Hypofyzárna anémia (hypopituitarizmus) u detí

Metabolické účinky somatotropného hormónu (STH) sú komplexné a prejavujú sa v závislosti od miesta aplikácie. Rastový hormón je hlavným hormónom stimulujúcim lineárny rast. Podporuje rast kostí do dĺžky, rast a diferenciáciu vnútorných orgánov a vývoj svalového tkaniva.

Nedostatok rastového hormónu sa vyvíja v dôsledku primárneho narušenia sekrécie rastového hormónu v hypofýze alebo v dôsledku narušenia hypotalamickej regulácie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Príčiny hypofyzárneho nanizmu u dieťaťa.

Rast organizmu je riadený veľkým množstvom faktorov. Rastové spomalenie môže byť spôsobené genetickými poruchami endokrinnej regulácie, somatickými chronickými ochoreniami a sociálnym znevýhodnením. Hormonálna regulácia rastových procesov sa uskutočňuje interakciou somatotropínu, hormónov štítnej žľazy, inzulínu, glukokortikoidov, nadobličkových androgénov a pohlavných hormónov. Nedostatok jedného z nich (znížená sekrécia alebo zhoršený príjem) môže určiť jeden alebo druhý klinický variant rastového spomalenia.

Etiológia hypopituitarizmu je veľmi rôznorodá.

• Vrodený nedostatok rastového hormónu.
  • Dedičná (patológia génu rastového hormónu, transkripčného faktora hypofýzy, génu receptora STH-RH).
  • Idiopatický deficit GH-RH.
  • Vady vo vývoji hypotalamo-hypofyzárneho systému.
• Získaný nedostatok rastového hormónu.
  • Nádory hypotalamu a hypofýzy (kraniofaryngióm, hamartóm, neurofibróm, germinóm, adenóm hypofýzy).
  • Nádory iných častí mozgu (glióm optického chiazmu).
  • Zranenia.
  • Infekčné choroby (vírusová, bakteriálna encefalitída a meningitída, nešpecifická hypofyzitída).
  • Supraselárne arachnoidálne cysty, hydrocefalus.
  • Cievna patológia (aneuryzmy hypofýzových ciev, infarkt hypofýzy).
  • Ožarovanie hlavy a krku.
  • Toxické účinky chemoterapie.
  • Infiltratívne ochorenia (histiocytóza, sarkoidóza).
  • Prechodné (konštitucionálne oneskorenie rastu a puberty, psychosociálny nanizmus).
• Periférna rezistencia voči pôsobeniu rastového hormónu.
  • Patológia (mutácie) génu receptora rastového hormónu (Laronov syndróm, africký trpasličí nanizmus).
  • Biologicky neaktívny rastový hormón.
  • Rezistencia na inzulínu podobný rastový faktor (IGF-1).

[ 4 ], [ 5 ]

Patogenézy

Nedostatok rastového hormónu vedie k zníženej syntéze inzulínu podobných rastových faktorov (stimulátory syntézy bielkovín), fibroblastového rastového faktora (stimuluje delenie chrupavkových buniek, spojivového tkaniva väzov, kĺbov), epidermálneho rastového faktora kože, rastových faktorov krvných doštičiek, leukocytov, erytropoetínu, nervov atď. v pečeni, obličkách a ďalších orgánoch. Znižuje sa využitie glukózy, inhibuje sa lipolýza a glukoneogenéza. Znížená sekrécia gonadotropínov, TSH, ACTH vedie k zníženej funkcii štítnej žľazy, kôry nadobličiek, pohlavných žliaz.

Kombinovaný nedostatok rastového hormónu, TSH a prolaktínu, spôsobený genetickou poruchou génu Pit-1 (alebo hypofyzárne-špecifického transkripčného faktora), vedie k objaveniu sa príznakov hypotyreózy na pozadí výrazného spomalenia rastu; môže sa pozorovať bradykardia, zápcha, suchá koža a nedostatok sexuálneho vývoja.

Genetická porucha génu Prop-1 je sprevádzaná nedostatkom sekrécie prolaktínu, TSH, ACTH, luteotropného (LH) a folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) spolu s nedostatkom rastového hormónu. Keď sú gény Pit-1 a Prop-1 narušené, najprv sa vyvinie nedostatok rastového hormónu, po ktorom nasleduje narušenie sekrécie ďalších hormónov adenohypofýzy.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Príznaky hypofyzárneho nanizmu u dieťaťa.

