Fulminantná (malígna) hepatitída

Fulminantná hepatitída je špeciálna klinická forma akútnej hepatitídy, ktorá sa vyskytuje v dôsledku submasívnej alebo masívnej nekrózy pečene spôsobenej etiologickým agensom a je charakterizovaná komplexom klinických a biochemických symptómov progresívneho zlyhania pečene.

Malígna hepatitída sa opisuje pod rôznymi názvami: akútna nekróza pečene, toxická dystrofia pečene, masívna alebo submasívna nekróza pečene, hepatodystrofia, akútna žltá atrofia pečene atď. Všetky existujúce názvy nemožno považovať za úplne úspešné, pretože buď odrážajú morfologické zmeny (nekróza pečene), alebo vôbec nepokrývajú patogenetickú podstatu zmien v pečeni (toxická dystrofia pečene). V zahraničnej literatúre sa na označenie takýchto foriem, teda hepatitídy s fulminantným priebehom, používa termín „fulminantná hepatitída“. V zásade takáto terminológia nespôsobuje námietky, ale termín „fulminantný“ alebo „bleskový“ znie príliš fatálne, najmä vzhľadom na to, že v posledných rokoch sa ochorenie často končí zotavením.

Lekári tiež nie sú spokojní s pojmami ako „hepatodystrofia“, „zlyhanie pečene“, „portálna encefalopatia“, „hepatálna encefalopatia“, „hepatargia“, „hepatonekróza“ atď.

Podľa väčšiny klinických lekárov sa napríklad vírusová hepatitída sprevádzaná masívnou alebo submasívnou nekrózou pečene a progresívnym zlyhaním pečene správnejšie nazýva malígna, vzhľadom na závažnosť klinických prejavov a vysokú úmrtnosť. Malígnu formu nemožno stotožniť s ťažkou formou ochorenia. Ide o dva kvalitatívne odlišné stavy - klinické prejavy (pri malígnej forme sa pozorujú príznaky, ktoré chýbajú pri iných formách hepatitídy), aj morfologické (masívna, niekedy úplná nekróza pečene sa zisťuje iba pri malígnej forme). Na druhej strane, malígnu formu nemožno stotožniť s pojmom „zlyhanie pečene“ alebo „hepatálna kóma“. Pojem „malígna forma“ sa používa na označenie samostatnej klinickej formy vírusovej hepatitídy, zatiaľ čo pojem „zlyhanie pečene“ odráža poruchu funkcie pečene. Je zvykom rozlišovať medzi zlyhaním pečene I., II., III. stupňa, ako aj kompenzovanými, subkompenzovanými a dekompenzovanými formami malígnej hepatitídy. V prípadoch, keď je zlyhanie pečene sprevádzané poškodením centrálneho nervového systému, sa zvykne hovoriť o hepatálnej kóme. V dôsledku toho je hepatálna kóma mimoriadne závažným prejavom zlyhania pečene, jeho konečným štádiom.

Malígnu formu nemožno interpretovať ako komplikáciu vírusovej hepatitídy. SP Botkin prezentoval názor, že akútna žltá atrofia dobre zapadá do konceptu „katarálnej žltačky“ ako najzávažnejšej formy, ktorá je s ňou rovnaká v etiológii a podstate. Podľa moderných koncepcií v každom, aj najmiernejšom prípade vírusovej hepatitídy dochádza k odumieraniu pečeňových buniek, teda k „miniatúrnej atrofii pečene“. Vzhľadom na to by sa malígna forma mala považovať za najzávažnejšiu formu vírusovej hepatitídy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Príčiny malígnej hepatitídy

Medzi faktormi schopnými vyvolať rozvoj fulminantného procesu v pečeni sa rozlišujú predovšetkým hepatotropné vírusy - pôvodcovia hepatitídy A, B, C, D a E, pričom ich podiel na výskyte malígnej hepatitídy je 60-70%.

Herpesvírusy typu 1, 2, 4, 5 a 6 možno identifikovať ako pôvodcov fulminantnej hepatitídy.

Fulminantná hepatitída sa môže vyskytnúť pri toxickom poškodení pečene v dôsledku otravy alkoholom, hubami, priemyselnými jedmi a liekmi (antidepresíva, antituberkulózne lieky, paracetamol atď.). Niektoré metabolické ochorenia, ako napríklad Wilsonova-Konovalovova choroba a steatohepatitída, v niektorých prípadoch spôsobujú fulminantnú hepatitídu. Treba poznamenať, že podľa rôznych autorov zostáva v 20 – 40 % prípadov etiológia fulminantnej hepatitídy neznáma.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfológia

V závislosti od stupňa expresie a prevalencie môže byť nekróza pečene pri malígnej hepatitíde masívna alebo submasívna. Pri masívnej nekróze odumiera takmer celý epitel alebo sa zachová malý okraj buniek na periférii lalokov. Pri submasívnej nekróze je zničená väčšina hepatocytov, najmä v strede lalokov.

