Gastroezofageálna refluxná choroba (GERD) - patogenéza

U zdravých jedincov sa gastroezofageálny reflux môže vyskytovať prevažne počas dňa po jedle (postprandiálne), medzi jedlami (interprandiálne) a oveľa menej často v noci (v horizontálnej polohe), ale v týchto prípadoch sa intraezofageálne pH znižuje na menej ako 4,0 počas maximálne 5 % celkového času monitorovania pH pažeráka.

Výsledky monitorovania intraezofageálneho pH počas dňa u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že sa nevyskytuje viac ako 50 epizód gastroezofageálneho refluxu s celkovým trvaním nie viac ako 1 hodinu. Za normálnych podmienok je pH v dolnej tretine pažeráka 6,0. Počas gastroezofageálneho refluxu sa pH buď zníži na 4,0 - keď sa do pažeráka dostane kyslý obsah žalúdka, alebo sa zvýši na 7,0 - keď sa do pažeráka dostane obsah dvanástnika zmiešaný so žlčou a pankreatickou šťavou.

Normálne sa aktivujú nasledujúce ochranné mechanizmy, aby sa zabránilo poškodeniu sliznice (MM) pažeráka:

1. Antirefluxná bariérová funkcia gastroezofageálneho prechodu a dolného pažerákového zvierača.
2. Čistenie (vyčistenie) pažeráka.
3. Rezistencia sliznice pažeráka.
4. Včasné odstránenie obsahu žalúdka.
5. Kontrola kyselinotvornej funkcie žalúdka.

Najväčší význam pri vzniku refluxnej choroby majú poruchy koordinácie prvých troch mechanizmov.

Najčastejšie dôvody zníženia funkcie antirefluxnej bariéry sú nasledovné:

1. Hernie pažerákového otvoru bránice (viac ako 94 % pacientov s refluxnou ezofagitídou má hiátovú herniu).
2. Zvýšená frekvencia spontánnych relaxácií.
3. Znížený tlak v dolnom pažerákovom zvierači.

Pôsobenie antirefluxného mechanizmu je zabezpečené nasledujúcimi faktormi:

• dĺžka brušnej časti pažeráka;
• Hisov uhol (ostrý uhol, kde pažerák vstupuje do žalúdka; jeho rozmery sa zvyčajne pohybujú od 20 do 90 stupňov v závislosti od konštitúcie človeka);
• nohy bránice;
• Gubarevov záhyb, tvorený sliznicovou ružicou kardie.

Morozov-Savvinov väz (frenicko-ezofageálny väz) hrá dôležitú úlohu pri fixácii pažeráka v pažerákovom otvore bránice. Odoláva ťahu srdcovej časti smerom nahor a umožňuje pohyby pažeráka pri prehĺtaní, kašli a vracaní. Pobrušnica tiež prispieva k fixácii pažeráka: vpravo je brušná časť pažeráka držaná dvoma pobrušnicovými listami, ktoré tvoria hepatogastrický väz, a vzadu gastropankreatickým záhybom pobrušnice. K fixácii pažeráka prispieva aj perigastrické tukové tkanivo, plynová bublina žalúdka a ľavý lalok pečene. Atrofia svalových vlákien v oblasti pažerákového otvoru bránice a predovšetkým Morozov-Savvinovho väzu, ktorá sa vyskytuje s vekom alebo z iných dôvodov, vedie k rozšíreniu pažerákového otvoru bránice, tvorbe „herniálneho otvoru“, zvýšenej pohyblivosti pažeráka a predisponuje k vzniku hernie pažerákového otvoru bránice.

Hernia pažerákového otvoru bránice (HED) je chronické recidivujúce ochorenie spojené s posunom brušnej časti pažeráka, kardie, hornej časti žalúdka a niekedy aj črevných slučiek cez pažerákový otvor bránice do hrudnej dutiny (zadné mediastinum). Prvé popisy HED patria francúzskemu chirurgovi Pare Ambroiseovi (1579) a talianskemu anatómovi G. Morgagnimu (1769). Frekvencia detekcie HED sa pohybuje od 3 % do 33 % a u starších ľudí až do 50 %. Hernie pažerákového otvoru bránice predstavujú 98 % všetkých bránicových hernií. Je dôležité poznamenať, že u 50 % pacientov nespôsobuje žiadne klinické prejavy, a preto nie je diagnostikovaná.