Pacienti bez viditeľného poškodenia hypofýzy na pozadí prudkého spomalenia rastu, oneskorenia tempa rastu a dozrievania kostí sa vyznačujú normálnymi telesnými proporciami. Pediater by mal pre každé dieťa s rastovou retardáciou nakresliť rastovú krivku. U niektorých detí sa spomalenie rastu pozoruje do konca roka, ale častejšie sa spomalenie rastu stáva zjavným a dosahuje tri štandardné odchýlky od priemernej výšky rovesníkov o 2-4 roky. Charakteristické sú drobné črty tváre, tenké vlasy, vysoký hlas, okrúhla hlava, krátky krk, malé ruky a nohy. Typ postavy je infantilný, ochabnutá suchá koža so žltkastým odtieňom. Pohlavné orgány sú nedostatočne vyvinuté, chýbajú sekundárne pohlavné znaky. Niekedy sa pozoruje symptomatická hypoglykémia, zvyčajne nalačno. Inteligencia spravidla netrpí.

S rozvojom deštruktívnych procesov v hypotalamo-hypofyzárnej oblasti sa nanizmus vyvíja v každom veku. V tomto prípade sa rast zastaví, dochádza k asténii. Puberta sa nevyskytuje a ak už začala, môže ustúpiť. Niekedy sa objavia príznaky diabetes insipidus - smäd, polyúria. Rastúci nádor môže spôsobiť bolesti hlavy, vracanie, poruchy zraku, kŕče. Zvyčajne rastové spomalenie predchádza objaveniu sa neurologických príznakov.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Diagnostika hypofyzárneho nanizmu u dieťaťa.

Identifikácia rastovej retardácie je primárne založená na antropometrických údajoch: koeficient štandardnej odchýlky (SD) rastu je nižší ako -2 pre chronologický vek a pohlavie, tempo rastu je menej ako 4 cm za rok a typ postavy je proporcionálny.

Inštrumentálny výskum

Typický je oneskorený vek kostí (viac ako 2 roky v porovnaní s chronologickým vekom). Morfologické zmeny v hypotalamo-hypofyzárnej oblasti sa odhaľujú pomocou MRI (hypoplázia alebo aplázia hypofýzy, syndróm ruptúry stopky hypofýzy, ektopia neurohypofýzy, sprievodné anomálie).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratórny výskum

Diagnóza nedostatku rastového hormónu zahŕňa stimulačné testy. Jednorazové stanovenie rastového hormónu v krvi na diagnostiku somatotropného deficitu nemá diagnostickú hodnotu kvôli epizodickej povahe sekrécie. Rastový hormón sa uvoľňuje do krvi somatotrofmi každých 20-30 minút. STH-stimulačné testy sú založené na schopnosti rôznych liekov stimulovať sekréciu rastového hormónu, medzi ktoré patrí inzulín, arginín, dopamín, STH-RH, klonidín. Klonidín sa predpisuje v dávke 0,15 mg/m2 ^telesného povrchu, vzorky krvi sa odoberajú každých 30 minút počas 2,5 hodiny. Celkový somatotropný deficit sa diagnostikuje v prípade uvoľňovania rastového hormónu na pozadí stimulácie menej ako 7 ng/ml, čiastočný deficit - na vrchole uvoľňovania od 7-10 ng/ml.

Stanovenie inzulínu podobných rastových faktorov - IGF-1, IGF-2 a IGF-viažuceho proteínu-3 - je jedným z diagnosticky najvýznamnejších testov na overenie nanizmu. Deficit STH úzko koreluje so zníženými hladinami IGF-1, IGF-2 a IGF-viažuceho proteínu-3.

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika somatotropnej insuficiencie sa vykonáva s konštitucionálnym rastovým a pubertálnym spomalením. Dieťa rodičov s anamnézou rastového a pubertálneho spomalenia má vysokú pravdepodobnosť, že zdedí tento vývojový vzorec.

