Hemolytická anémia u detí

Hemolytická anémia u detí predstavuje približne 5,3 % ostatných ochorení krvi a 11,5 % anemických stavov. V štruktúre hemolytických anémií prevládajú dedičné formy ochorení.

Hemolytická anémia je skupina ochorení, ktorých najcharakteristickejšou je zvýšená deštrukcia červených krviniek v dôsledku skrátenia ich životnosti. Je známe, že normálna životnosť červených krviniek je 100 – 120 dní; denne sa z periférnej krvi odstráni približne 1 % červených krviniek a nahradí ich rovnaký počet nových buniek pochádzajúcich z kostnej drene. Tento proces vytvára za normálnych podmienok dynamickú rovnováhu, ktorá zabezpečuje konštantný počet červených krviniek v krvi. Pri skrátení životnosti červených krviniek je ich deštrukcia v periférnej krvi intenzívnejšia ako ich tvorba v kostnej dreni a uvoľňovanie do periférnej krvi. V reakcii na skrátenie životnosti červených krviniek sa aktivita kostnej drene zvyšuje 6 – 8-krát, čo potvrdzuje retikulocytóza v periférnej krvi. Pokračujúca retikulocytóza v kombinácii s určitým stupňom anémie alebo dokonca stabilnou hladinou hemoglobínu môže naznačovať prítomnosť hemolýzy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Čo spôsobuje hemolytickú anémiu?

Akútna hemoglobinúria

1. Transfúzia nekompatibilnej krvi
2. Lieky a chemické látky
   1. Lieky spôsobujúce chronicky hemolytickú anémiu: fenylhydrazín, sulfóny, fenacetín, acetanilid (vysoké dávky), chemikálie: nitrobenzén, olovo, toxíny: uhryznutie hadom a pavúkom.
   2. Periodicky spôsobujúca hemolytickú anémiu:
      1. Súvisiace s deficitom G6PD: antimalariká (primachín); antipyretiká (aspirín, fenacetín); sulfónamidy; nitrofurány; vitamín K; naftalén; favizmus
      2. Súvisiace s HbZurich: sulfónamidy
      3. V prípade precitlivenosti: chinín; chinidín; kyselina para-aminosalicylová; fenacetín
3. Infekcie
   1. baktérie: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parazitárne: malária
4. Popáleniny
5. Mechanické (napr. umelé chlopne)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Chronická hemoglobinúria

1. Paroxyzmálna studená hemoglobinúria; syfilis;
2. Idiopatická paroxysmálna nočná hemoglobinúria
3. Marec hemoglobinúria
4. Pri hemolýze spôsobenej studenými aglutinínmi

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Patogenéza hemolytickej anémie

Pacienti s hemolytickou anémiou s kompenzačnou hyperpláziou erytroidného zárodku môžu periodicky pociťovať tzv. aregenerátorové (aplastické) krízy, ktoré sa vyznačujú závažným zlyhaním kostnej drene s prevažným poškodením erytroidného zárodku. Pri aregenerátorovej kríze sa pozoruje prudký pokles počtu retikulocytov až po ich úplné vymiznutie z periférnej krvi. Anémia sa môže rýchlo vyvinúť do závažnej, život ohrozujúcej formy, pretože ani čiastočná kompenzácia procesu nie je možná kvôli skrátenej životnosti erytrocytov. Krízy sú potenciálne nebezpečné, život ohrozujúce komplikácie pri akomkoľvek hemolytickom procese.

Hemolýza je difúzia hemoglobínu z erytrocytov. Keď sú „staré“ erytrocyty zničené v slezine, pečeni a kostnej dreni, uvoľňuje sa hemoglobín, ktorý sa viaže na plazmatické proteíny haptoglobín, hemopexín a albumín. Tieto komplexné zlúčeniny sú následne zachytené hepatocytmi. Haptoglobín sa syntetizuje v pečeni a patrí do triedy alfa2 globulínov. Počas hemolýzy sa tvorí komplex hemoglobín-haptoglobín, ktorý nepreniká glomerulárnou bariérou obličiek, čo poskytuje ochranu pred poškodením obličkových tubulov a pred stratou železa. Komplexy hemoglobín-haptoglobín sú z cievneho riečiska odstraňované bunkami retikuloendotelového systému. Haptoglobín je cenným indikátorom hemolytického procesu; pri ťažkej hemolýze spotreba haptoglobínu prevyšuje schopnosť pečene ho syntetizovať, v dôsledku čoho je jeho hladina v sére výrazne znížená.