Nekróza pečene sa môže vyskytnúť akútne alebo subakútne. Pri vírusovej hepatitíde sa zvyčajne pozoruje na vrchole klinických prejavov, od 5. do 14. dňa ochorenia. Menej často sa masívna nekróza pečene vyvíja na začiatku ochorenia, ešte pred objavením sa žltačky (fulminantné formy), alebo v neskorom období - v 3. až 4. týždni od začiatku ochorenia (subakútne formy).

Patologické vyšetrenie odhalí akútnu nekrózu pečene, zníženie hmotnosti takmer o polovicu, zvráskavenú kapsulu ochabnutej konzistencie; pečeň sa na stole zdá byť roztiahnutá, tkanivo sa ľahko trhá. Rez odhalí rozsiahle oblasti okrovožltej alebo tmavočervenej farby v dôsledku impregnácie tkaniva žlčou a porúch krvného obehu (zvýraznený muškátový oriešok). Histologické vyšetrenie odhalí rozsiahle polia zdevastovanej, kolabovanej strómy s iba malým okrajom pečeňového epitelu zachovaným pozdĺž obvodu lalokov; regeneračné procesy chýbajú alebo sú nevýznamné. Stróma a retikuloendotel zvyčajne nepodliehajú nekróze. Nekrotické zmeny môžu byť také rozsiahle, že preparát pripomína obraz úplnej kadaveróznej autolýzy pečene.

Tento obraz sa zvyčajne pozoruje v prípadoch úmrtia na 6. až 8. deň ochorenia. Pri neskorších úmrtiach je pečeň tiež zmenšená a ochabnutá, ale má o niečo elastickejšiu konzistenciu a na reze sa javí ako škvrnitá v dôsledku striedania mnohých malých, prepadnutých červených a mierne vypuklých žltých oblastí. Histologické vyšetrenie odhaľuje rozsiahle polia rôzneho stupňa výskytu dystrofických zmien v parenchýme pečene s postupnou elimináciou bunkového detritu až po úplnú devastáciu parenchýmu.

Pri subakútnej nekróze je pečeň zvyčajne hustá, bez výrazného poklesu hmotnosti orgánu. Mikroskopicky sa zisťuje heterogenita morfologických zmien v jej rôznych oblastiach, spôsobená postupným zapojením lalokov do nekrotického procesu: popri masívnej a submasívnej nekróze je v niektorých lalokoch viditeľná aktívna regenerácia zostávajúcich hepatocytov s lokalizáciou regenerujúcich buniek prevažne okolo portálnych traktov, s proliferáciou spojivového tkaniva a narušením architektoniky parenchýmu. V zónach bunkovej regenerácie sa pozoruje zvláštna jemnokvapková obezita hepatocytov so zväčšením ich veľkosti a zachovaním jadra v strede. Procesy v rôznych častiach pečene prebiehajú odlišne. V centrálnych, najmä periférnych oblastiach v blízkosti veľkých ciev vývoj patologického procesu predbieha zmeny v periférnych oblastiach orgánu. Okrem toho je ľavý lalok pečene zvyčajne postihnutý viac ako pravý. Ak akútna nekróza pečene pretrváva dlhší čas (5-6 mesiacov alebo viac), vyvíja sa obraz postnekrotickej cirhózy pečene.

Pri malígnych formách hepatitídy sa dystrofické zmeny nachádzajú nielen v pečeni, ale aj v obličkách, slezine, mozgu a ďalších orgánoch. U pacientov, ktorí zomreli na hepatálnu kómu, sa v obličkách nachádza rôzny stupeň tukovej a proteínovej dystrofie až po rozsiahlu nekrózu renálneho epitelu; v slezine - hyperémia, retikulárna hyperplázia a myelóza drene; v mozgu - závažné dystrofické zmeny nervových buniek, stien gliových ciev s prevažnou lokalizáciou v kôre, subkortikálnych kmeňových oblastiach a mozočku. V niektorých prípadoch histologické vyšetrenie mozgu detí, ktoré zomreli na hepatálnu kómu, odhaľuje bunkové perivaskulárne infiltráty okolo bazálnych ganglií, v pia mater a bielej subkortikálnej hmote. Zvyčajne sa pozorujú poruchy krvného obehu, stáza, perivaskulárny edém, závažné dystrofické zmeny v makrogliách vedúce k ich smrti, ako aj v mikrogliách. V niektorých prípadoch subakútnej dystrofie sa zaznamenávajú proliferatívne zmeny v makrogliách. Morfologické zmeny v mozgu sú zvyčajne spojené s toxickými účinkami, ktoré sa vyvíjajú v súvislosti s rýchlym rozpadom pečeňového tkaniva.

Prečo má hepatitída u niektorých pacientov malígny priebeh?