Takéto deti majú pri narodení normálnu hmotnosť a výšku, rastú normálne do 2 rokov, potom sa tempo rastu znižuje. Kostný vek spravidla zodpovedá veku rastu. Tempo rastu nie je menšie ako 5 cm za rok. Stimulačné testy odhaľujú významné uvoľňovanie rastového hormónu (viac ako 10 ng/ml), ale integrovaná denná sekrécia rastového hormónu je znížená. Puberta je oneskorená o obdobie oneskorenia kostného veku. Načasovanie dosiahnutia konečnej výšky je posunuté v čase, konečná výška je zvyčajne normálna bez hormonálnej terapie.

Najťažšia diferenciálna diagnostika je so syndrómovými formami nízkeho vzrastu:

Laronov syndróm je syndróm necitlivosti receptorov na rastový hormón. Molekulárnym základom tohto ochorenia sú rôzne typy mutácií v géne STH receptora. V tomto prípade nie je sekrécia rastového hormónu narušená, ale existuje necitlivosť receptorov na rastový hormón na úrovni cieľových tkanív. Klinické príznaky sú podobné ako u detí s vrodeným deficitom rastového hormónu.

Medzi hormonálne charakteristiky patrí vysoká alebo normálna bazálna hladina rastového hormónu v krvi, hyperergická odpoveď rastového hormónu na testy stimulujúce STH, nízke hladiny IGF a IGF-viažuceho proteínu-3 v krvi.

Na diagnostiku Laronovho syndrómu sa používa stimulačný test IGF-1 - podanie rastového hormónu a stanovenie hladín IGF-1 a IGF-BP-3 na začiatku a jeden deň po ukončení testu. U detí s Laronovým syndrómom nedochádza k zvýšeniu IGF na pozadí stimulácie, na rozdiel od detí s hypofyzárnym nanizmom.

Už v prvej fáze diferenciálnej diagnostiky u detí s rastovou retardáciou umožňuje klinické vyšetrenie identifikovať pacientov so syndrómovým nanizmom, pretože mnohé formy chromozomálnej patológie sa vyznačujú typickým fenotypom. Nie je to však veľmi jednoduchá úloha, keďže existuje viac ako 200 známych vrodených genetických syndrómov sprevádzaných nízkym vzrastom.

Šereševského-Tunerov syndróm je syndróm gonádovej dysgenézy. Frekvencia je 1:2000 – 1:2500 novorodencov. Chromozomálne abnormality:

• kompletná monozómia 45X0 (57 %);
• izochromozóm 46X(Xq) (17 %);
• mozaiková monozómia 45X0/46XX;
• 45X0/47XXX (12 %);
• mozaiková monozómia s prítomnosťou chromozómu Y 45X0/45XY (4 %) atď.

Medzi klinické príznaky patrí nanizmus, valcovitý hrudník, široko rozmiestnené bradavky, nízky rast vlasov na zadnej strane krku, krivky na krku, krátky krk, gotické podnebie, ptóza, mikrognatia, valgózna odchýlka lakťov, viacpočetné pigmentované névy, lymfedém rúk a nôh u novorodencov.

Súvisiace ochorenia: defekty aortálnej a aortálnej chlopne, defekty močového systému, autoimunitná tyreoiditída, alopécia, zhoršená tolerancia sacharidov.

Na stimuláciu rastu je indikovaná liečba rekombinantným rastovým hormónom. Sexuálny vývoj je možný na pozadí substitučnej liečby estrogénovými a progesterónovými prípravkami.

Noonanov syndróm. Ochorenie je sporadické, ale je možná autozomálne dominantná dedičnosť. Fenotyp je podobný ako pri Šereševského-Turnerovom syndróme. Karyotyp je normálny. U chlapcov sa pozoruje kryptorchizmus a oneskorená puberta, defekty pravého srdca. Mentálna retardácia sa pozoruje u 50 % pacientov. Konečná výška chlapcov je 162 cm, dievčat - 152 cm.

Syndróm Cornelia de Lange zahŕňa rastovú retardáciu od narodenia, mentálnu retardáciu, zrastené obočie, ptózu, dlhé, zakrivené mihalnice, mikrogéniu, malý nos s dopredu otvorenými nosnými dierkami, tenké pery, nízko posadené uši, hypertrichózu, nízky rast vlasov na čele a krku, syndaktýliu, obmedzenú pohyblivosť lakťov, skeletálnu asymetriu a kryptorchizmus.