Bilirubín je produktom katabolizmu hému. Pod vplyvom hemoxygenázy, ktorá sa nachádza v makrofágoch sleziny, pečene a kostnej drene, sa v héme rozpadne α-metínový mostík tetrapyrolového jadra, čo vedie k tvorbe verdogemoglobínu. V ďalšej fáze sa železo odštiepi a vzniká biliverdín. Pod vplyvom cytoplazmatickej biliverdín reduktázy sa biliverdín premieňa na bilirubín. Voľný (nekonjugovaný) bilirubín uvoľnený z makrofágov sa po vstupe do krvného obehu viaže na albumín, ktorý dodáva bilirubín do hepatocytov. V pečeni sa albumín oddeľuje od bilirubínu, potom sa v hepatocytoch nekonjugovaný bilirubín viaže na kyselinu glukurónovú a vzniká monoglukuronid bilirubínu (MGB). MGB sa vylučuje do žlče, kde sa premieňa na bilirubín diglukuronid (DBG). DBG sa zo žlče vylučuje do čreva, kde sa pod vplyvom mikroflóry redukuje na bezfarebný pigment urobilinogén a následne na pigmentovaný sterkobilín. Počas hemolýzy prudko stúpa obsah voľného (nekonjugovaného, nepriameho) bilirubínu v krvi. Hemolýza podporuje zvýšené vylučovanie hémových pigmentov do žlče. Už v 4. roku života sa u dieťaťa môžu tvoriť pigmentové kamene pozostávajúce z bilirubinátu vápenatého. Vo všetkých prípadoch pigmentovej cholelitiázy u detí je potrebné vylúčiť možnosť chronického hemolytického procesu.

Ak množstvo voľného hemoglobínu v plazme prekročí rezervnú väzbovú kapacitu haptoglobínu pre hemoglobín a tok hemoglobínu z hemolyzovaných erytrocytov v cievnom riečisku pokračuje, dochádza k hemoglobinúrii. Výskyt hemoglobínu v moči mu dodáva tmavú farbu (farbu tmavého piva alebo silného roztoku manganistanu draselného). Je to spôsobené obsahom hemoglobínu aj methemoglobínu, ktoré vznikajú počas státia moču, ako aj produktov rozpadu hemoglobínu - hemosiderínu a urobilínu.

V závislosti od lokalizácie sa zvyčajne rozlišujú intracelulárne a intravaskulárne varianty hemolýzy. Pri intracelulárnej hemolýze dochádza k deštrukcii erytrocytov v bunkách retikuloendotelového systému, predovšetkým v slezine a v menšej miere v pečeni a kostnej dreni. Klinicky sa pozoruje ikterus kože a bielka, splenomegália a hepatomegália. Zaznamenáva sa významný nárast hladiny nepriameho bilirubínu a znižuje sa hladina haptoglobínu.

Pri intravaskulárnej hemolýze dochádza k deštrukcii červených krviniek priamo v krvnom obehu. Pacienti pociťujú horúčku, zimnicu a bolesť rôznej lokalizácie. Ikterus kože a bielka je mierny a splenomegália nie je typická. Koncentrácia voľného hemoglobínu v plazme prudko stúpa (krvné sérum po státí hnedne v dôsledku tvorby methemoglobínu), hladina haptoglobínu výrazne klesá až do úplnej absencie, dochádza k hemoglobinúrii, ktorá môže spôsobiť akútne zlyhanie obličiek (obštrukcia obličkových tubulov detritom) a môže sa vyvinúťDIC syndróm. Od 7. dňa od začiatku hemolytickej krízy sa v moči zisťuje hemosiderín.

