Hunterov syndróm

Hunterov syndróm je genetická porucha intracelulárneho katabolizmu sacharidov (glykozaminoglykánov), ktorá sa prenáša na mužov recesívnou dedičnosťou viazanou na chromozóm X a spôsobuje abnormality kostry a orgánov a mentálnu retardáciu.

Tento syndróm sa tiež nazýva mukopolysacharidóza typu II a je klasifikovaný ako lyzozomálna choroba ukladania. Podľa ICD-10 je táto vrodená enzymopatia klasifikovaná ako metabolická porucha a má kód E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiológia

Podľa zahraničných expertov žije na celom svete len približne dvetisíc pacientov trpiacich Hunterovým syndrómom. 500 z nich žije v USA, 70 v Kórei, 20 na Filipínach, 6 v Írsku. Jeden žijúci pacient bol zaznamenaný v Čile, Pakistane, Indii, Palestíne, Saudskej Arábii, Iráne a na Novom Zélande.

Štúdia výskytu medzi britskými mužmi zistila, že miera výskytu bola približne jeden prípad na 130 000 živonarodených chlapcov.

Podľa iných zdrojov sa v európskych krajinách Hunterov syndróm zisťuje u jedného chlapca zo 140 – 156 tisíc živonarodených chlapcov.

U dievčat sú sporadické prípady tohto ochorenia mimoriadne zriedkavé.

[ 5 ]

Príčiny Hunterov syndróm

Genetici zistili, že príčinami Hunterovho syndrómu sú mutácie v géne IDS (nachádza sa na chromozóme X, lokus Xq28), ktorý kóduje enzým I2S.

Mukopolysacharidy, známe aj ako glykozaminoglykány (GAG), sú sacharidovou zložkou makromolekúl komplexných proteínov nazývaných proteoglykány, ktoré vypĺňajú priestory medzi bunkami a tvoria matricu. Matrica obklopuje bunky a je v podstate „kostrou“ tkanív. Ale rovnako ako mnoho iných biochemických zložiek tela, aj proteoglykány podliehajú metabolizmu. Najmä dva typy molekúl GAG, dermatánsulfát a heparánsulfát, musia byť metabolizované enzýmom I2S, ktorý je v ich zložení prítomný ako sulfátovaná kyselina alfa-L-idurónová.

Nedostatok tohto enzýmu pri Hunterovom syndróme vedie k neúplnej hydrolýze dermatanu a heparánsulfátu a tie sa hromadia v lyzozómoch buniek takmer všetkých tkanív (koža, chrupavka, šľachy, medzistavcové platničky, kosti, cievne steny atď.). Takéto porušenie katabolizmu glykozaminoglykánov spôsobuje patologické zmeny v štruktúre tkanív, čo následne spôsobuje vznik anatomických defektov a funkčných porúch rôznych systémov a orgánov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rizikové faktory

Zjavné rizikové faktory pre dedičnosť mukopolysacharidózy typu II u chlapca: prítomnosť defektného génu na chromozóme X matky, ktorá je zdravá (má druhý chromozóm X, ktorý kompenzuje génovú mutáciu), ale je nositeľkou zmeneného génu IDS.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenézy

Pri štúdiu patogenézy Hunterovho syndrómu endokrinológovia zistili u pacientov s týmto ochorením nedostatok jedného z intracelulárnych enzýmov triedy lyzozomálnych hydroláz – iduronátsulfatázy (I2S), ktorá zabezpečuje proces rozkladu mukopolysacharidov.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Príznaky Hunterov syndróm

Rýchlosť, akou ochorenie postupuje od počiatočného štádia do klinicky závažnej formy, sa značne líši a príznaky Hunterovho syndrómu – teda ich prítomnosť a stupeň prejavu – sa v každom konkrétnom prípade líšia.

Toto vrodené ochorenie je progresívna patológia, a to aj vtedy, keď je diagnóza formulovaná ako oslabená alebo mierna forma. Je zrejmé, že forma prejavu mukopolysacharidózy typu II závisí od povahy genetických mutácií a určuje vek prejavu ochorenia aj závažnosť patológie. Príznaky závažnej formy Hunterovho syndrómu (typ A) sa pozorujú v priemere vo veku dvoch a pol roka a veľmi rýchlo sa zintenzívňujú. U pacientov s oslabenou formou (typ B) sa príznaky môžu objaviť vo veku piatich až ôsmich rokov (podľa štatistík v priemere vo veku 4,5 roka) alebo dokonca v dospievaní.