Silver-Russellov syndróm zahŕňa intrauterinnú retardáciu rastu, skeletálnu asymetriu, skrátenie a zakrivenie piateho prsta, trojuholníkovú tvár, úzke pery s ovisnutými kútikmi, predčasnú pubertu, vrodenú dislokáciu bedier, anomálie obličiek, hypospádiu a mentálnu retardáciu (u niektorých pacientov).

Progéria – Hutchinsonov-Gilfordov syndróm – sa vyznačuje znakmi predčasného starnutia, ktoré sa vyvíjajú od 2. do 3. roka života, s priemernou dĺžkou života 12 – 13 rokov.

Mnohé chronické ochorenia sú spojené s výrazným spomalením rastu. Hypoxia, metabolické poruchy a dlhodobá intoxikácia vedú k nemožnosti realizácie biologických účinkov hormónov, ktoré regulujú rastové procesy, a to aj napriek ich dostatočným koncentráciám v tele. V tomto prípade sa tempo rastu spravidla spomaľuje od začiatku somatického ochorenia, dochádza k oneskoreniu sexuálneho vývoja a kostný vek mierne zaostáva za chronologickým vekom. Medzi takéto ochorenia patria:

• ochorenia kostrového systému - achondroplázia, hypochondroplázia, osteogenesis imperfecta, mezolitická dysplázia;
• ochorenia čriev - Crohnova choroba, celiakia, malabsorpčný syndróm, cystická fibróza pankreasu;
• poruchy výživy - nedostatok bielkovín (kwashiorkor), nedostatok vitamínov, nedostatok minerálov (zinok, železo);
• ochorenia obličiek - chronické zlyhanie obličiek, renálna dysplázia, Fanconiho nefronoftíza, renálna tubulárna acidóza, nefrogénny diabetes insipidus;
• kardiovaskulárne ochorenia - srdcové a cievne chyby, vrodená a skorá karditída;
• metabolické ochorenia - glykogenózy, mukopolysacharidózy, lipoidózy;
• ochorenia krvi - kosáčikovitá anémia, talasémia, hypoplastická FA;
• ochorenia endokrinného systému - hypotyreóza, gonádová dysgenéza, Cushingov syndróm, PPR, nekompenzovaný diabetes mellitus.

Liečba hypofyzárneho nanizmu u dieťaťa.

V prípade somatotropného deficitu je nevyhnutná neustála substitučná liečba ľudským rastovým hormónom. Od roku 1985 sa používajú rekombinantné prípravky rastového hormónu. Na použitie sú schválené Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly), Norditropin (NovoNordisk). Indikáciou pre ich použitie je deficit rastového hormónu potvrdený hormonálnymi testami. Liečba hypofyzárneho nanizmu pokračuje, kým sa neuzavrú rastové zóny alebo sa nedosiahne spoločensky prijateľná výška. Pre dievčatá je to 155 cm, pre chlapcov 165 cm.

Kontraindikácie: zhubné nádory, progresívny rast intrakraniálnych nádorov.

Kritériom účinnosti liečby hypofyzárneho nanizmu je zvýšenie rýchlosti rastu dieťaťa. V prvom roku dieťa priberie na výšku z 8 na 13 cm, potom 5-6 cm ročne. Liečba rastovým hormónom nevedie k zrýchlenému dozrievaniu kostry a puberta začína v príslušnom kostnom veku.

U detí s panhypopituitarizmom je okrem liečby rastovým hormónom potrebná substitučná liečba inými hormónmi - levotyroxín sodný, glukokortikosteroidy, desmopresín. V prípade nedostatku gonadotropínov sa predpisujú pohlavné hormóny. U detí s panhypopituitarizmom s neskorou liečbou rastovým hormónom sa stimulácia puberty vykonáva v odľahlom období, aby sa realizoval rastový potenciál dieťaťa.

Predpoveď

Substitučná liečba prípravkami rastového hormónu a včasné podávanie prípravkov štítnej žľazy, nadobličiek a pohlavných hormónov určuje priaznivú prognózu pre život a pracovnú kapacitu u detí s vrodenými formami hypopituitarizmu. Pri získaných deštruktívnych procesoch v hypofýze závisí prognóza od povahy patologického procesu a výsledkov chirurgického zákroku.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]