[ 21 ], [ 22 ]

Patofyziológia hemolytickej anémie

Membrána starnúcich červených krviniek podlieha postupnému ničeniu a z krvného obehu sú odstraňované fagocytujúcimi bunkami sleziny, pečene a kostnej drene. Deštrukcia hemoglobínu prebieha v týchto bunkách a hepatocytoch prostredníctvom okysličovacieho systému so zachovaním (a následným opätovným využitím) železa, degradáciou hému na bilirubín prostredníctvom série enzymatických transformácií s opätovným využitím bielkovín.

Zvýšený nekonjugovaný (nepriamy) bilirubín a žltačka sa vyskytujú, keď premena hemoglobínu na bilirubín prekročí schopnosť pečene tvoriť bilirubín-glukuronid a vylučovať ho žlčou. Katabolizmus bilirubínu spôsobuje zvýšenie stercobilínu v stolici a urobilinogénu v moči a niekedy aj tvorbu žlčových kameňov.

Hemolytická anémia

Mechanizmus

Choroba

Hemolytické anémie spojené s vnútornou abnormalitou červených krviniek

Hereditárne hemolytické anémie spojené so štrukturálnymi alebo funkčnými poruchami membrány červených krviniek	Vrodená erytropoetická porfýria. Hereditárna eliptocytóza. Hereditárna sférocytóza
Získané hemolytické anémie spojené so štrukturálnymi alebo funkčnými poruchami membrány erytrocytov	Hypofosfatémia. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria. Stomatocytóza
Hemolytické anémie spojené so zhoršeným metabolizmom červených krviniek	Defekt enzýmu Embden-Meyerhofovej dráhy. Deficit G6PD
Anémie spojené so zhoršenou syntézou globínu	Nosičstvo stabilného abnormálneho Hb (CS-CE). Kosáčikovitá anémia. Talasémia

Hemolytické anémie spojené s vonkajšími vplyvmi

Hyperaktivita retikuloendotelového systému	Hypersplenizmus
Hemolytické anémie súvisiace s protilátkami	Autoimunitné hemolytické anémie: s teplými protilátkami; so studenými protilátkami; paroxyzmálna studená hemoglobinúria
Hemolytické anémie spojené s vystavením infekčným agensom	Plasmodium. Bartonella spp.
Hemolytické anémie spojené s mechanickým traumou	Anémia spôsobená deštrukciou červených krviniek pri ich kontakte s umelou srdcovou chlopňou. Anémia vyvolaná traumou. Marcová hemoglobinúria.

Hemolýza prebieha primárne extravaskulárne vo fagocytujúcich bunkách sleziny, pečene a kostnej drene. Slezina zvyčajne prispieva k skráteniu prežitia červených krviniek tým, že ničí abnormálne červené krvinky a tie, ktoré majú na povrchu teplé protilátky. Zväčšená slezina môže sekvestrovať aj normálne červené krvinky. Červené krvinky so závažnými abnormalitami a tie, ktoré majú na povrchu membrány studené protilátky alebo komplement (C3), sa ničia v krvnom obehu alebo v pečeni, kde sa zničené bunky dajú účinne odstrániť.

Intravaskulárna hemolýza je zriedkavá a vedie k hemoglobinúrii, keď množstvo hemoglobínu uvoľneného do plazmy prekročí väzbovú kapacitu hemoglobínu bielkovín (napr. haptoglobínu, ktorý je normálne prítomný v plazme v koncentrácii približne 1,0 g/l). Neviazaný hemoglobín je reabsorbovaný tubulárnymi bunkami obličiek, kde sa železo premieňa na hemosiderín, ktorého časť sa asimiluje na opätovné použitie a časť sa vylučuje močom, keď sú tubulárne bunky preťažené.

Hemolýza môže byť akútna, chronická alebo epizodická. Chronická hemolýza môže byť komplikovaná aplastickou krízou (dočasné zlyhanie erytropoézy), najčastejšie v dôsledku infekcie, zvyčajne spôsobenej parvovírusom.

