Genetický skríning

Genetické testovanie sa môže použiť, ak existuje riziko výskytu konkrétnej genetickej poruchy v rodine. Takéto testovanie je prijateľné iba vtedy, ak je genetický vzorec dedičnosti poruchy dobre pochopený, je možná účinná terapia a používajú sa spoľahlivé, validné, vysoko citlivé, špecifické a neškodné testovacie metódy. Prevalencia v danej generácii musí byť dostatočne vysoká, aby odôvodnila úsilie vynaložené na testovanie.

Genetické testovanie môže byť zamerané na identifikáciu heterozygotov, ktorí nesú gén pre recesívnu poruchu, ale neexprimujú ho (napr. Tay-Sachsova choroba u aškenázskych Židov, kosáčikovitá anémia u černochov, talasémia u niekoľkých etnických skupín). Ak má heterozygotný pár aj heterozygota, existuje riziko, že bude mať postihnuté dieťa.

Testovanie môže byť potrebné pred objavením sa príznakov, ak sa v rodinnej anamnéze vyskytuje závažná dedičná porucha, ktorá sa prejaví neskôr v živote (napr. Huntingtonova choroba, rakovina prsníka). Testovanie určuje riziko vzniku poruchy, takže osoba môže neskôr prijať preventívne opatrenia. Ak test ukáže, že osoba je nositeľom poruchy, môže sa tiež rozhodnúť o tom, či bude mať potomstvo.

Prenatálne testovanie môže zahŕňať aj amniocentézu, odber choriových klkov, testovanie pupočníkovej krvi, testovanie krvi matky, testovanie séra matky alebo inkarceráciu plodu. Medzi bežné dôvody prenatálneho testovania patrí vek matky (nad 35 rokov); rodinná anamnéza poruchy, ktorú možno diagnostikovať prenatálnym testovaním; abnormálne výsledky testov séra matky; a určité príznaky, ktoré sa vyskytujú počas tehotenstva.

Skríning novorodencov umožňuje použitie profylaxie (špeciálna diéta alebo substitučná terapia) pri fenylpyruvátovej oligofrénii, galaktózovom diabete a hypotyreóze.

Vytvorenie rodinnej genealógie. Genetické poradenstvo široko využíva vytvorenie rodinnej genealógie (rodokmeňa). V tomto prípade sa na označenie členov rodiny a poskytnutie potrebných informácií o ich zdraví používajú konvenčné symboly. Niektoré rodinné poruchy s identickými fenotypmi majú niekoľko modelov dedičnosti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Abnormality mitochondriálnej DNA

Mitochondria obsahuje unikátny okrúhly chromozóm, ktorý nesie informácie o 13 proteínoch, rôznych RNA a niekoľkých regulačných enzýmoch. Informácie o viac ako 90 % mitochondriálnych proteínov sú však obsiahnuté v jadrových génoch. Každá bunka obsahuje vo svojej cytoplazme niekoľko stoviek mitochondrií.

Mitochondriálne poruchy môžu byť dôsledkom mitochondriálnych abnormalít alebo abnormalít jadrovej DNA (napr. narušenia, duplikácie, mutácie). Tkanivá s vysokou energiou (napr. svaly, srdce, mozog) sú vystavené zvýšenému riziku dysfunkcie v dôsledku mitochondriálnych abnormalít. Rôzne typy tkanivových dysfunkcií korelujú so špecifickými abnormalitami mitochondriálnej DNA.

Mitochondriálne abnormality sa vyskytujú pri mnohých bežných poruchách, ako sú niektoré formy Parkinsonovej choroby (ktorá môže spôsobiť rozsiahle mitochondriálne delécie v bunkách bazálnych ganglií) a mnoho ďalších typov svalových porúch.

Abnormality mitochondriálnej DNA sú určené materskou dedičnosťou. Celá mitochondria sa dedí z cytoplazmy vajíčka, takže všetci potomkovia postihnutej matky sú vystavení riziku zdedenia poruchy, ale neexistuje riziko zdedenia poruchy od postihnutého otca. Rozmanitosť klinických prejavov je pravidlom, čo možno čiastočne vysvetliť variabilitou kombinácií zdedených mutácií a normálneho mitochondriálneho genómu (heteroplazmy) buniek a tkanív.

