Idiopatická fibrotizujúca alveolitída - Príčiny a patogenéza

Príčiny idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy

Príčiny idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy neboli definitívne stanovené. V súčasnosti sa diskutuje o nasledujúcich možných etiologických faktoroch:

• vírusová infekcia - tzv. latentné, „pomalé“ vírusy, predovšetkým vírus hepatitídy C a vírus ľudskej imunodeficiencie. Predpokladá sa aj možná úloha adenovírusov, vírusu Epstein-Barrovej (Egan, 1995). Existuje názor na dvojakú úlohu vírusov pri vzniku idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy - vírusy sú primárnymi spúšťačmi vzniku poškodenia pľúcneho tkaniva a okrem toho dochádza k replikácii vírusu v už poškodenom tkanive, čo prirodzene prispieva k progresii ochorenia. Bolo tiež zistené, že vírusy interagujú s génmi regulujúcimi rast buniek, a tým stimulujú produkciu kolagénu, fibroformáciu. Vírusy sú tiež schopné zintenzívniť existujúci chronický zápal;
• environmentálne a profesionálne faktory - existujú dôkazy o súvislosti medzi idiopatickou fibrotizujúcou alveolitídou a dlhodobým profesionálnym kontaktom s kovovým a drevným prachom, mosadzou, olovom, oceľou a niektorými druhmi anorganického prachu - azbestom, silikátom. Etiologická úloha agresívnych etiologických faktorov nie je vylúčená. Treba však zdôrazniť, že vyššie uvedené profesionálne faktory spôsobujú pneumokoniózu a vo vzťahu k idiopatickej fibrotizujúcej alveolitíde ich možno pravdepodobne považovať za spúšťacie faktory;
• genetická predispozícia - úlohu tohto faktora potvrdzuje prítomnosť familiárnych foriem ochorenia. Predpokladá sa, že základom genetickej predispozície k idiopatickej fibrotizujúcej alveolitíde je dedičný polymorfizmus génov kódujúcich proteíny zapojené do spracovania a prezentácie antigénov T-lymfocytom. V posledných rokoch sa veľká úloha pri rozvoji idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy pripisuje genetickej poruche - nedostatku a1-antitrypsínu (to prispieva k deštrukcii interalveolárnych sept, intersticiálneho tkaniva, rozvoju pľúcneho emfyzému) a zníženiu T-supresorovej funkcie T-lymfocytov (to prispieva k rozvoju autoimunitných reakcií).

Patogenéza idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy

Hlavnými patologickými procesmi, ktoré sa vyskytujú pri idiopatickej fibrotizujúcej alveolitíde, sú difúzny zápal intersticiálneho tkaniva pľúc a následný rozvoj intenzívneho rozsiahleho fibrotického procesu.

Pľúcne intersticiálne tkanivo je spojivová tkanivová matrica alveolárnej steny, pozostávajúca prevažne z kolagénu typu I a obklopená epitelovými a endotelovými bazálnymi membránami. Alveolárne steny sú spoločné pre dve susedné alveoly, alveolárny epitel pokrýva stenu na oboch stranách. Medzi dvoma vrstvami epitelovej výstelky sa nachádza intersticium, ktoré obsahuje zväzky kolagénu, retikulárne a elastické vlákna, ako aj bunky - histiocyty, lymfocyty, neutrofily, fibroblasty a sieť krvných kapilár. Alveolárny epitel a kapilárny endotel ležia na bazálnej membráne.

V súčasnosti sú známe nasledujúce hlavné patogenetické faktory idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy.

Vývoj pretrvávajúcich autoimunitných procesov v pľúcnom intersticiu

Pod vplyvom neznámeho etiologického faktora sa antigény exprimujú na bunkových membránach alveol a intersticiálneho tkaniva pľúc. Ako autoantigény môžu pôsobiť:

• proteín pľúcneho tkaniva s hmotnosťou 70 – 90 kDa. Je lokalizovaný na epitelových bunkách alveol, najmä na alveolocytoch typu 2;
• natívny kolagén.

Proti autoantigénom sa tvoria protilátky. U 80 % pacientov s idiopatickou fibrotizujúcou alveolitídou sa v krvi detegujú autoprotilátky proti proteínom pľúcneho tkaniva a kolagénu typu I, II, III a IV. V pľúcach sa potom tvoria imunitné komplexy (autoantigény + autoprotilátky) a v pľúcnom intersticiu sa vyvíja imunitno-zápalový proces, ktorý nadobúda pretrvávajúci priebeh.