Treba mať na pamäti, že prvé príznaky Hunterovho syndrómu sa neprejavujú pri narodení dieťaťa, ale začínajú byť badateľné až po prvom roku života. Tieto príznaky sú nešpecifické – časté infekcie horných dýchacích ciest, zápal ucha, trieslové alebo pupočné hernie, takže je ťažké ihneď stanoviť diagnózu.

S pokračujúcou akumuláciou glykozaminoglykánov v bunkách rôznych tkanív sa objavujú klinické príznaky Hunterovho syndrómu, ako napríklad:

• zväčšenie a zhrubnutie čŕt tváre v dôsledku viacerých dysostóz (plné pery, veľké okrúhle líca, široký nos so splošteným koreňom nosa, zhrubnutý jazyk);
• veľká hlava (makrocefália);
• skrátenie krčnej chrbtice;
• zväčšená veľkosť brucha;
• nízky, chrapľavý hlas (v dôsledku rozšírenia hlasiviek);
• stridorové (sipot) dýchanie;
• apnoe (zástava dýchania počas spánku);
• nesprávna tvorba zubného radu (veľké medzizubné priestory, zhrubnuté ďasná);
• zhrubnutie a znížená elasticita pokožky;
• slonovinovej farby papulózne kožné lézie v sieťovitom vzore medzi lopatkami na chrbte, po stranách hrudníka, na rukách a nohách (tieto príznaky sú takmer patognomické pre Hunterov syndróm);
• progresívna strata sluchu;
• zväčšenie pečene a sleziny (hepatosplenomegália);
• spomalenie rastu (obzvlášť viditeľné po troch rokoch);
• obmedzenie pohyblivosti kĺbov vedúce k ataxii (flexné kontraktúry v dôsledku desostóz multiplexu a napätia v štruktúre chrupavky a šliach);
• mentálna retardácia;
• duševné poruchy vo forme deficitu pozornosti, záchvatov agresie a úzkosti, porúch spánku, kompulzívnych porúch atď.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikácie a následky

Dôsledky a komplikácie ďalšej akumulácie GAG v lyzozómoch buniek ovplyvňujú:

• srdcové funkcie (v dôsledku zhrubnutia chlopní a myokardu sa vyvíja kardiomyopatia a chlopňové anomálie);
• dýchacie cesty (vznik obštrukcie v dôsledku akumulácie heparansulfátu a dermatánsulfátu v tkanivách priedušnice);
• sluch (úplná hluchota);
• muskuloskeletálny systém (deformácia chrbtice, dysplázia panvy alebo hlavice stehennej kosti, kosti zápästia, skorá osteoartróza, problémy s pohybom);
• inteligencia a kognitívne funkcie (s nezvratnou regresiou duševného vývoja);
• Centrálny nervový systém a psychika (problémy so správaním).

Pri Hunterovom syndróme typu B môže byť jeden orgán patologicky zmenený, zatiaľ čo intelektuálne schopnosti zostávajú takmer neovplyvnené: najčastejšie môžu byť narušené verbálne zručnosti a schopnosť čítať. Priemerný vek úmrtia v miernych prípadoch ochorenia je 20 – 22 rokov, ale dĺžka života môže byť približne 40 rokov alebo viac.

Závažná forma syndrómu vedie k skoršej úmrtnosti (12 – 15 rokov) v dôsledku kardiorespiračných komplikácií.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika Hunterov syndróm

Diagnóza Hunterovho syndrómu dnes zahŕňa:

• vyšetrenie a identifikácia viditeľných príznakov ochorenia;
• testy: moč na hladinu glykozaminoglykánov a krv na aktivitu enzýmu I2S;
• Biopsia kože na prítomnosť iduronátsulfatázy vo fibroblastoch a stanovenie jej funkčnej adekvátnosti.

V prípadoch rodinnej anamnézy tohto syndrómu sa vykonáva genetická analýza (prenatálna diagnostika), pri ktorej sa vykoná punkcia amniotického vaku a vyšetrí sa enzymatická aktivita I2S v plodovej vode. Existujú aj metódy na stanovenie aktivity tohto enzýmu v pupočníkovej krvi plodu alebo v tkanive choriových klkov (kordocentézou a biopsiou).