Mitochondriálne poruchy

Porušenie	Popis
Chronická progresívna vonkajšia oftalmoplegia	Progresívna paralýza extraokulárnych svalov, ktorej zvyčajne predchádza bilaterálne, symetrické, progresívne ovisnutie, začínajúce mesiace alebo roky pred paralýzou
Kearnsov-Sayreov syndróm	Multisystémový variant chronickej progresívnej externej oftalmoplegie, ktorý tiež spôsobuje srdcový blok, degeneráciu pigmentu sietnice a degeneráciu CNS
Leberova dedičná optická neuropatia	Prerušovaná, ale často zničujúca bilaterálna strata zraku, ktorá sa najčastejšie vyskytuje v dospievaní v dôsledku bodovej mutácie v mitochondriálnej DNA.
Murphov syndróm	Myoklonický záchvat, drsné červené vlákna, demencia, ataxia a myopatia
Melasový syndróm	Mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza a ataky podobné mozgovej príhode
Pearsonov syndróm	Sideroblastická anémia, pankreatická insuficiencia a progresívne ochorenie pečene, ktoré začína v prvých mesiacoch života a často končí smrťou dieťaťa.

Defekty jedného génu

Genetické poruchy, ktoré sú spôsobené poruchou iba jedného génu („Mendelovské poruchy“), sú najjednoduchšie na analýzu a doteraz najdôkladnejšie študované. Veda opísala mnoho špecifických porúch tohto druhu. Poruchy jedného génu môžu byť autozomálne alebo viazané na X, dominantné alebo recesívne.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autozomálne dominantný znak

Na prejav autozomálne dominantného znaku je potrebná iba jedna autozomálna alela génu; to znamená, že postihnutí sú heterozygot aj homozygot abnormálneho génu.

Vo všeobecnosti tu platia nasledujúce pravidlá:

• Chorý človek má chorého rodiča.
• Heterozygotný postihnutý rodič a zdravý rodič majú v priemere rovnaký počet postihnutých a zdravých detí, čo znamená, že riziko vzniku ochorenia je 50 % pre každé dieťa.
• Zdravé deti chorého rodiča túto vlastnosť neprenášajú na svojich potomkov.
• Muži a ženy sú rovnako vystavení riziku vzniku ochorenia.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autozomálne recesívna vlastnosť

Autozomálne recesívny znak vyžaduje na prejavenie dve kópie abnormálnej alely. V niektorých generáciách je percento heterozygotov (nosičov) vysoké kvôli iniciačnému efektu (t. j. skupinu začalo niekoľko ľudí, z ktorých jeden bol nositeľom) alebo preto, že nositelia majú selektívnu výhodu (napr. heterozygotnosť pre kosáčikovitú anémiu chráni pred maláriou).

Vo všeobecnosti platia nasledujúce pravidlá dedenia:

• Ak majú zdraví rodičia choré dieťa, obaja rodičia sú heterozygotní a v priemere bude jedno zo štyroch ich detí choré, jedno z dvoch bude heterozygotné a jedno zo štyroch bude zdravé.
• Všetky deti postihnutého rodiča a genotypovo normálneho jedinca sú fenotypovo normálne heterozygoty.
• V priemere je infikovaná 1/2 detí chorej osoby a jedného heterozygotného nosiča, 1/3 je heterozygotných.
• Všetky deti dvoch chorých rodičov ochorejú.
• Muži aj ženy sú rovnako vystavení riziku infekcie.
• Heterozygotní nositelia sú fenotypovo normálni, ale sú nositeľmi danej vlastnosti. Ak je vlastnosť spôsobená poruchou špecifického proteínu (napríklad enzýmu), heterozygotná osoba má zvyčajne obmedzené množstvo tohto proteínu. Ak je porucha známa, molekulárne genetické techniky dokážu identifikovať heterozygotných, fenotypovo normálnych jedincov.

Príbuzní s väčšou pravdepodobnosťou zdedia rovnakú mutantnú alelu, a preto manželstvá medzi blízkymi príbuznými (pokrvne príbuzné manželstvá) zvyšujú pravdepodobnosť narodenia chorých detí. V páre rodič-dieťa alebo brat-sestra sa riziko narodenia chorého dieťaťa zvyšuje v dôsledku prítomnosti 50 % rovnakých génov.

[ 13 ], [ 14 ]

X-viazaný dominantný

Dominantné znaky viazané na X sa nachádzajú na chromozóme X. Väčšina z nich je veľmi zriedkavá. Muži sú zvyčajne postihnutí závažnejšie, ale ženy, ktoré nesú iba jednu abnormálnu alelu, sú tiež postihnuté, ale menej závažne.

Vo všeobecnosti platia nasledujúce pravidlá dedenia:

• Chorý muž odovzdá túto vlastnosť všetkým svojim dcéram, ale nie synom; ak si však chorý muž vezme chorú ženu, môže mať chorého syna.
• Postihnuté heterozygotné ženy prenášajú túto vlastnosť na polovicu svojich detí bez ohľadu na pohlavie.
• Postihnuté homozygotné samice prenášajú túto vlastnosť na všetky svoje deti.
• Túto chorobu má dvakrát toľko chorých žien ako mužov, pokiaľ u mužov nespôsobila smrť.