Otázka je veľmi zložitá. Vzhľadom na to, že fulminantná hepatitída sa vyvíja takmer výlučne u malých detí a obzvlášť často u predčasne narodených detí vo veku 2-6 mesiacov, možno predpokladať, že určujúcimi faktormi sú nedokonalosť imunokompetentných systémov a osobitná citlivosť metabolických procesov prebiehajúcich v podmienkach nedostatočne diferencovaného pečeňového parenchýmu.

Je tiež potrebné vziať do úvahy skutočnosť, že vo veku do 1 roka dieťa zažíva obzvlášť rýchly rast a nárast hmotnosti pečene, čo zase predurčuje intenzitu metabolických procesov a následne ich zvýšenú zraniteľnosť.

Faktorom, ktorý nepriaznivo ovplyvňuje priebeh vírusovej hepatitídy, môže byť aj vysoká infekčnosť patogénu. Je dôležité zdôrazniť, že všetky deti, ktoré zomreli na masívnu nekrózu pečene, mali diagnostikovanú hepatitídu B alebo hepatitídu B a D; infikovali sa intravenóznou plazmou alebo krvnými transfúziami, niekedy aj viacnásobnými, t. j. infekcia bola masívna.

Na prvý pohľad sa absencia HBsAg v krvnom sére detí s malígnou hepatitídou javí ako paradoxná. Z 36 pacientov s masívnou nekrózou pečene, ktorých sme vyšetrili, bol HBsAg zistený u 9 detí. Navyše, antigén u týchto pacientov bol stanovený iba v prvých dňoch ochorenia; v následných štúdiách v prekomatóznom a komatóznom období už nebol stanovený. Tieto údaje možno vysvetliť úplnou deštrukciou pečeňového parenchýmu, ktorý slúži ako morfologický substrát pre replikáciu vírusu.

Zdá sa, že pri fulminantnej hepatitíde, v dôsledku slabej syntézy HBsAg v hlboko poškodených hepatocytoch a jeho nedostatočného prísunu do krvi, namiesto nadbytku antigénu (ako sa vyskytuje pri miernych a stredne závažných formách) dochádza k nadbytku zodpovedajúcich protilátok (anti-HBe;, anti-HBs a anti-HBV).

Naše štúdie nám teda umožnili prehĺbiť naše chápanie imunopatogenézy vírusovej hepatitídy. Do istej miery nám umožnili usúdiť, že hyperimunitný útok na infikovanú pečeň zohráva úlohu pri rozvoji malígnej formy ochorenia. Existujú tiež dôvody považovať pôsobenie vírusu a jeho komplexov s protilátkami za určujúci faktor pri rozvoji masívnej nekrózy pečene. V úzkom mechanizme interakcie vírusu s hepatocytmi zohrávajú vedúcu úlohu aktivované procesy lipidovej peroxidácie a pôsobenie lyzozomálnych hydroláz.

Hypotéza, ktorú navrhujeme, môže slúžiť ako základ pre zostavenie patogenetickej terapie závažných foriem vírusovej hepatitídy a stať sa východiskovým bodom pre ďalšie hlbšie štúdium patogenézy ochorenia.

Ako sa vyvíja malígna hepatitída?

Úloha hepatotropných vírusov

Otázka patogenézy malígnych foriem zostáva zložitá a nedostatočne pochopená. V prvom rade nie je jednoduché odpovedať na otázku, čo je základom lavínového nekontrolovaného rozpadu pečeňového parenchýmu, aká je úloha vírusov a faktorov autoimunitnej agresie v ňom, aké sú hnacie mechanizmy cytolýzy a autolýzy.

Na tieto otázky sme sa pokúsili odpovedať na základe komplexnej štúdie perzistencie hepatotropných vírusov, štúdia lipidovej peroxidácie, aktivity lyzozomálnych hydroláz a fixácie špecifických protilátok a autoprotilátok na pečeňovom tkanive.

V izolátoch HBV získaných od pacientov s fulminantnou hepatitídou B sa viacnásobné a jedinečné mutácie v pre-core a core oblastiach génu C, ako aj v géne polymerázy, detegujú výrazne častejšie ako u pacientov s benígnym variantom ochorenia. Okrem toho sa pri fulminantnej hepatitíde B s vysokou frekvenciou pozoruje porušenie syntézy plnohodnotnej pre-82 oblasti v genóme HBV.

Existujú dôkazy o prevažnej detekcii mutantného kmeňa HBVe-minus u pacientov s fulminantnou hepatitídou B.

Pri výskyte malígnej formy akútnej vírusovej hepatitídy sa okrem mutantných kmeňov patogénov pripisuje veľký význam zmiešanej infekcii. Napríklad koinfekcia vírusmi hepatitídy B a D, ako aj superinfekcia vírusom hepatitídy D pri chronickom nosičstve HBV alebo chronickej hepatitídy B, môže s vysokou frekvenciou viesť k vzniku fulminantných foriem hepatitídy.

Ako ukázali štúdie, v prípade koinfekcie hepatitídou B a D bola mierna forma ochorenia zaznamenaná u 14 %, stredne ťažká u 18 %, ťažká u 30 % a malígna u 52 % pacientov.