Proliferácia a aktivácia alveolárnych makrofágov

V súčasnosti sa alveolárne makrofágy považujú za centrálnu zápalovú bunku. Alveolárne makrofágy sú aktivované imunitnými komplexmi a zohrávajú nasledujúcu úlohu pri rozvoji idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy;

• aktívne sa podieľajú na rozvoji zápalového procesu v intersticiálnom tkanive pľúc, produkujú interleukín-1 a chemoatraktanty pre neutrofilné leukocyty, spôsobujú ich akumuláciu a zvýšenú aktivitu a tiež uvoľňujú leukotrién B4, ktorý má výrazný prozápalový účinok;
• podporujú rast a proliferáciu fibroblastov a iných mezenchymálnych buniek, rozvoj fibrózy v intersticiálnom tkanive pľúc. Alveolárne makrofágy vylučujú rastové faktory (krvné doštičky, inzulínu podobný rastový faktor, transformujúci rastový faktor), ako aj fibronektín. Pod vplyvom rastových faktorov dochádza k aktivácii a proliferácii fibroblastov, fibronektín má chemotaktický účinok na fibroblasty. Aktivované fibroblasty intenzívne syntetizujú matricový kolagén, elastín, inhibítor proteolytických enzýmov, a tým spôsobujú rozvoj fibrózy;
• uvoľňujú kyslíkové radikály, ktoré majú škodlivý účinok na pľúcny parenchým.

Aktivácia a proliferácia neutrofilov, eozinofilov, mastocytov

Okrem aktivácie alveolárnych makrofágov dochádza k aktivácii a proliferácii ďalších buniek, ktoré hrajú dôležitú úlohu v patogenéze IFA:

• aktivácia neutrofilných leukocytov - neutrofily sa hromadia v alveolárnych septách, priamo v alveolách, považujú sa za hlavné efektorové bunky pri idiopatickej fibrotizujúcej alveolitíde. Neutrofily uvoľňujú množstvo škodlivých faktorov - proteázy (kolagenáza, elastáza), kyslíkové radikály;
• aktivácia eozinofilov - sprevádzaná uvoľňovaním množstva látok, ktoré majú prozápalový a škodlivý účinok (leukotriény, proteázy, kyslíkové radikály, katiónový proteín eozinofilov, veľký zásaditý proteín atď.);
• akumulácia a aktivácia mastocytov - v oblastiach fibrózy je počet mastocytov prudko zvýšený, čo naznačuje ich úlohu pri tvorbe fibrózy; okrem toho mastocyty degranulujú a uvoľňujú množstvo zápalových mediátorov - leukotriény, histamín, prozápalové prostaglandíny atď.

Poškodenie alveolárnych epitelových buniek

Práca Adamsona a kol. (1991) preukázala, že poškodenie alveolárnych epitelových buniek podporuje rozvoj podkladového spojivového tkaniva a intersticiálnej fibrózy. Je to spôsobené tým, že spolu s poškodením alveolocytov prebiehajú regeneračné procesy a regenerujúce sa epitelové bunky, predovšetkým alveolocyty typu 2, produkujú fibrozogénne faktory: transformačný faktor, faktor nekrózy nádorov.

Úloha lymfocytov vo vývoji a progresii ochorenia

Lymfocyty sa podieľajú na patogenéze nasledovne:

• Dochádza k nerovnováhe v pomere T-pomocných a T-supresorových buniek s výrazným poklesom aktivity T-supresorov. V dôsledku toho sa aktivujú T-pomocné lymfocyty a B-lymfocyty, a preto sa vytvárajú priaznivé podmienky pre produkciu autoprotilátok a rozvoj autoimunitných reakcií.
• Cytotoxické T-lymfocyty sú významne aktivované; tvoria sa z pokojových T-prekurzorových buniek pod vplyvom interleukínu-2 produkovaného T-pomocníkmi a diferenciačného faktora T-buniek. Aktivované cytotoxické T-lymfocyty priamo interagujú s autoantigénmi v intersticiálnom tkanive, podporujú zápalový proces a stimulujú rozvoj fibrózy. Gama interferón produkovaný T-lymfocytmi tiež aktivuje makrofágy, ktorých úloha pri vývoji ELISA bola diskutovaná vyššie;
• Úloha lymfocytov vo vývoji pľúcnej fibrózy sa zvyšuje. Normálne lymfocyty vylučujú migrujúci inhibičný faktor, ktorý inhibuje syntézu kolagénu o 30 – 40 %. Pri ELISA teste sa produkcia tohto faktora výrazne zníži alebo úplne zastaví. Spolu s tým lymfocyty produkujú veľké množstvo lymfokínov, ktoré podporujú proliferáciu fibroblastov a aktivujú schopnosť alveolárnych makrofágov syntetizovať kolagén.

Poruchy v systéme „proteolytická aktivita – antiproteolýza“

Pre idiopatickú fibrotizujúcu alveolitídu je charakteristická vysoká aktivita proteolytických enzýmov. Neutrofily sú primárnym zdrojom proteáz - vylučujú kolagenázu, ktorá rozkladá kolagén, a elastázu. Kolagenolytickú aktivitu majú aj bunky zapojené do procesu fibrózy - alveolárne makrofágy, monocyty, fibroblasty, eozinofily. Intenzívne rozkladanie kolagénu, primárne pod vplyvom neutrofilnej kolagenázy, stimuluje zvýšenú resyntézu patologického kolagénu v pľúcnom intersticiálnom tkanive. Antiproteolytický systém nie je schopný inaktivovať vysoké hladiny proteáz, najmä kolagenázy, najmä preto, že inhibičný účinok α1-antitrypsínu je zameraný primárne na elastázu a v oveľa menšej miere na kolagenázu.