[ 23 ]

Príznaky hemolytickej anémie

Hemolytická anémia, bez ohľadu na príčiny priamo spôsobujúce hemolýzu, má vo svojom priebehu 3 obdobia: obdobie hemolytickej krízy, obdobie subkompenzácie hemolýzy a obdobie kompenzácie hemolýzy (remisia). Hemolytická kríza je možná v každom veku a najčastejšie ju vyvoláva infekčné ochorenie, očkovanie, prechladnutie alebo užívanie liekov, ale môže sa vyskytnúť aj bez zjavných dôvodov. Počas krízového obdobia sa hemolýza prudko zvyšuje a telo nie je schopné rýchlo doplniť potrebný počet červených krviniek a premeniť prebytočný nepriamy bilirubín na priamy. Hemolytická kríza teda zahŕňa intoxikáciu bilirubínom a anemický syndróm.

Príznaky hemolytickej anémie, a konkrétnejšie syndrómu intoxikácie bilirubínom, sú charakterizované žltačkou kože a slizníc, nevoľnosťou, vracaním, bolesťami brucha, závratmi, bolesťami hlavy, horúčkou a v niektorých prípadoch poruchami vedomia a kŕčmi. Anemický syndróm sa prejavuje bledou pokožkou a sliznicami, zväčšenými okrajmi srdca, tlmenými tónmi, tachykardiou, systolickým šelestom na srdci, dýchavičnosťou, slabosťou a závratmi. Intracelulárna hemolýza je charakterizovaná hepatosplenomegáliou, zatiaľ čo intravaskulárna alebo zmiešaná hemolýza je charakterizovaná zmenou farby moču v dôsledku hemoglobinúrie.

Počas hemolytickej krízy sú možné nasledujúce komplikácie hemolytickej anémie: akútne kardiovaskulárne zlyhanie (anemický šok), DIC syndróm, aregeneračná kríza, akútne zlyhanie obličiek a syndróm „zhrubnutia žlče“. Obdobie subkompenzácie hemolýzy je tiež charakterizované zvýšenou aktivitou erytroidného zárodku kostnej drene a pečene, ale len v rozsahu, ktorý nevedie ku kompenzácii hlavných syndrómov. V tomto ohľade si pacient môže zachovať mierne klinické príznaky: bledosť, subikterická koža a sliznice, mierne (alebo výrazné v závislosti od formy ochorenia) zväčšenie pečene a/alebo sleziny. Možné sú výkyvy počtu erytrocytov od dolnej hranice normy do 3,5-3,2 x 10 ¹² /l a podľa toho hemoglobínu v rozmedzí 120-90 g/l, ako aj nepriama hyperbilirubinémia až do 25-40 μmol/l. Počas obdobia kompenzácie hemolýzy sa intenzita deštrukcie erytrocytov výrazne znižuje, anemický syndróm sa úplne zastaví v dôsledku hyperprodukcie erytrocytov v erytroidnom klíčku kostnej drene, zatiaľ čo obsah retikulocytov je vždy zvýšený. Zároveň aktívna práca pečene na premene nepriameho bilirubínu na priamy zabezpečuje zníženie hladiny bilirubínu na normálnu hodnotu.

Oba hlavné patogenetické mechanizmy, ktoré určujú závažnosť stavu pacienta počas hemolytickej krízy, sú teda v období kompenzácie zastavené v dôsledku zvýšenej funkcie kostnej drene a pečene. V tomto čase dieťa nemá klinické prejavy hemolytickej anémie. Počas obdobia kompenzácie hemolýzy sú možné aj komplikácie, ako je hemosideróza vnútorných orgánov, biliárna dyskinéza a patológia sleziny (infarkty, subkapsulárne ruptúry, syndróm hypersplenizmu).

[ 24 ]

Štruktúra hemolytických anémií

V súčasnosti sa všeobecne akceptuje rozlišovanie medzi dedičnými a získanými formami hemolytickej anémie.