Superinfekcia hepatitídy D u chronických nosičov vírusu HBV vo fulminantnej forme bola preukázaná v 42 % pozorovaní.

Podľa všeobecného názoru hepatológov sa fulminantná hepatitída vyvíja hlavne pri hepatitíde B a D, ale existujú ojedinelé správy o výskyte malígnej formy pri hepatitíde C. Častejšie sa však pri fulminantnej hepatitíde zisťuje genóm HCV súčasne s vírusom hepatitídy B.

Enterálna hepatitída A a E sa môže vyvinúť vo fulminantnej forme pomerne zriedkavo.

Vírus hepatitídy E je spojený s vysokým výskytom fulminantnej hepatitídy u tehotných žien v oblastiach endemických s hepatitídou E, ktorý dosahuje 20 – 40 %.

Hepatitída A je najnebezpečnejšia pre starších ľudí z hľadiska možného vývoja malígnej formy.

Mechanizmus vzniku akútnej alebo subakútnej masívnej alebo submasívnej nekrózy pečene je jedným z najzložitejších a najmenej študovaných v hepatológii. Väčšina moderných hepatológov spája výskyt masívnej nekrózy pečene s cytolytickým syndrómom, ktorý sa bežne chápe ako súbor všetkých zmien v hepatocytoch, odrážajúcich histologické, biochemické a humorálne poruchy v pečeni, vznikajúce v reakcii na poškodenie pečeňových buniek agresívnymi faktormi (najmä hepatotropnými vírusmi).

Tento článok sa pokúša prezentovať patogenézu nekrózy pečene na základe štúdia lipidovej peroxidácie, úlohy lyzozomálnych proteináz, imunologického stavu a autoimunitných procesov.

Syndróm lipidovej peroxidácie a cytolýzy

Je známe, že primárnym a najskorším príznakom rôznych poškodení buniek sú zmeny v bunkových membránach a medzi príčinami týchto porúch je lipidová peroxidácia jednou z prvých.

Peroxidácia prebieha v akejkoľvek bunke a v rôznych membránových štruktúrach. Tento proces má v patologických stavoch reťazovú, radikálovú povahu. Vo fyziologických podmienkach k tomu nedochádza, pretože existuje celý systém regulujúci peroxidáciu. Stacionárna nízka úroveň endogénneho procesu je normálne regulovaná predovšetkým tkanivovými antioxidantmi (tokoferol, glukokortikoidy atď.), prítomnosťou glutatiónperoxidázy, ktorá rozkladá lipidové hydroperoxidy bez tvorby voľných radikálov, a prísne usporiadanou bunkovou štruktúrou. Avšak v rôznych patologických stavoch, keď sa zníži brzdiaci účinok antioxidantov alebo sa zmení štrukturálna organizácia bunky, sa peroxidácia môže prudko zrýchliť a nadobudnúť „výbušný“, nebezpečný charakter.

Na štúdium lipidovej peroxidácie sa použila kinetická metóda na meranie chemiluminiscencie krvného séra, t. j. ultraslabej luminiscencie iniciovanej dvojmocnými iónmi železa. Podľa Yu. A. Vladimirova a kol. (1969) je takáto luminiscencia spôsobená rekombináciou peroxidových radikálov, takže jej intenzita charakterizuje rýchlosť lipidovej peroxidácie. Aktivita druhej menovanej sa tiež odhadovala podľa množstva vytvoreného konečného produktu - malondialdehydu (MDA). Lipidové spektrum krvného séra sa študovalo pomocou tenkovrstvovej chromatografie na fixnom géli modifikovanom Yu. A. Byryshkovom a kol. (1966); Yu. E. Veltishevom a kol. (1974). Táto technika umožňuje identifikovať fosfolipidy, voľný cholesterol, mono-, di- a triglyceridy, estery cholesterolu, ako aj NEFA. Jednoduchým sčítaním je možné vypočítať hladinu celkového cholesterolu a celkových lipidov, ako aj odvodiť koeficient esterifikácie cholesterolu.

Ukázalo sa, že v akútnom období vírusovej hepatitídy prudko stúpa počet výrazne zvýšených indexov lipidovej peroxidácie v krvnom sére a zvyšuje sa superslabá žiara krvného séra. Stupeň expresie zistených porúch priamo závisí od závažnosti ochorenia.

Vysoká miera lipidovej peroxidácie sa pozoruje aj počas rozvoja hepatodystrofie, v období akútneho zmenšenia veľkosti pečene. Počas rozvoja hepatálnej kómy majú tieto miery u niektorých pacientov tendenciu klesať. Zároveň počas obdobia hlbokej hepatálnej kómy prudko klesla intenzita chemiluminiscencie (trikrát v porovnaní s prekomou) a obsah MDA sa po určitom poklese opäť zvýšil a priblížil sa k hodnotám zaznamenaným pri ťažkých formách, na začiatku rozvoja nekrózy pečene. Tieto posuny v terminálnej fáze nekrózy pečene sú zrejme spojené s úplným rozpadom a devastáciou parenchýmu tohto orgánu. Procesy lipidovej peroxidácie pri vírusovej hepatitíde sú zosilnené na pozadí významných zmien v lipidovom spektre krvného séra. V akútnom období sa pri všetkých formách ochorenia zvyšuje obsah triglyceridov, fosfolipidov, NEFA, beta-lipoproteínov, voľného cholesterolu so súčasným poklesom koeficientu esterifikácie cholesterolu.