Existujú vrodené hernie, ktorých vznik je spojený s nerovnomerným vývojom svalov a otvorov bránice, neúplným zostupom žalúdka do brušnej dutiny, obliteráciou vzdušno-črevných vreciek, slabosťou spojivového tkaniva v pažerákovom a aortálnom otvore bránice. Väčšina GERD u dospelých je získaná a vzniká v dôsledku kombinovaného účinku rôznych faktorov, z ktorých hlavnú úlohu zohráva slabosť štruktúr spojivového tkaniva a atrofia svalových vlákien, ktoré tvoria pažerákový otvor bránice, zvýšený vnútrobrušný tlak a vzostupná trakcia pažeráka pri dyskinéze tráviaceho traktu a ochoreniach pažeráka.

Podľa H. Bellmanna a kol. (1972) je GERD častým príznakom generalizovanej slabosti spojivového tkaniva (menšia kolagenóza). Predpokladá sa, že patogenéza je spôsobená nedostatočnou absorpciou kyseliny askorbovej a zhoršenou syntézou kolagénu. Pozorovania naznačujúce časté kombinácie GERD s herniami iných lokalizácií: inguinálna, pupočná, linea alba, kŕčové žily dolných končatín, divertikulóza gastrointestinálneho traktu, túto hypotézu potvrdzujú.

Zvýšený vnútrobrušný tlak sa pozoruje pri výraznej plynatosti, pretrvávajúcej zápche, tehotenstve, najmä opakovanom, nekontrolovateľnom vracaní, silnom a pretrvávajúcom kašli (je známe, že 50 % pacientov s chronickou obštrukčnou bronchitídou s dlhou anamnézou ochorenia má GERD), ascite, pri prítomnosti veľkých nádorov v brušnej dutine a pri ťažkej obezite. Hernie sa často tvoria po ťažkej fyzickej námahe, najmä u netrénovaných jedincov. Tento mechanizmus vzniku hernie sa pozoruje u mladých ľudí. Niektorí autori pripisujú v patogenéze vzniku hernie význam aj úrazom, operáciám brucha, najmä resekcii žalúdka.

Funkčné poruchy (dyskinéza) pažeráka sa často vyskytujú pri žalúdočných a dvanástnikových vredoch, chronickej cholecystitíde, chronickej pankreatitíde a iných ochoreniach tráviaceho systému. Pri hypermotorickej dyskinéze pažeráka jeho pozdĺžne kontrakcie spôsobujú jeho ťahanie nahor a prispievajú k rozvoju GERD. Známa je Kastenova triáda (GERD, chronická cholecystitída, dvanástnikový vred) a Saintova triáda (GERD, chronická cholecystitída, divertikulóza hrubého čreva). A. L. Grebenev zistil chronickú cholecystitídu a cholelitiázu u pacientov s GERD v 12 % prípadov a dvanástnikový vred v 23 %.

Neexistuje jednotná klasifikácia GERD. Podľa klasifikácie založenej na anatomických znakoch GERD sa rozlišuje kĺzavá (axiálna) hernia, ktorá sa vyznačuje tým, že brušná časť pažeráka, kardia a fundálna časť žalúdka môžu voľne prenikať do hrudnej dutiny cez rozšírený pažerákový otvor bránice a vracať sa späť do brušnej dutiny. A tiež paraezofageálna, pri ktorej terminálna časť pažeráka a kardia zostávajú pod bránicou a časť fundu žalúdka preniká do hrudnej dutiny a nachádza sa vedľa hrudnej časti pažeráka. Pri zmiešanom variante GERD sa pozoruje kombinácia axiálnej a paraezofageálnej hernie.

Na základe rádiologických nálezov, v závislosti od veľkosti prolapsu (eventrácie) žalúdka do hrudnej dutiny, IL Tager a AA Lipko (1965) rozlišujú tri stupne GERD.

Pri GERD I. stupňa sa brušný pažerák nachádza v hrudnej dutine nad bránicou, kardia sa nachádza na úrovni bránice a žalúdok je zdvihnutý pod bránicou. Nadmerné posunutie brušného segmentu sa považuje za počiatočnú herniu (vertikálne posunutie normálne nepresahuje 3 – 4 cm). Pri GERD II. stupňa leží predsieň a kardia pod bránicou a v bráničnom otvore sú viditeľné záhyby žalúdočnej sliznice. Pri GERD III. stupňa časť žalúdka (telo, antrum) padá do hrudnej dutiny spolu s brušným segmentom pažeráka a kardiou.

