne znižujú na udržiavaciu dávku, ktorá sa podáva neobmedzene dlho. Niekoľko mesiacov po transplantácii sa glukokortikoidy môžu podávať každý druhý deň; to pomáha predchádzať poruchám rastu u detí. Ak existuje riziko odmietnutia, pacientovi sa opäť podávajú vysoké dávky.

Inhibítory kalcineurínu

Tieto lieky (cyklosporín, takrolimus) blokujú proces transkripcie v T-lymfocytoch zodpovedných za produkciu cytokínov, čo vedie k selektívnemu potlačeniu proliferácie a aktivácie T-lymfocytov.

Cyklosporín sa najčastejšie používa pri transplantáciách srdca a pľúc. Môže sa podávať samostatne, ale zvyčajne sa používa v kombinácii s inými liekmi (azatioprín, prednizolón), čo umožňuje jeho podávanie v nižších, menej toxických dávkach. Počiatočná dávka sa krátko po transplantácii zníži na udržiavaciu dávku. Tento liek sa metabolizuje enzýmom cytochróm P-450 3A a jeho hladiny v krvi sú ovplyvnené mnohými inými liekmi. Nefrotoxicita je najzávažnejším vedľajším účinkom; cyklosporín spôsobuje vazokonstrikciu aferentných (preglomerulárnych) arteriol, čo vedie k poškodeniu glomerulov, nekorigovateľnej glomerulárnej hypoperfúzii a de facto chronickému zlyhaniu obličiek. U pacientov užívajúcich vysoké dávky cyklosporínu alebo kombinácie cyklosporínu s inými imunosupresívami, ktoré cielia na T lymfocyty, boli hlásené B-bunkové lymfómy a polyklonálne B-bunkové lymfoproliferatívne poruchy, pravdepodobne súvisiace s vírusom Epstein-Barrovej. Medzi ďalšie nežiaduce účinky patrí hepatotoxicita, refraktérna hypertenzia, zvýšený výskyt iných neoplázií a menej závažné vedľajšie účinky (hypertrofia ďasien, hirsutizmus). Sérové hladiny cyklosporínu nekorelujú s účinnosťou ani toxicitou.

Takrolimus sa najčastejšie používa pri transplantáciách obličiek, pečene, pankreasu a čriev. Liečba takrolimom sa môže začať v čase transplantácie alebo do niekoľkých dní po nej. Dávkovanie sa má upraviť na základe hladín v krvi, ktoré môžu byť ovplyvnené interakciami s inými liekmi, napríklad tými, ktoré ovplyvňujú hladiny cyklosporínu. Takrolimus môže byť užitočný, ak je cyklosporín neúčinný alebo ak sa objavia netolerovateľné vedľajšie účinky. Vedľajšie účinky takrolimu sú podobné ako pri cyklosporíne, s výnimkou, že takrolimus predisponuje viac k cukrovke; hypertrofia ďasien a hirsutizmus sú menej časté. Lymfoproliferatívne poruchy sa zdajú byť častejšie u pacientov užívajúcich takrolimus, a to aj niekoľko týždňov po transplantácii. Ak sa vyskytnú a je potrebný inhibítor kalcineurínu, takrolimus sa vysadí a začne sa s cyklosporínom.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Inhibítory metabolizmu purínov

Do tejto skupiny liekov patrí azatioprín a mykofenolátmofetil. Liečba azatioprínom, antimetabolitom, sa zvyčajne začína v čase transplantácie. Väčšina pacientov ho dobre toleruje tak dlho, ako je potrebné. Najzávažnejšími vedľajšími účinkami sú útlm kostnej drene a menej často hepatitída. Azatioprín sa často používa v kombinácii s nízkymi dávkami cyklosporínu.

Mykofenolátmofetil (MMF), prekurzor metabolizovaný na kyselinu mykofenolovú, reverzibilne inhibuje inozínmonofosfátdehydrogenázu, enzým v dráhe guanínových nukleotidov, ktorý je látkou limitujúcou rýchlosť proliferácie lymfocytov. MMF sa používa v kombinácii s cyklosporínom a glukokortikoidmi pri transplantáciách obličiek, srdca a pečene. Najčastejšími vedľajšími účinkami sú leukopénia, nevoľnosť, vracanie a hnačka.

Rapamycíny

Tieto lieky (sirolimus, everolimus) blokujú kľúčovú regulačnú kinázu v lymfocytoch, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a potlačeniu lymfocytovej odpovede na stimuláciu cytokínmi.

Sirolimus sa zvyčajne podáva pacientom s cyklosporínom a glukokortikoidmi a je najužitočnejší u pacientov s renálnym zlyhaním. Medzi vedľajšie účinky patrí hyperlipidémia, zhoršené hojenie rán, potlačenie aktivity červenej kostnej drene s leukopéniou, trombocytopénia a anémia.

Everolimus sa bežne predpisuje na prevenciu odmietnutia transplantovaného srdca; jeho vedľajšie účinky sú podobné ako pri sirolime.

