Hyper-IgM syndróm spojený s deficitom CD40 (HIGM3): príznaky, liečba

Autozomálne recesívny variant spojený s deficitom CD40 (HIGM3) je zriedkavá forma syndrómu hyper-IgM (HIGM3) s autozomálne recesívnym typom dedičnosti, doteraz opísaná iba u 4 pacientov z 3 nepríbuzných rodín. Molekula CD40 je členom superrodiny receptorov faktora nekrózy nádorov, konštitutívne exprimovaná na povrchu B lymfocytov, mononukleárnych fagocytov, dendritických vlákien a aktivovaných epitelových buniek.

Aktivované T bunky exprimujú CD40L, ktorý sa viaže na CD40 na B bunkách, čím signalizuje B bunkám, aby syntetizovali proteíny/enzýmy potrebné na zmenu triedy imunoglobulínov a somatickú hypermutáciu. Väzba na CD40 spúšťa signál, ktorý zvyšuje expresiu B7 B bunkami. Interakcia B7 s molekulami CD28 a CTLA-4 na povrchu T buniek vedie k zahrnutiu ďalšieho kostimulačného signálu pre aktiváciu T buniek. Hoci signálna transdukcia sprostredkovaná ligandom CD40 v T bunkách zostáva kontroverzná, existujú experimentálne dôkazy, že kostimulácia T buniek po interakcii CD40-ligand je potrebná pre priamu aktiváciu T buniek prostredníctvom tyrozín-dependentnej fosforylácie bunkových proteínov vrátane PLC-γ.

Avšak intracelulárny pár receptorov pre ligand CD40 v CD4+ lymfocytoch nie je známy.

Príznaky

Podobne ako pacienti s deficitom ligandu CD40, aj pacienti s mutáciami CD40 majú ochorenie v ranom detstve so závažnými klinickými prejavmi vrátane oportúnnych infekcií, poruchy rastu a fyzického vývoja, ktoré pripomínajú kombinovanú imunodeficienciu. Nedostatočná aktivácia monocytov a dendritických buniek pri absencii CD40 môže vysvetľovať rozvoj oportúnnych infekcií u pacientov s deficitom CD40 aj CD40L.

U doteraz identifikovaných pacientov s deficitom CD40 úplne chýba expresia CD40 na povrchu B lymfocytov a monocytov. In vitro stimulácia B lymfocytov protilátkami proti CD40 a IL-10 neindukuje syntézu IgA a IgG, na rozdiel od X-viazanej formy syndrómu hyper-IgM. Podobne ako pacienti s XHIGM, aj pacienti s deficitom CD40 majú znížený počet pamäťových B lymfocytov IgD CD27+.

Liečba

Liečba zahŕňa substitučnú terapiu intravenóznym imunoglobulínom každé 3 – 4 týždne, profylaxiu proti infekcii Pneumocystis carinii a udržiavanie normálneho nutričného stavu. Transplantácia kmeňových buniek kostnej drene bude pravdepodobne menej účinná, pretože obnoví expresiu CD40 iba na bunkových líniách odvodených z hematopoetických kmeňových buniek, čo sa nestane u iných buniek, ktorých normálna funkcia tiež závisí od expresie CD40 na nich.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]