Podľa klinických klasifikácií GERD (V.Kh. Vasilenko a AL Grebenev, 1978, BV Petrovsky a NN Kanshin, 1962) sa rozlišujú fixované a nefixované hernie. Podľa NN Kanshina nie je fixácia hernie v mediastine spôsobená adhéznym procesom, ale negatívnym intratorakálnym tlakom. Fixácia a veľkosť GERD sú v nepriamom vzťahu - čím menšia hernia, tým väčšia je jej pohyblivosť a tendencia k rastu a naopak, čím väčšia je hernia, tým častejšie je fixovaná a stabilná vo veľkosti. Hernie sa delia v závislosti od orgánov zahrnutých v herniálnom vaku (pažerák, srdce, fundus, antrus, medzisúčet a celkový žalúdok, črevo, omentum), rozlišuje sa vrodený krátky pažerák (hrudný žalúdok). Okrem toho existuje klasifikácia hernií v závislosti od komplikácií, ktoré vznikajú v dôsledku prítomnosti hernie, z ktorých prvou je refluxná ezofagitída. Začarovaný kruh nastáva, keď GERD vedie k refluxnej ezofagitíde a tá prispieva k zväčšeniu hernie v dôsledku trakčného mechanizmu, ako aj k skráteniu pažeráka v dôsledku jazvového zápalového procesu.

Hlavnú úlohu v mechanizme uzáveru kardie zohráva dolný pažerákový zvierač (LES). LES je zhrubnutie hladkého svalstva nachádzajúce sa na spojení pažeráka a srdcovej časti žalúdka, dlhé 3-4 cm, so špecifickou autonómnou motorickou aktivitou, vlastnou inerváciou a krvným zásobením. Tieto vlastnosti nám umožňujú rozlíšiť dolný pažerákový zvierač ako samostatný morfofunkčný útvar. Relaxáciu dolného pažerákového zvierača stimuluje nervus vagus prostredníctvom pregangliových cholinergných vlákien a postgangliových necholinergných a neadrenergných nervových vlákien. Sympatické impulzy zvyšujú tonus dolného pažerákového zvierača. Okrem toho sú myogénne vlastnosti hladkých svalov dolného pažerákového zvierača ovplyvnené rôznymi humorálnymi faktormi: gastrín, motilín, histamín, bombesín, vazopresín, prostaglandín F2a _,alfa -adrenergné agonisty, beta-adrenergné blokátory - zvyšujú tonus dolného pažerákového zvierača a sekretín, glukagón, cholecystokinín, neurotenzín, gastrický inhibičný polypeptid, progesterón, prostaglandín, alfa-adrenergné blokátory, beta-adrenergné agonisty, dopamín - znižujú tonus dolného pažerákového zvierača. V pokoji sú svalové vlákna pažeráka v stave tonického stiahnutia, preto je u zdravého človeka v pokoji pažerák uzavretý, pričom v dolnom pažerákovom zvierači sa vytvára tlak 10 až 30 mm Hg (v závislosti od fázy dýchania). Minimálny tlak dolného pažerákového zvierača sa stanovuje po jedle, maximálny v noci. Počas prehĺtacích pohybov sa znižuje tonus svalov dolného pažerákového zvierača a po prechode potravy do žalúdka sa lúmen dolnej časti pažeráka uzavrie. Pri GERD dochádza k hypotenzii alebo dokonca atónii dolného pažerákového zvierača, tlak v dolnom pažerákovom zvierači zriedka dosahuje 10 mm Hg.

Patofyziologické mechanizmy spontánnej (alebo prechodnej) relaxácie dolného pažerákového zvierača ešte nie sú úplne objasnené. Môže to byť spôsobené poruchou cholinergného účinku alebo zvýšením inhibičného účinku oxidu dusnatého. Normálne relaxácia dolného pažerákového zvierača trvá 5 – 30 sekúnd. Väčšina pacientov s GERD pociťuje opakované epizódy spontánnej relaxácie dolného pažerákového zvierača, ktoré nemožno adekvátne kontrolovať. Prechodné relaxácie dolného pažerákového zvierača môžu byť reakciou na neúplné prehĺtanie, nadúvanie, preto sa epizódy refluxu často vyskytujú po jedle.

Relaxácia dolného pažerákového zvierača môže byť spojená s prehĺtaním, čo sa pozoruje u 5 – 10 % refluxných epizód, ktorých príčinou je zhoršená peristaltika pažeráka. Treba poznamenať, že moderné prokinetiká nie sú dostatočne účinné pri znižovaní počtu epizód relaxácie dolného pažerákového zvierača. V budúcnosti je stále potrebné rozlúštiť mechanizmy regulácie funkcie dolného pažerákového zvierača a zaviesť do klinickej praxe nové prokinetiká.