Imunosupresívne imunoglobulíny

Do tejto skupiny liekov patrí antilymfocytový globulín (ALG) a antitymocytový globulín (ATG), čo sú frakcie zvieracieho antiséra získané imunizáciou ľudskými lymfocytmi, respektíve tymocytmi. ALG a ATG potláčajú bunkovú imunitnú odpoveď, hoci humorálna imunitná odpoveď pretrváva. Tieto lieky sa používajú s inými imunosupresívami, čo umožňuje ich použitie v nižších, menej toxických dávkach. Použitie ALG a ATG pomáha kontrolovať akútne odmietnutie štepu, čím zvyšuje mieru prežitia štepu; ich použitie počas transplantácie môže znížiť mieru odmietnutia a umožniť neskoršie podanie cyklosporínu, čo znižuje toxický účinok na organizmus. Použitie vysoko purifikovaných sérových frakcií umožnilo výrazne znížiť výskyt vedľajších účinkov (ako je anafylaxia, sérová choroba, glomerulonefritída vyvolaná komplexom antigén-protilátka).

Monoklonálne protilátky (mAb, mAd)

Anti-T-lymfocytové monoklonálne protilátky produkujú vyššie koncentrácie anti-T-lymfocytových protilátok a nižšie množstvo iných sérových proteínov ako ALG a ATG. V súčasnosti je jedinou myšou monoklonálnou protilátkou používanou v klinickej praxi OKTZ. OKTZ inhibuje väzbu T-bunkového receptora (TCR) na antigén, čo vedie k imunosupresii. OKTZ sa používa predovšetkým na liečbu akútnych epizód rejekcie; môže sa použiť aj počas transplantácie na zníženie výskytu alebo potlačenie nástupu rejekcie. Výhody profylaktického podávania sa však musia zvážiť oproti potenciálnym vedľajším účinkom, medzi ktoré patrí závažná cytomegalovírusová infekcia a tvorba neutralizačných protilátok; tieto účinky sa eliminujú, keď sa OKTZ použije počas skutočných epizód rejekcie. Počas prvého použitia sa OKTZ viaže na komplex TKP-CD3, aktivuje bunku a spúšťa uvoľňovanie cytokínov, ktoré vedú k horúčke, zimnici, myalgii, artralgii, nevoľnosti, vracaniu, hnačke. Predbežné podanie glukokortikoidov, antipyretikov a antihistaminík môže stav zmierniť. Reakcia na prvé podanie menej často zahŕňa bolesť na hrudníku, dýchavičnosť a sipot, pravdepodobne v dôsledku aktivácie komplementového systému. Opakované použitie vedie k zvýšeniu frekvencie B-bunkových lymfoproliferatívnych porúch vyvolaných vírusom Epstein-Barrovej. Meningitída a hemolyticko-uremický syndróm sú menej časté.

Monoklonálne protilátky proti receptoru IL-2 inhibujú proliferáciu T-buniek blokovaním účinku IL-2, ktorý je vylučovaný aktivovanými T-lymfocytmi. Basiliximab a dakrizumab, dve humanizované protilátky proti T (HAT), sa čoraz častejšie používajú na liečbu akútneho odmietnutia transplantátov obličiek, pečene a čriev; používajú sa aj ako doplnok k imunosupresívnej liečbe počas transplantácie. Medzi nežiaduce účinky patria hlásenia o anafylaxii a ojedinelé štúdie naznačujú, že daklizumab, keď sa používa s cyklosporínom, MMF a glukokortikoidmi, môže zvýšiť mortalitu. Okrem toho sú štúdie s protilátkami proti receptoru IL-2 obmedzené a nemožno vylúčiť zvýšené riziko lymfoproliferatívnych porúch.

Ožiarenie

Ožarovanie štepu, lokalizovanej časti tkaniva príjemcu alebo oboch sa môže použiť na liečbu prípadov odmietnutia transplantovanej obličky, keď sú iné liečebné postupy (glukokortikoidy, ATG) neúčinné. Totálne lymfatické ožarovanie je experimentálne, ale zdá sa, že bezpečne potláča bunkovú imunitu predovšetkým stimuláciou supresorových T buniek a neskôr pravdepodobne klonálnym usmrcovaním špecifických buniek reagujúcich na antigén.

Terapia budúcnosti

V súčasnosti sa vyvíjajú metódy a lieky, ktoré indukujú toleranciu voči antigénu a štepu bez potlačenia iných typov imunitnej odpovede. Sľubnými sa zdajú dve stratégie: blokáda kostimulačnej dráhy T-buniek pomocou fúzneho proteínu CT1_A-4-1g61 (cytotoxický fúzny proteín asociovaný s antigénom T-lymfocytov); a indukcia chimerizmu (koexistencia imunitných buniek darcu a príjemcu, v ktorých je transplantované tkanivo rozpoznávané ako vlastné) pomocou nemyeloablatívnych predtransplantačných ošetrení (napr. cyklofosfamid, ožarovanie týmusu, ATG, cyklosporín) na indukciu krátkodobej deplécie T-buniek, uchytenia darcovských HSC a následnej tolerancie voči štepom solídnych orgánov od toho istého darcu.