Závažnosť týchto porúch, ako aj indexy peroxidácie, priamo závisia od závažnosti ochorenia. Ak sa pri miernej forme obsah triglyceridov, fosfolipidov, mono- a diglyceridov, voľného cholesterolu a celkových lipidov zvyšuje o 44 – 62 %, potom pri stredne ťažkých a ťažkých formách o 70 – 135 % v porovnaní s normou. Obsah PEFA sa zvyšuje ešte výraznejšie. Pri miernej forme ich množstvo prevyšuje normál 2,8-krát a pri ťažkej forme 4,3-krát. Ďalšia závislosť charakterizuje dynamiku esterov cholesterolu; pri miernej forme je ich obsah v normálnom rozmedzí, pri ťažkej forme je o 40,2 % nižší ako norma. Hladina celkového cholesterolu nekoreluje so závažnosťou ochorenia. Pri všetkých formách sa zvyšuje o 16 – 21 %, najmä v dôsledku zvýšenia voľnej frakcie, ktorej obsah sa pri miernej forme zvyšuje 1,6-krát a pri ťažkej forme 2,2-krát oproti norme. Čím závažnejšia je forma ochorenia, tým viac sa znižuje koeficient esterifikácie cholesterolu.

S rozvojom masívnej nekrózy pečene prudko klesá obsah beta-lipoproteínov, esterov cholesterolu a triglyceridov so súčasným miernym poklesom ostatných lipidových frakcií, s výnimkou fosfolipidov a PEFA, ktorých obsah sa s rozvojom hepatálnej kómy ešte viac zvyšuje.

Pri porovnaní indexov lipidovej peroxidácie s lipidovým spektrom krvného séra v dynamike ochorenia sa pozoruje priama korelácia medzi intenzitou lipidovej peroxidácie na jednej strane a obsahom NEFA, mono- a diglyceridov, fosfolipidov, triglyceridov na strane druhej, pričom indexy týchto lipidových frakcií sú vyššie, čím intenzívnejšia je luminiscencia krvného séra a čím vyšší je obsah MDA.

Mnohí autori zaraďujú hypoxiu aj medzi faktory, ktoré zvyšujú procesy peroxidácie lipidov.

Počas hypoxie dochádza k čiastočnému narušeniu membránovej štruktúry, hromadeniu redukovaného železa a vytvárajú sa podmienky pre zvýšenú peroxidáciu lipidov.

Štúdie preukázali prítomnosť hypoxie u pacientov s vírusovou hepatitídou. Povaha hypoxie nebola definitívne objasnená. Predpokladá sa, že dochádza k rozvoju cirkulárnej hypoxie s lokálnou poruchou krvného obehu v pečeni a tkanivovej hypoxie v dôsledku zníženej aktivity oxidačno-redukčných procesov. M. V. Melk zistil priamy vzťah medzi stupňom intoxikácie a závažnosťou hypoxie.

Fenomény hypoxie, akumulácia železa, nenasýtených mastných kyselín a výrazné zmeny v lipidovom spektre vytvárajú nevyhnutné podmienky pre zvýšenú peroxidáciu lipidov pri vírusovej hepatitíde.

Nemenej významný vplyv na zvýšenie lipidovej peroxidácie môžu mať poruchy antioxidačných systémov - supresory procesov. Za fyziologických podmienok antioxidanty znižujú intenzitu lipidovej peroxidácie. Niektorí výskumníci spájajú antioxidačné vlastnosti s určitými látkami, ako je tokoferol, steroidné hormóny. Iní sa domnievajú, že antioxidačné vlastnosti sú vlastné súhrnu lipidových zložiek, ktorých vzájomný vplyv vedie k zmene antioxidačných vlastností.

Bolo preukázané, že látky bohaté na sulfhydrylové (SH) skupiny dokážu neutralizovať škodlivé účinky produktov lipidovej peroxidácie. Tento mechanizmus neutralizácie toxických peroxidov sa však nemôže vyskytnúť pri vírusovej hepatitíde, pretože obsah sulfhydrylových skupín pri tomto ochorení prudko klesá. Obzvlášť nízke hladiny SH skupín v krvnom sére sa pozorujú pri masívnej nekróze pečene s fatálnym koncom. V dôsledku toho je zvýšená lipidová peroxidácia a akumulácia toxických peroxidov, ktoré spôsobujú poškodenie bunkových membrán pri vírusovej hepatitíde, spojená so znížením aktivity antioxidačných systémov.

