Fyziológia týmusu (týmusu)

Týmus sa už dlho považuje za endokrinný orgán, hoci početné pozorovania ukázali, že je skôr objektom hormonálnych vplyvov než zdrojom špecifických hormónov. V posledných rokoch však bolo z týmusu izolovaných množstvo účinných látok, ktoré majú vplyv predovšetkým na imunitné procesy v tele.

U ľudí sa týmus nachádza za hrudnou kosťou a zospodu dosahuje k aortálnemu oblúku. Skladá sa z dvoch tesne priľahlých lalokov pokrytých spojivovým tkanivovým puzdrom, z ktorých vychádzajú septa, ktoré delia orgán na samostatné laloky. V každom z nich sa rozlišuje kôra a miecha. Pri narodení je hmotnosť týmusu 10 – 15 g. Následne sa zvyšuje, dosahuje maximum na začiatku puberty (30 – 40 g) a potom sa znižuje (vekom podmienená involúcia týmusu). V mnohých prípadoch náhlej smrti bol pri pitve zistený veľký týmus. Kombinácia tohto javu s voľnou („lymfatickou“) postavou už dlho dáva dôvod hovoriť o existencii špeciálneho týmusno-lymfatického stavu, ktorý údajne spôsobuje extrémne vysokú náchylnosť tela na nepriaznivé účinky. V súčasnosti sa týmusno-lymfatickému stavu neprikladá taký veľký význam a dokonca sa vyjadrujú pochybnosti o jeho samotnej existencii. V prípadoch násilnej smrti je veľkosť týmusu zvyčajne rovnako veľká ako pri predpokladanom týmusno-lymfatickom stave. Na druhej strane, zjavná hyperplázia týmusu, ktorá sa vyskytuje napríklad pri malígnej myasténii, spravidla nevedie k náhlej smrti. Fyziologická involúcia žľazy spočíva v postupnom vymiznutí charakteristických bunkových prvkov z nej s ich nahradením adipocytmi a fibróznym tkanivom. Pozoruje sa aj akútna involúcia týmusu, zvyčajne spojená so stresom.

Kôra týmusu je reprezentovaná malými lymfocytmi a malým počtom retikuloendotelových buniek. Pomer týchto prvkov je približne 100:1. Dreň obsahuje takzvané Hassallove telieska - zhluky epitelových buniek obklopujúcich lymfocyty a eozinofily. Prvé sú však v dreni približne 20-krát menej početné ako druhé. Druhé majú klky a obsahujú PAS-pozitívny materiál pripomínajúci koloid štítnej žľazy. Elektrónovo-mikroskopické štúdie v týchto bunkách odhaľujú drsné endoplazmatické retikulum, dobre vyvinutý lamelárny komplex (Golgiho aparát) a granule, ktorých obsah môže mať hormonálnu aktivitu. Neexistuje konsenzus ohľadom štruktúry cievnych stien v týmuse (t. j. prítomnosti histohematickej bariéry v tomto orgáne). Tepny prechádzajú iba v kôre týmusu, zatiaľ čo žily prechádzajú v dreni. Mitózy sa nachádzajú takmer výlučne v lymfocytoch kôry týmusu.

Na základe štrukturálnych vlastností tohto orgánu sa predpokladá, že slúži ako dôležitý zdroj lymfocytov v tele, ale na rozdiel od iných podobných štruktúr sa priamo nezúčastňuje imunitných reakcií. Cystické útvary prítomné v týmuse, ktorých bunky stien majú sekrečné vlastnosti, môžu odrážať endokrinnú funkciu tohto orgánu.

Vo fylo- a ontogenéze možno vysledovať jasnú súvislosť medzi vznikom a vývojom týmusu na jednej strane a vznikom imunologickej reaktivity tela na strane druhej. Preto sa hlavná úloha týmusu pozoruje v regulácii imunologických procesov. Lymfopoetická aktivita tohto orgánu úzko súvisí s touto funkciou. V týmuse dochádza k diferenciácii rôznych subpopulácií T-lymfocytov, ktoré majú pomocné, supresorske a zabíjacie účinky. V posledných rokoch sa ukázalo, že imunoregulačné a lymfopoetické funkcie týmusu sa vykonávajú vďaka sekrécii humorálnych faktorov. Epitelové bunky miechy majú zjavne sekrečnú aktivitu. Úloha týmusu v tele je jasne viditeľná na príklade patologických stavov, ktoré sa vyvíjajú s nedostatočnosťou jeho funkcií alebo v jeho neprítomnosti.