Príčiny vedúce k zvýšenej frekvencii epizód spontánnej relaxácie (uvoľnenia) dolného pažerákového zvierača:

• porucha peristaltiky pažeráka (pažeráková dyskinéza), čo vedie k vyhladeniu ezofagogastrického uhla, zníženiu tlaku na dolnú časť pažeráka v hrudníku. Toto je často uľahčené neurotickým stavom pacienta alebo ochoreniami, ako je systémová sklerodermia, bráničná hernia;
• unáhlené, rýchle a hojné jedenie, počas ktorého sa prehltne veľké množstvo vzduchu, čo vedie k zvýšeniu intragastrického tlaku, uvoľneniu dolného pažerákového zvierača (prekonaniu jeho odporu) a refluxu obsahu žalúdka do pažeráka;
• Veterizmus;
• peptický vred (najmä s lokalizáciou vredu v dvanástniku), s gastroezofageálnym refluxom pozorovaným u 1/2 pacientov;
• duodenostáza akejkoľvek etiológie;
• nadmerná konzumácia mastného mäsa, žiaruvzdorných tukov (masť), múčnych výrobkov (cestoviny, ryže, pečivo, chlieb), pikantného korenia, vyprážaných jedál (tieto druhy potravín prispievajú k predĺženému zadržiavaniu potravy v žalúdku a zvýšenému vnútrobrušnému tlaku).

Vyššie uvedené faktory spôsobujú reflux žalúdočného alebo dvanástnikového refluxátu obsahujúceho agresívne faktory - kyselinu chlorovodíkovú, pepsín, žlčové kyseliny, čo spôsobuje poškodenie sliznice pažeráka. Takéto poškodenie sa vyvíja pri dostatočne dlhom kontakte refluxátu (viac ako 1 hodina denne) so sliznicou pažeráka, ako aj pri nedostatočnom fungovaní ochranných mechanizmov.

Druhým faktorom patogenézy GERD je zníženie klírensu pažeráka, pozostávajúce z chemického - zníženie obsahu uhľovodíkov v slinách a zníženie produkcie slín ako takých a volumetrického - inhibícia sekundárnej peristaltiky a zníženie tonusu steny hrudného pažeráka.

Pažerák sa priebežne vyprázdňuje prehĺtaním slín, jedením a pitím, sekrétmi žliaz submukózy pažeráka a gravitáciou. Pri GERD dochádza k dlhému kontaktu (expozícii) agresívnych faktorov žalúdočného obsahu so sliznicou pažeráka, k zníženiu aktivity pažerákového vyprázdňovania a predĺženiu jeho času (normálne je to v priemere 400 sekúnd, pri gastroezofageálnej refluxnej chorobe 600 – 800 sekúnd, t. j. je to takmer dvakrát dlhšie). Toto sa deje v dôsledku dysmotility pažeráka (pažeráková dyskinéza, systémová sklerodermia a iné ochorenia) a dysfunkcie slinných žliaz (množstvo a zloženie slín u zdravých ľudí je regulované ezofagosalivárnym reflexom, ktorý je narušený u starších ľudí a pri ezofagitíde). Nedostatočné slinenie je možné pri organických a funkčných ochoreniach centrálneho nervového systému, endokrinných ochoreniach (diabetes mellitus, toxická struma, hypotyreóza), sklerodermii, Sjögrenovom syndróme, ochoreniach slinných žliaz, počas rádioterapie nádorov v oblasti hlavy a krku a počas liečby anticholinergikami.

Odolnosť sliznice pažeráka je určená obranným systémom pozostávajúcim z troch hlavných častí:

• preepiteliálna ochrana (slinné žľazy, žľazy submukózy pažeráka) vrátane mucínu, nemucínových proteínov, bikarbonátov, prostaglandínu E2 _, epidermálneho rastového faktora;
• ochrana epitelu - normálna regenerácia sliznice pažeráka, ktorú možno rozdeliť na štrukturálnu (bunkové membrány, medzibunkové spojovacie komplexy) a funkčnú (epiteliálny transport Na ⁺ /H ⁺, Na ⁺ -dependentný transport CI-/HCO3; intracelulárne a extracelulárne tlmivé systémy; proliferácia a diferenciácia buniek);
• postepitelová ochrana (normálny prietok krvi a normálna acidobázická rovnováha tkanív).

Na základe uvedeného možno konštatovať, že GERD vzniká pri nerovnováhe medzi agresívnymi faktormi žalúdočného obsahu a ochrannými faktormi s jasnou prevahou agresívnych faktorov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]