X-viazaná dominantná dedičnosť môže byť ťažko odlíšiteľná od autozomálne dominantnej dedičnosti bez použitia molekulárnych testov. To si vyžaduje rozsiahle rodokmene so zameraním na deti postihnutých rodičov, pretože prenos znaku z muža na muža vylučuje X-väzbu (muži prenášajú na svojich synov iba Y chromozómy). Niektoré X-viazané dominantné poruchy spôsobujú úmrtnosť u mužov.

X-viazaný recesívny gén

Recesívne znaky viazané na chromozóm X sa prenášajú na chromozóme X.

Vo všeobecnosti platia nasledujúce pravidlá dedenia:

• Takmer všetci pacienti sú muži.
• Heterozygotné ženy sú zvyčajne fenotypovo normálne, ale ako nosičky môžu preniesť túto abnormalitu na svoje deti (táto vlastnosť však môže predstavovať novú mutáciu v tele muža).
• Chorý človek nikdy neprenesie túto vlastnosť na svojich synov.
• Všetky dcéry chorého muža sú nositeľkami tejto vlastnosti.
• Prenášačka diabla prenesie na polovicu svojich synov.
• Táto vlastnosť sa neprenáša na dcéry matky, ktorá je nositeľkou (pokiaľ túto vlastnosť – napríklad farbosleposť – nezdedili po svojom otcovi), ale polovica z nich je nositeľkou.

Postihnutá žena musí byť zvyčajne majiteľkou abnormálneho génu na oboch chromozómoch X (homozygotná), aby sa znak prejavil, t. j. musí mať postihnutého otca a matku s mutáciou buď heterozygotným, alebo homozygotným spôsobom.

Občas sa gén do určitej miery exprimuje u žien, ktoré sú heterozygotné pre mutácie viazané na chromozóm X, ale takéto ženy sú zriedkavo postihnuté tak závažne ako muži, ktorí majú iba jeden pár génov (hemizygotné). Heterozygotné ženy môžu byť postihnuté, ak dôjde k štrukturálnej chromozómovej prestavbe (napr. translokácia autozómu X, chýbajúci alebo zničený chromozóm X) alebo k zošikmenej inaktivácii chromozómu X. K tejto sa dochádza na začiatku vývoja a zvyčajne zahŕňa náhodnú, ale vyváženú inaktiváciu chromozómu X zdedeného buď od otca, alebo od matky. Niekedy sa však väčšina inaktivácie vyskytuje na chromozóme X zdedenom od jedného rodiča; tento jav sa nazýva zošikmená inaktivácia chromozómu X.

Kodominancia

Pri kodominantnej dedičnosti sa fenotyp heterozygotov líši od fenotypu oboch homozygotov. Každá alela na genetickom lokuse má zvyčajne odlišný účinok. Napríklad kodominancia sa rozpoznáva v antigénoch krvných skupín (napr. AB, MN), leukocytových antigénoch (napr. DR4, DR3), sérových proteínoch s rôznou elektroforetickou mobilitou (napr. albumín, taktilný globulín) a enzymatických procesoch (napr. paraoxonáza).

[ 15 ], [ 16 ]

Multifaktorová dedičnosť

Mnohé znaky (ako napríklad výška) sú rozložené pozdĺž parabolickej krivky (normálne rozdelenie); toto rozdelenie je v súlade s polygénnou definíciou znaku. Každý znak sa pridáva k znaku alebo od neho odčítava nezávisle od iných génov. V tomto rozdelení sa len veľmi málo ľudí nachádza na extrémoch a väčšina je v strede, pretože ľudia nededia viacero faktorov, ktoré pôsobia rovnakým smerom. K normálnemu rozdeleniu prispievajú rôzne environmentálne faktory, ktoré zrýchľujú alebo spomaľujú konečný výsledok.

Mnohé relatívne bežné vrodené poruchy a familiárne ochorenia sú výsledkom multifaktoriálnej dedičnosti. U postihnutej osoby je porucha súčtom genetických a environmentálnych faktorov. Riziko vzniku tejto vlastnosti je výrazne vyššie u príbuzných prvého stupňa (ktorí zdieľajú 50 % génov postihnutej osoby) ako u vzdialenejších príbuzných, ktorí pravdepodobne zdedia len niekoľko abnormálnych génov.

Medzi bežné poruchy spôsobené viacerými faktormi patrí hypertenzia, ateroskleróza, cukrovka, rakovina, ochorenie miechy a artritída. Dá sa diagnostikovať mnoho špecifických génov. Genetické predispozičné faktory vrátane rodinnej anamnézy, biochemických a molekulárnych parametrov môžu pomôcť identifikovať ľudí s rizikom vzniku ochorenia, aby bolo možné prijať preventívne opatrenia.