Tabuľka zobrazuje niektoré hypotetické závislosti klinických syndrómov od aktivity týmusu, ale chýbajú náznaky mnohých jej ďalších preukázaných funkcií. Avšak aj v tejto forme poskytuje predstavu o rozmanitosti a dôležitosti fyziologickej aktivity týmusu.

Funkcie týmusu a syndrómy spôsobené ich poruchou

Funkcie	Syndrómy
Rozvoj imunokompetencie Obnovenie imunokompetencie Udržiavanie imunokompetencie Regulácia periférneho lymfoidného systému Produkcia faktora stimulujúceho kostnú dreň Produkcia hypoglykemického faktora Produkcia faktora priepustnosti Produkcia inhibičného faktora neuromuskulárneho prenosu	Syndróm imunitnej nedostatočnosti Autoimunitné ochorenia Neoplázia Lymfoidná proliferácia Tymóm, agamaglobulinémia s apláziou erytrocytov Hypoglykémia pri leukémii Oneskorená precitlivenosť Malígna myasténia

Neonatálna tymektómia zvierat (najmä hlodavcov) vedie k rozvoju tzv. syndrómu chradnutia - spomalenie rastu, vyčerpanie lymfoidného tkaniva, hypogamaglobulinémia, dystrofické zmeny kože s vypadávaním srsti, atrofia podkožného tukového tkaniva a nakoniec predčasná smrť. Okrem čisto imunologických príčin tohto syndrómu môže v jeho vzniku zohrávať úlohu aj narušenie interakcie niektorých faktorov týmusu so somatotropnou funkciou hypofýzy. Podobné zmeny sa vyvíjajú u mutantných línií hlodavcov s vrodenou absenciou týmusu (mutantná atimia) krížených príbuzenským krížením. Takéto zvieratá môžu úplne postrádať T-lymfocyty, bunková imunita sa neprejavuje a uhynú oveľa skôr ako normálni jedinci daného druhu. Vrodená hypoplázia a aplázia týmusu u ľudí sa vyznačuje generalizovanou lymfoidnou depléciou a hypertrofiou periférnych lymfoidných štruktúr. Dochádza k potlačeniu syntézy imunoglobulínov a bunkovej imunity. Deti s takouto patológiou sa zvyčajne nedožijú 1 roka. Liečba pacientov prípravkom z normálneho týmusu (tymozín) zlepšuje ich stav, čo je sprevádzané zvýšením počtu T-lymfocytov v krvi.

Dôsledky odstránenia týmusu u dospelých sú oveľa menej demonštratívne a takéto následky sa prejavia až po pomerne dlhom čase. U operovaných myší je reakcia „štep verzus hostiteľ“ znížená. Imunitnú nedostatočnosť v takýchto podmienkach možno pozorovať iba spomalením obnovy populácie dlho žijúcich imunokompetentných buniek, zníženou napríklad röntgenovým ožiarením.

Množstvo autoimunitných ochorení, pri ktorých sa v krvi objavujú protilátky proti antigénom vlastných tkanív tela, súvisí s faktormi produkovanými týmusom. Spomedzi týchto ochorení sa najväčšia pozornosť venuje malígnej myasténii, sprevádzanej výraznými zmenami v týmuse (autoimunitná tymitída). Z normálneho týmusu bol izolovaný faktor (tymín), ktorý spomaľuje prenos nervových impulzov do svalových buniek. Jeho hypersekrécia môže byť základom vzniku malígnej myasténie. Okrem toho faktory týmusu (alebo ich nedostatok) môžu ovplyvnením imunokompetentných buniek podporovať produkciu „klonmi zakázaných“ lymfocytových protilátok namierených proti acetylcholínovým receptorom a iným antigénom svalových buniek.

Existujú aj ďalšie údaje naznačujúce hormonálnu aktivitu týmusu. Vekom podmienená dynamika veľkosti týmusu už dlho naznačuje jeho účasť na regulácii rastu tela. Hoci látky ovplyvňujúce rast boli izolované z tkaniva týmusu, ich prítomnosť bola zistená aj v iných tkanivách. Napriek tomu sa ukázalo, že po tymektómii sú rastové účinky somatotropného hormónu výrazne oslabené. Priamy dôkaz systémovej produkcie týmusových faktorov poskytli experimenty s transplantáciou týmusu uzavretého v jemne pórovitých difúznych komorách. Táto operácia prispela k eliminácii alebo zmierneniu symptómov tymektómie.