Medzi dedičnými hemolytickými anémiami sa v závislosti od povahy poškodenia erytrocytov rozlišujú formy spojené s porušením membrány erytrocytov (porucha štruktúry membránových proteínov alebo poruchy membránových lipidov); formy spojené so zhoršenou aktivitou erytrocytových enzýmov (pentózofosfátový cyklus, glykolýza, metabolizmus glutatiónu atď.) a formy spojené s poruchou štruktúry alebo syntézy hemoglobínu. Pri dedičných hemolytických anémiách je geneticky podmienené skrátenie života erytrocytov a predčasná hemolýza: existuje 16 syndrómov s dominantným typom dedičnosti, 29 s recesívnym typom a 7 dedičných fenotypov viazaných na chromozóm X. V štruktúre hemolytických anémií prevládajú dedičné formy.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Získané hemolytické anémie

Pri získaných hemolytických anémiách sa životnosť červených krviniek znižuje pod vplyvom rôznych faktorov, preto sa klasifikujú podľa princípu špecifikácie faktorov spôsobujúcich hemolýzu. Ide o anémie spojené s vplyvom protilátok (imunitné), s mechanickým alebo chemickým poškodením membrány červených krviniek, deštrukciou červených krviniek parazitom ( malária ), nedostatkom vitamínov (nedostatok vitamínu E), so zmenou štruktúry membrán spôsobenou somatickou mutáciou ( paroxyzmálna nočná hemoglobinúria ).

Okrem vyššie uvedených príznakov spoločných pre všetky hemolytické anémie existujú príznaky patognomonické pre špecifickú formu ochorenia. Každá dedičná forma hemolytickej anémie má svoje vlastné diferenciálne diagnostické príznaky. Diferenciálna diagnostika medzi rôznymi formami hemolytickej anémie by sa mala vykonávať u detí starších ako jeden rok, pretože v tomto čase miznú anatomické a fyziologické znaky charakteristické pre krv malých detí: fyziologická makrocytóza, kolísanie počtu retikulocytov, prevaha fetálneho hemoglobínu, relatívne nízka hranica minimálnej osmotickej stability erytrocytov.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Dedičné hemolytické anémie

Dedičné hemolytické anémie spojené s poruchou membrány červených krviniek (membranopatie)

Membranopatie sú charakterizované dedičnou poruchou štruktúry membránových proteínov alebo poruchou lipidov membrány erytrocytov. Dedia sa autozomálne dominantne alebo augozomálne recesívne.

Hemolýza je zvyčajne lokalizovaná intracelulárne, to znamená, že k deštrukcii červených krviniek dochádza hlavne v slezine a v menšej miere v pečeni.

Klasifikácia hemolytických anémií spojených s poškodením membrány červených krviniek:

1. Narušenie štruktúry membránového proteínu erytrocytov
   1. dedičná mikrosferocytóza;
   2. dedičná eliptocytóza;
   3. dedičná stomatocytóza;
   4. dedičná pyropoikilocytóza.
2. Narušenie lipidov membrán erytrocytov
   1. dedičná akantocytóza;
   2. dedičná hemolytická anémia spôsobená nedostatkom lecitín-cholesterol acyltransferázovej aktivity;
   3. dedičná nesférocytová hemolytická anémia spôsobená zvýšením fosfatidylcholínu (lecitínu) v membráne erytrocytov;
   4. infantilná pyknocytóza.

Narušenie štruktúry membránového proteínu erytrocytov

Zriedkavé formy dedičnej anémie spôsobené poruchou štruktúry membránových proteínov červených krviniek

Hemolýza pri týchto formách anémie prebieha intracelulárne. Hemolytická anémia má rôzny stupeň závažnosti - od miernej až po ťažkú, vyžadujúcu transfúzie krvi. Zaznamenáva sa bledosť kože a slizníc, žltačka, splenomegália a možný rozvoj cholelitiázy.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnóza hemolytickej anémie

U pacientov s anémiou a retikulocytózou, najmä pri splenomegálii, ako aj pri iných možných príčinách hemolýzy, existuje podozrenie na hemolýzu. Pri podozrení na hemolýzu sa vyšetrí náter periférnej krvi, stanoví sa sérový bilirubín, LDH a ALT. Ak tieto vyšetrenia neprinesú výsledky, stanoví sa hemosiderín, hemoglobín v moči a sérový haptoglobín.