Vykonané štúdie teda umožnili preukázať významné poruchy metabolizmu lipidov pri vírusovej hepatitíde, ktorých podstatou je zvýšenie obsahu NEFA, mono-, di- a triglyceridov a voľného cholesterolu v krvnom sére a zvýšenie procesov peroxidácie lipidov. Tieto poruchy sú úmerné závažnosti patologického procesu v pečeni. Dá sa predpokladať, že v dôsledku prenikania vírusu do epitelových buniek pečene a jeho následnej interakcie so substrátmi bunky dochádza k reťazovým radikálovým reakciám, ktoré pôsobia ako iniciátory peroxidácie lipidov - najdôležitejších zložiek bunkových membrán. Hydroxylové skupiny, ktoré sa v tomto prípade tvoria, spôsobujú vznik „dier“ v hydrofóbnej bariére biologickej membrány. V prvom rade sa zvyšuje priepustnosť membrán pre ióny vodíka, draslíka, sodíka a vápnika. Bunky strácajú biologicky aktívne látky vrátane enzýmov. Biologický potenciál hepatocytov sa znižuje. Aktivujú sa lyzozomálne proteinázy, ktoré sa môžu stať konečnou fázou odumierania pečeňového parenchýmu.

Lyzozomálne proteolytické enzýmy a syndróm autolýzy

Lyzozómy obsahujú viac ako 60 hydrolytických enzýmov (vrátane katepsínov A, B, D, C), schopných rozkladať biologicky aktívne zlúčeniny všetkých hlavných tried a tým spôsobiť bunkovú smrť. Dnes však prevláda myšlienka, že lyzozómy sú „vreckom“ obsahujúcim všetko potrebné pre život bunky.

Intracelulárna proteolýza hrá dôležitú úlohu v imunitných reakciách, syntéze a rozklade fyziologicky aktívnych látok. Napríklad sa ukázalo, že kyslé hydrolázy sa podieľajú na tvorbe izoforiem niektorých enzýmov, ako aj hormonálnych látok proteínovej povahy (tyroxín, inzulín atď.). Reakcie prebiehajúce v lyzozómoch za fyziologických podmienok možno charakterizovať ako obmedzenú autolýzu, ktorá je neoddeliteľnou súčasťou kontinuálneho procesu obnovy buniek. Získalo sa veľa údajov o úlohe lyzozómov a lyzozomálnych enzýmov pri urýchľovaní procesov exfoliácie a lýzy funkčne nevhodných buniek. Energia a plastický materiál uvoľnené v tomto procese sa využívajú pri konštrukcii nových bunkových štruktúr. Lyzozómy tak „uvoľňujú cestu“ pre intracelulárnu regeneráciu a uvoľňujú bunku od produktov rozpadu. Štrukturálna izolácia kyslých hydroláz vo vnútri lyzozómov má veľký biologický význam, pretože poskytuje fyziologickú ochranu intracelulárnych proteínov pred deštruktívnym pôsobením ich vlastných enzýmov. Prítomnosť inhibítorov proteolýzy v bunke poskytuje dodatočnú ochranu. V súčasnosti sú známe inhibítory katepsínov B, C, D a iných proteolytických enzýmov.

Hlavnú úlohu môže zohrávať pH prostredia, koncentrácia vápenatých a sodných iónov. Lyzozomálne hydrolázy sa obzvlášť ľahko aktivujú, keď sa pH posunie na kyslú stranu, pretože v kyslom prostredí sa nielen aktivujú hydrolázy, ale to tiež podporuje denaturáciu proteínových substrátov, čím sa uľahčuje ich rozklad lyzozomálnymi enzýmami. Stav lyzozomálnych membrán je obzvlášť dôležitý pre aktiváciu lyzozomálnych hydroláz. So zvýšenou permeabilitou membrán alebo v prípade ich rozpadu môže byť kontakt medzi enzýmami a substrátmi obzvlášť ľahký. V tomto prípade môžu kyslé hydrolázy difundovať do cytoplazmy a spôsobiť hydrolytický rozklad buniek. Dá sa predpokladať, že podobné podmienky sa vytvárajú aj pri vírusovej hepatitíde, najmä v prípadoch sprevádzaných masívnou nekrózou pečene.

Vykonané štúdie umožnili odhaliť veľmi dôležité posuny v systéme proteolytickej a antiproteolytickej aktivity krvného séra pri vírusovej hepatitíde u detí. Podstata týchto posunov spočíva v tom, že v akútnom období ochorenia dochádza k pravidelnému zvýšeniu aktivity kyslej RNázy, leucínaminopeptidázy, katepsínov D, C a v menšej miere katepsínu B. Zároveň aktivita ich inhibítora - a2-makroglobulínu - vykazuje výraznú tendenciu k poklesu.