V súčasnosti bolo z tkaniva týmusu izolovaných mnoho (viac ako 20) látok s biologickou aktivitou v rôznych testovacích systémoch. Väčšina z nich nebola dobre preskúmaná. V niektorých prípadoch nie je ani známe, či ide skutočne o odlišné zlúčeniny, alebo sa líšia len metódou extrakcie. Medzi látky produkované v týmuse patria polypeptidy (frakcia tymozínu-5, tymopoetín, faktor týmusu krvi, aktívny faktor týmusu - AFT-6, tymarín) s molekulovou hmotnosťou 900 – 14 000 daltonov a ďalšie faktory, ktoré vykazujú rôzne aktivity vo vzťahu k expresii markerov T-buniek, odstráneniu syndrómu chradnutia, obnove populácie T-lymfocytov u atymických myší, stimulácii syntézy DNA, rastu nádorov a iným javom. V mnohých prípadoch bola stanovená aminokyselinová sekvencia takýchto faktorov (napríklad faktor týmusu krvi), lokalizácia aktívnej časti molekuly a dokonca aj mechanizmus ich účinku (prostredníctvom cAMP a prostaglandínov). Tymopoetín je teda jednoreťazcový peptid pozostávajúci zo 49 aminokyselinových zvyškov. Indukuje diferenciáciu protymocytov na imunologicky kompetentné T bunky s plnou expresiou povrchových antigénov. Účinok natívnej molekuly tymopoetínu je reprodukovaný syntetickým pentapeptidom obsahujúcim aminokyselinovú sekvenciu od 32. do 36. zvyšku. Pri intravenóznom podaní môže zmierniť prejavy reumatoidnej artritídy.

Alfa1-tymozín, izolovaný z extraktu z hovädzieho týmusu, obsahuje 28 aminokyselinových zvyškov. V súčasnosti sa získava genetickým inžinierstvom. Po injekčnom podaní atymickým trpasličím myšiam sa pozoruje proliferácia lymfocytov, zvyšuje sa rýchlosť rastu tela a obnovuje sa schopnosť odmietnuť aloštepy. Klinicky zaujímavé sú údaje o priaznivom účinku injekcií tymozínu u detí s dedičnými formami imunodeficiencie, ako aj u pacientov s lymfopéniou po ožarovaní alebo chemoterapii zhubných nádorov.

Podrobnejší popis relevantných faktorov je uvedený v imunologických manuáloch, pretože riadia najmä imunologické reakcie. Zároveň existujú údaje, ktoré umožňujú zaradiť týmus do tradičnejšieho systému endokrinnej regulácie v tele. Tieto údaje naznačujú vzťah medzi týmusom a aktivitou iných endokrinných žliaz. Antisérum proti tkanivu hypofýzy teda spôsobuje atrofiu týmusu u novonarodených myší. Naopak, antilymfocytové sérum spôsobuje degranuláciu acidofilných buniek prednej hypofýzy, v ktorých sa syntetizuje rastový hormón. Novorodenecká tymektómia tiež vedie k podobným zmenám v hypofýze. U dospelých potkanov vedie odstránenie žľazy k zvýšeniu hladiny rastového hormónu v krvi. Zvyšuje sa aj obsah TSH. Tymektómia spôsobuje zvýšenie hmotnosti nadobličiek so znížením obsahu kyseliny askorbovej a cholesterolu v nich, čo slúži ako znak zvýšenia sekrečnej aktivity kôry nadobličiek. Zistilo sa aj zvýšenie hladiny kortikosteroidov (najmä aldosterónu) v krvi zvierat po tymektómii. Údaje o vplyve týchto látok (ako aj pohlavných hormónov) na stav týmusu sú dobre známe. Pokiaľ ide o vplyv faktorov týmusu na funkciu iných endokrinných žliaz, výsledky experimentálnych štúdií sú menej isté; klinické údaje tiež neposkytujú jasné indikácie o prítomnosti zodpovedajúcich interakcií.

Medzi metabolickými účinkami tymektómie a tymozínu stojí za zmienku zvýšenie hladiny triglyceridov v sére tymektómovaných zvierat a jej normalizáciu pod vplyvom tymozínu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]