Pri hemolýze možno predpokladať prítomnosť morfologických zmien v červených krvinkách. Najtypickejšou pre aktívnu hemolýzu je sferocytóza erytrocytov. Fragmenty červených krviniek (schistocyty) alebo erytrofagocytóza v krvných náteroch naznačujú prítomnosť intravaskulárnej hemolýzy. Pri sferocytóze dochádza k zvýšeniu indexu MCHC. Prítomnosť hemolýzy možno podozrievať zvýšením hladín sérového LDH a nepriameho bilirubínu pri normálnej hodnote ALT a prítomnosťou urobilinogénu v moči. Intravaskulárna hemolýza sa predpokladá detekciou nízkej hladiny sérového haptoglobínu, ale tento ukazovateľ môže byť znížený pri dysfunkcii pečene a zvýšený pri systémovom zápale. Intravaskulárna hemolýza sa tiež predpokladá detekciou hemosiderínu alebo hemoglobínu v moči. Prítomnosť hemoglobínu v moči, ako aj hematúria a myoglobinúria, sa určuje pozitívnym benzidínovým testom. Diferenciálna diagnostika hemolýzy a hematúrie je možná na základe absencie červených krviniek počas mikroskopie moču. Voľný hemoglobín, na rozdiel od myoglobínu, môže farbiť plazmu na hnedo, čo je zrejmé po centrifugácii krvi.

Morfologické zmeny erytrocytov pri hemolytickej anémii

Morfológia	Dôvody
Sférocyty	Transfúzia červených krviniek, hemolytická anémia spôsobená teplými protilátkami, dedičná sférocytóza
Schistocyty	Mikroangiopatia, intravaskulárna protéza
V tvare terča	Hemoglobinopatie (Hb S, C, talasémia), patológia pečene
Kosákovitý	Kosáčikovitá anémia
Aglutinované bunky	Choroba studeného aglutinínu
Heinzove telá	Aktivácia peroxidácie, nestabilný Hb (napr. deficit G6PD)
Jadrové červené krvinky a bazofília	Beta talasémia major
Akantocyty	Anémia s podnietenými bunkami

Hoci prítomnosť hemolýzy možno určiť týmito jednoduchými testami, rozhodujúcim kritériom je určenie dĺžky života červených krviniek testovaním s rádioaktívnym stopovačom, ako je ^51Cr. Stanovenie dĺžky života značených červených krviniek môže odhaliť prítomnosť hemolýzy a miesto ich deštrukcie. Tento test sa však používa zriedkavo.

Pri zistení hemolýzy je potrebné stanoviť ochorenie, ktoré ju vyvolalo. Jedným zo spôsobov, ako obmedziť diferenciálne hľadanie hemolytickej anémie, je analyzovať rizikové faktory pacienta (napr. geografická poloha krajiny, dedičnosť, existujúce ochorenia), identifikovať splenomegáliu, stanoviť priamy antiglobulínový test (Coombsov test) a vyšetriť krvný náter. Väčšina hemolytických anémií má odchýlky v jednom z týchto variantov, čo môže nasmerovať ďalšie hľadanie. Ďalšie laboratórne testy, ktoré môžu pomôcť pri určovaní príčiny hemolýzy, sú kvantitatívna elektroforéza hemoglobínu, testovanie erytrocytových enzýmov, prietoková cytometria, stanovenie studených aglutinínov, osmotická rezistencia erytrocytov, kyslá hemolýza, glukózový test.

Hoci niektoré testy môžu pomôcť rozlíšiť intravaskulárnu a extravaskulárnu hemolýzu, rozlišovanie medzi týmito faktormi môže byť náročné. Počas intenzívneho ničenia červených krviniek prebiehajú oba mechanizmy, aj keď v rôznej miere.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Liečba hemolytickej anémie

Liečba hemolytickej anémie závisí od špecifického mechanizmu hemolýzy. Hemoglobinúria a hemosiderinúria môžu vyžadovať substitučnú liečbu železom. Dlhodobá transfúzna terapia vedie k rozsiahlemu ukladaniu železa, čo si vyžaduje chelatačnú liečbu. Splenektómia môže byť v niektorých prípadoch účinná, najmä ak je sekvestrácia sleziny primárnou príčinou deštrukcie červených krviniek. Splenektómia by sa mala, ak je to možné, odložiť o 2 týždne po podaní vakcín proti pneumokokom, meningokokom a Haemophilus influenzae.

[ 36 ], [ 37 ]