Zaznamenané zmeny sú výraznejšie pri ťažkých formách ochorenia ako pri miernych. S poklesom klinických prejavov ochorenia a obnovením funkčnej kapacity pečene sa aktivita lyzozomálnych enzýmov znižuje, zatiaľ čo aktivita a2-makroglobulínu sa zvyšuje a počas obdobia rekonvalescencie sa približuje k normálnym hodnotám, ale iba pri miernych formách ochorenia.

Zvýšená aktivita lyzozomálnych enzýmov naznačuje prudký nárast permeability lyzozómových membrán – „ukladanie“ proteolytických enzýmov. Vytvárajú sa podmienky pre deštruktívny účinok enzýmov na parenchým pečene postihnutý vírusom. Avšak v prípadoch, ktoré sa vyskytujú bez masívnej nekrózy, je deštruktívny účinok lyzozomálnych hydroláz obmedzený zachovanou štrukturálnou organizáciou bunky a zrejme absenciou optimálnych podmienok prostredia (pH, koncentrácia K+, Ca2+, Na2+ atď.), ako aj obmedzujúcim účinkom inhibičných systémov.

Pri masívnej a submasívnej nekróze v dôsledku hlbokých dystrofických procesov v parenchýme pečene je obzvlášť prudko znížená syntéza inhibítora lyzozomálnej proteinázy, a2-makroglobulínu, a pozoruje sa posun pH na kyslú stranu, čím vznikajú optimálne podmienky pre aktiváciu a uvoľňovanie kyslých hydroláz z lyzozomálnych vakuol. Poslednou fázou ich účinku môže byť autolýza parenchýmu pečene.

V skorých štádiách nekrobiózy, v období „živá bunka“ – „mŕtva bunka“, dochádza k intenzifikácii autolytických procesov jednak v dôsledku zvýšenej „napadnuteľnosti“ proteínov enzýmami, jednak v dôsledku zvýšenia aktivity proteolytických enzýmov. Pri hlbšej nekrobióze (hlavne v období „mŕtva bunka“ – „nekrotická bunka“) sa aktivita proteolytických enzýmov znižuje v dôsledku ich vlastného rozpadu, okrem toho sa výrazne znižuje schopnosť proteináz ovplyvňovať proteíny, pretože dochádza ku koagulácii proteínov a môžu sa tvoriť stabilné, ťažko rozpustné zlúčeniny. Je zrejmé, že pri vírusovej hepatitíde existujú zložité interakcie medzi procesmi nekrobiózy, koagulácie a proteolýzy. Nekrobióza a proteolýza v bunkách sa zjavne vyvíjajú súčasne a navzájom sa posilňujú. V tomto prípade proteolytické enzýmy pravdepodobne môžu zmeniť fyzikálno-chemický stav bunkových štruktúr, čo spôsobuje ich degeneráciu, a to následne prispieva k zvýšenej proteolýze. Vytvára sa začarovaný kruh – hepatocyt sa stáva „obeťou“ vlastných proteolytických systémov.

Z analýzy výsledkov stanovenia aktivity trypsínových proteináz v krvi vyplývajú dôležité závery,

Pri vírusovej hepatitíde je v akútnom období ochorenia aktivita trypsínových proteináz nižšia ako normálna hodnota a pri závažných formách ochorenia sa vôbec nestanovuje. Pokles aktivity trypsínových proteináz možno vysvetliť obzvlášť prudkým zvýšením obsahu ich inhibítora v krvnom sére - 1-antitrypsínu, ktorého aktivita v miernych formách prevyšuje normu 0,5-2-krát a v závažných formách 2-3-krát.

S ústupom klinických prejavov vírusovej hepatitídy a normalizáciou pečeňových testov sa aktivita inhibítora trypsínových proteináz znižuje, zatiaľ čo aktivita sérových proteolytických enzýmov sa zvyšuje a približuje sa k norme. Úplná normalizácia trypsínových proteináz nastáva do 15. – 20. dňa ochorenia bez ohľadu na závažnosť a ich inhibítora – do 25. – 30. dňa ochorenia a iba pri miernych formách.

U pacientov s fulminantnou hepatitídou v prekomatóznom a najmä komatóznom období sa aktivita trypsínových proteináz začína prudko zvyšovať, zatiaľ čo aktivita inhibítora rýchlo klesá.

Zvýšenie aktivity α1-antitrypsínu v priaznivom priebehu vírusovej hepatitídy máme tendenciu považovať za ochrannú reakciu zameranú na potlačenie aktivity trypsínových proteináz - trypsínu, kalikreínu, plazmínu atď. Túto pozíciu potvrdzujú nízke hladiny aktivity sérových proteináz v miernych, stredne ťažkých a ťažkých formách, ktoré nie sú sprevádzané nekrózou pečene.