Inštrumentálna diagnostika sa vykonáva:

• Röntgen všetkých kostí (na určenie anomálií osifikácie a deformácií kostí);
• Ultrazvuk brušných orgánov;
• spirometria;
• EKG (na zistenie srdcových abnormalít);
• EEG, CT a MRI mozgu (na zistenie zmien v mozgu).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Odlišná diagnóza

Cieľom diferenciálnej diagnostiky je odlíšiť Hunterov syndróm od iných typov mukopolysacharidóz (Hurlerov, Scheieho, Hurlerov syndróm atď.), lipochondrodystrofie (gargoylizmus), viacnásobného deficitu sulfatázy (mukosulfatóza) atď.

Liečba Hunterov syndróm

Vzhľadom na vrodenú povahu patológie sa liečba Hunterovho syndrómu zameriava na paliatívnu starostlivosť – na zníženie účinkov zhoršenia mnohých telesných funkcií. To znamená, že podporná a symptomatická liečba sa často zameriava na kardiovaskulárne komplikácie a problémy s dýchacími cestami. Napríklad chirurgická liečba vo forme odstránenia mandlí a adenoidov môže otvoriť dýchacie cesty dieťaťa a pomôcť zmierniť respiračné komplikácie. S postupom ochorenia sa však tkanivá nevracia do normálu, takže problémy sa môžu vrátiť.

Dlho bola najúčinnejším prístupom transplantácia kostnej drene alebo transplantácia hematopoetických kmeňových buniek ako nový zdroj chýbajúceho enzýmu I2S. Transplantácia kostnej drene môže zlepšiť alebo zastaviť progresiu niektorých fyzických symptómov v skorých štádiách ochorenia, ale je zbytočná pri progresívnej kognitívnej dysfunkcii. Preto sa takéto operácie pri Hunterovom syndróme vykonávajú zriedkavo.

Súčasné zameranie je na enzýmovú substitučnú terapiu, teda dlhodobé (a v tomto prípade celoživotné) podávanie exogénneho enzýmu I2S. Hlavným liekom na tento syndróm je Elaprase, ktorý obsahuje rekombinantný lyzozomálny enzým idursulfázu, podobný endogénnemu. Tento liek prešiel klinickými skúškami v roku 2006 a bol schválený FDA.

Pediatrickým a dospievajúcim pacientom sa má Elaprazu podávať intravenózne infúziou raz týždenne v dávke 0,5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Medzi možné vedľajšie účinky patria kožné reakcie, bolesti hlavy a závraty, tras, návaly horúčavy, prudké zvýšenie krvného tlaku, poruchy srdcovej frekvencie, dýchavičnosť, bronchiálne kŕče, bolesti kĺbov a brucha, opuch mäkkých tkanív atď.

Dôležitou súčasťou liečby Hunterovho syndrómu je fyzioterapia: správne zvolený súbor cvičebnej terapie pomáha udržiavať pohyblivosť kĺbov v počiatočných štádiách ochorenia a elektroforéza a magnetoterapia pomáhajú znižovať intenzitu bolesti kĺbov. Predpisujú sa aj symptomatické látky a vitamíny na podporu fungovania kardiovaskulárneho systému, pľúc, pečene, čriev atď.

Prevencia

Prevencia vrodených syndrómov, medzi ktoré patria mukopolysacharidózy, je možná iba prenatálnou diagnostikou, ako aj genetickým testovaním budúcich rodičov pri plánovaní tehotenstva a poradenstvom pre rodiny, ktoré už majú choré dieťa.

U niektorých detí s Hunterovým syndrómom môže včasná diagnóza zabrániť alebo oddialiť rozvoj závažných následkov patológie, hoci ani enzýmová substitučná terapia nedokáže genetickú vadu vyliečiť.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Predpoveď

Hoci liečba môže predĺžiť dĺžku života a zlepšiť kvalitu života detí s touto patológiou, pacienti s ťažkým Hunterovým syndrómom zomierajú pred dosiahnutím veku 15 rokov. A pri absencii duševných symptómov môžu takíto pacienti s ťažkým postihnutím žiť dvakrát dlhšie.