Nekonvenčné dedičstvo

Mozaicizmus. Mozaicizmus je prítomnosť dvoch alebo viacerých bunkových línií, ktoré sa líšia genotypom alebo fenotypom, ale pochádzajú z tej istej zygoty. Pravdepodobnosť mutácie je vysoká počas bunkového delenia v akomkoľvek veľkom mnohobunkovom organizme. Pri každom delení bunky sa v genóme vyskytnú odhadom štyri alebo päť zmien. Preto má každý veľký mnohobunkový organizmus subklony buniek s mierne odlišným genetickým zložením. Tieto somatické mutácie – mutácie, ktoré sa vyskytujú počas mitotického bunkového delenia – nemusia viesť k jasne definovanému znaku alebo ochoreniu, ale možno ich klasifikovať ako poruchy, ktoré vedú k nepravidelným zmenám. Napríklad McCune-Albrightov syndróm spôsobuje nepravidelné dysplastické zmeny v kostiach, abnormality endokrinných žliaz, nepravidelné pigmentové zmeny a veľmi zriedkavo srdcové alebo pečeňové abnormality. Ak by sa takáto mutácia vyskytla vo všetkých bunkách, spôsobila by skorú smrť, ale mozaiky (chiméry) prežívajú, pretože normálne tkanivá podporujú abnormálne tkanivá. Niekedy sa zdá, že rodič s poruchou jedného génu má miernu formu ochorenia, ale v skutočnosti ide o mozaiku. Potomstvo môže byť vážnejšie postihnuté, ak zdedí embryonálnu bunku s mutáciou v alele, a preto má abnormalitu v každej bunke. Chromozomálna mozaika sa vyskytuje u niektorých embryí a možno ju zistiť v placente odberom choriových klkov. Väčšina embryí a plodov s chromozómovými abnormalitami sa spontánne potratí. Prítomnosť normálnych buniek v ranom štádiu vývoja však môže podporovať niektoré chromozómové abnormality, čo umožňuje narodenie dieťaťa živého.

Genomický imprinting. Genomický imprinting je diferenciálna expresia genetického materiálu v závislosti od toho, či je zdedený po matke alebo otcovi. Rozdiel v expresii vyplýva z diferenciálnej aktivácie génu. Genomický imprinting závisí od tkaniva a vývojového štádia. Bialelická alebo biparentálna expresia alely sa môže vyskytnúť v niektorých tkanivách, pričom expresia alely zdedenej po jednom rodičovi sa vyskytuje v iných tkanivách. V závislosti od toho, či je genetická expresia zdedená po materskej alebo otcovej strane, môže vzniknúť nový syndróm, ak bol gén genomicky imprintovaný. Osobitná pozornosť by sa mala venovať genomickému imprintingu, ak sa poruchy alebo choroby prenášajú z generácie na generáciu.

Uniparentálna dizómia. Uniparentálna dizómia nastáva, keď sú dva chromozómy z páru zdedené iba od jedného rodiča. Je to extrémne zriedkavé a predpokladá sa, že je to spôsobené trizomickým únikom. To znamená, že zygota mala pôvodne tri chromozómy, ale jeden sa stratil, čo viedlo k danej dizómii v jednej tretine prípadov. Môžu sa vyskytnúť imprintingové efekty, pretože neexistujú žiadne informácie o druhom rodičovi. Ak existujú kópie toho istého chromozómu (izodizómia), ktoré obsahujú abnormálnu alelu pre autozomálne recesívnu poruchu, postihnutí jedinci sú vystavení riziku vzniku poruchy, aj keď ju nesie iba jeden rodič.

Poruchy tripletových (trinukleotidových) opakovaní. Nukleotidový triplet sa vyskytuje často a niekedy má veľa opakovaní. Stáva sa, že počet tripletov v géne sa zvyšuje z generácie na generáciu (normálny gén má relatívne málo tripletových opakovaní). Keď sa gén prenáša z jednej generácie na druhú alebo niekedy v dôsledku bunkového delenia v tele, tripletové opakovanie môže rásť a zväčšovať sa, čo bráni génu v normálnom fungovaní. Toto zvýšenie možno zistiť molekulárnym testovaním, tento typ genetickej zmeny nie je bežný, ale vyskytuje sa pri niektorých poruchách (napr. dystrofická myotónia, mentálna retardácia fragilného X), najmä pri tých, ktoré postihujú centrálny nervový systém (napr. Huntingtonova choroba).

Predvídanie. Predvídanie nastáva, keď má ochorenie skorý nástup a je výraznejšie v každej nasledujúcej generácii. Predvídanie sa môže vyskytnúť, keď je rodič mozaikou (chiméra) a dieťa má kompletnú mutáciu vo všetkých bunkách. Môže sa tiež prejaviť ako tripletová opakujúca sa expanzia, ak sa počet opakovaní, a teda závažnosť poškodenia fenotypu, zvyšuje s každým ďalším potomkom.