V dôsledku nerovnováhy v proteázovo-antiproteázovom systéme sa vytvárajú podmienky pre rozpad kolagénu a v ešte väčšej miere pre rozvoj fibrózy v intersticiálnom tkanive pľúc.

Aktivácia lipidovej peroxidácie

Aktivácia lipidovej peroxidácie (LPO) je mimoriadne charakteristická pre idiopatickú fibrotizujúcu alveolitídu. V dôsledku intenzívnej LPO sa tvoria voľné kyslíkové radikály a peroxidy, ktoré majú škodlivý účinok na pľúcne tkanivo, zvyšujú priepustnosť lyzozomálnych membrán a podporujú uvoľňovanie proteolytických enzýmov z nich a stimulujú rozvoj fibrózy. Spolu s aktiváciou LPO sa výrazne znižuje aktivita antioxidačného systému inhibujúceho LPO.

V dôsledku pôsobenia vyššie uvedených patogenetických faktorov dochádza k poškodeniu a zápalu epitelových a endotelových buniek pľúcneho parenchýmu, následne k proliferácii fibroblastov a rozvoju fibrózy.

Patomorfológia

Moderná klasifikácia Katzensteina (1994, 1998) rozlišuje 4 morfologické formy:

1. Bežná intersticiálna pneumónia je najčastejšou formou (90 % všetkých prípadov idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy). V skorých štádiách patologického procesu je morfologický obraz charakterizovaný edémom, výraznou infiltráciou alveolárnych stien lymfocytmi, monocytmi, plazmatickými bunkami, eozinofilmi a výskytom zhlukov fibroblastov syntetizujúcich kolagén. V neskorších štádiách ochorenia sa vo vnútri poškodených alveol nachádza proteínový detritus, mucín, makrofágy, kryštály cholesterolu, tvoria sa cysticky rozšírené vzdušné polia vystlané kubickým alveolárnym epitelom, alveolocyty typu 1 sú nahradené alveolocytmi typu 2. Normálny pľúcny parenchým je nahradený hrubým spojivovým tkanivom. Makroskopické vyšetrenie odhaľuje zhutnenie, zvrásnenie pľúcneho tkaniva a obraz „voštinových pľúc“.
2. Deskvamatívna intersticiálna pneumónia - frekvencia tejto formy je 5 % spomedzi všetkých foriem idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy. Hlavným patomorfologickým znakom tejto formy je prítomnosť veľkého počtu alveolárnych makrofágov v alveolárnej dutine, alveoly sú vystlané hyperplastickými alveolocytmi typu 2. Interalveolárne septa sú infiltrované lymfocytmi, eozinofilmi, fibroblastmi, ale fibróza je v porovnaní s inými formami idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy menej intenzívne vyjadrená. Deskvamatívna intersticiálna pneumónia sa vyznačuje dobrou odpoveďou na liečbu glukokortikoidmi, úmrtnosť nepresahuje 25 %.
3. Akútna intersticiálna pneumónia - túto formu prvýkrát opísali Hamman a Rich v roku 1935 a práve táto forma sa zvyčajne nazýva menom týchto výskumníkov (Hamman-Richov syndróm). Morfologické zmeny v tejto forme sú do istej miery podobné bežnej intersticiálnej forme (výrazný zápal a edém pľúcneho intersticia, difúzne poškodenie alveol, proliferácia alveolocytov typu 2, rozvoj intersticiálnej fibrózy). Ochorenie sa však vyznačuje ťažkým fulminantným priebehom, má veľmi zlú prognózu a úmrtnosť dosahuje 90 %.
4. Nešpecifická intersticiálna pneumónia/fibróza - opísaná Katzensteinom a Fiorellom v roku 1994 a predstavuje 5 % všetkých foriem idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy. Táto forma sa vyznačuje homogenitou morfologického obrazu, intenzita zápalu a fibrózy v pľúcnom intersticiu sú vyjadrené pomerne rovnomerne, t. j. sú v rovnakom štádiu vývoja, na rozdiel napríklad od najbežnejšej formy idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy, bežnej intersticiálnej pneumónie, pri ktorej v skorých štádiách prevláda zápal a v neskorších štádiách intenzívna fibróza. Pravdepodobne v dôsledku takýchto morfologických znakov sa nešpecifická intersticiálna pneumónia vyznačuje subakútnym priebehom, u 80 % pacientov dochádza k stabilizácii alebo dokonca regresii patologického procesu, úmrtnosť je 11 – 17 %.

Zhrnutie morfologického obrazu idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy, ako navrhli M. M. Ilkovich a L. N. Novikova (1998), zmeny v pľúcnom parenchýme pri tomto ochorení možno prezentovať vo forme troch vzájomne prepojených štádií (fáz): intersticiálny (v menšej miere alveolárny) edém, intersticiálny zápal (alveolitída) a intersticiálna fibróza, pričom ústrednú úlohu zohráva alveolitída. Najvýraznejšie patomorfologické zmeny sa zisťujú v periférnych (subpleurálnych) častiach pľúc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]