Iný obraz sa pozoruje u pacientov s masívnou nekrózou pečene, rozvojom hepatálnej kómy a následnou smrťou. V týchto prípadoch je prudký pokles aktivity inhibítorov sprevádzaný rovnako prudkým zvýšením aktivity trypsínových proteináz v krvi, čo vytvára optimálne podmienky pre ich patologické pôsobenie. Je známe, že zvýšenie aktivity trypsínových proteináz vedie k zvýšenej tvorbe ich prekurzorov - biologicky aktívnych látok kinínov (bradykinín, kalidín), ktoré prudko zvyšujú priepustnosť cievnej steny, znižujú krvný tlak a diurézu, spôsobujú bolesť, astmu a palpitácie. Existuje veľa dôvodov domnievať sa, že kiníny aktivované proteolytickými enzýmami v krvi hrajú dôležitú úlohu v patogenéze hepatálnej kómy a najmä pri vzniku hemoragického syndrómu pri vírusovej hepatitíde. V dôsledku zvýšenej priepustnosti lyzozómových membrán v akútnom období vírusovej hepatitídy sa teda v krvnom sére prudko zvyšuje aktivita tkanivových kyslých proteináz - RNázy. leucínaminopeptidáza (LAP), katepsíny B a C. V prípade priaznivého priebehu vírusovej hepatitídy je deštruktívny účinok proteináz obmedzený zachovanou štrukturálnou organizáciou hepatocytov, dostatočnou produkciou 1-antitrypsínu a α2-makroglobulínu a prípadne absenciou optimálnych podmienok prostredia (pH, koncentrácia iónov atď.).

V malígnej forme sa v dôsledku hlbokých deštruktívnych procesov v parenchýme pečene, narušenia organizácie subcelulárnych štruktúr a prudkého poklesu obsahu inhibítorov proteolýzy vytvárajú optimálne podmienky pre uvoľňovanie kyslých hydroláz z lyzozomálnych vakuol a ich deštruktívny účinok na proteínové substráty vo vnútri hepatocytov. Toto je do istej miery uľahčené posunom pH na kyslú stranu, akumuláciou sodíkových a vápenatých iónov v hepatocytoch. Konečnou fázou účinku lyzozomálnych hydroláz u pacientov s fulminantnou hepatitídou je autolýza pečeňového parenchýmu s rozkladom vlastných bielkovín na jednoduchšie látky - aminokyseliny a peptidy. Klinicky sa to prejavuje zmenšením veľkosti pečene a hmotnosti pečeňového parenchýmu, rýchlym nárastom príznakov intoxikácie a rozvojom hepatálnej kómy. Zníženie aktivity lyzozomálnych enzýmov na nulu po akútnom zmenšení veľkosti pečene počas obdobia hlbokej hepatálnej kómy naznačuje úplnú deštrukciu lyzozomálneho aparátu hepatocytu s následným ukončením jeho funkčnej aktivity.

Zdá sa, že toto je hlavný patogenetický význam lyzozomálnych hydroláz pri vírusovej hepatitíde, sprevádzanej masívnou alebo submasívnou nekrózou pečene.

Úloha bunkovej imunity v patogenéze masívnej nekrózy pečene

Je známe, že bunkové imunitné reakcie majú významný význam pri určovaní priebehu vírusovej hepatitídy. Predpokladá sa, že v dôsledku poškodenia pečeňových buniek vírusom a ich reorganizácie na syntézu vírusových proteínov dochádza k autoimunitným reakciám proti pečeňovým bunkám, pričom patologický proces sa vyvíja ako oneskorená hypersenzitivita s prevahou bunkových autoimunitných reakcií. Podstata týchto reakcií spočíva v tom, že v dôsledku interakcie vírusu a hepatocytov sa na ich povrchu objavujú vírusom indukované antigény; T-bunky, ktoré rozpoznávajú tieto nové determinanty, ničia infikované hepatocyty. Vírus sa uvoľní z buniek a následne infikuje ďalšie hepatocyty. V dôsledku toho sa pečeňové bunky zbavia vírusu za cenu vlastnej smrti. Okrem toho v dôsledku stimulácie T-buniek poškodenými hepatocytmi dochádza k aktivácii B-buniek, ktoré reagujú na povrchové antigény hepatocytov vrátane lipoproteínu špecifického pre pečeň. Dochádza k syntéze protilátok proti tomuto makrolipoproteínu, ktorý sa považuje za normálnu zložku intaktných membrán hepatocytov. Tieto protilátky sa po dosiahnutí pečene viažu na povrch hepatocytov. Keďže najpravdepodobnejším mechanizmom vedúcim k nekróze je väzba komplementu, predpokladá sa aj aktivácia K-buniek. Podľa týchto konceptov nie je patologický proces pri ťažkých formách vírusovej hepatitídy spôsobený ani tak replikáciou a cytotoxickým účinkom vírusu, ako skôr reakciou imunokompetentných buniek na antigénne determinanty.

HM Veksler a kol. študovali cytotoxickú funkciu lymfocytov na modeli regenerujúcich sa hepatocytov kultivovaného explantátu bioptovaného pečeňového tkaniva od pacientov s hepatitídou B (1973). Štúdie odhalili výrazný cytotoxický účinok lymfocytov na pečeňové bunky u 55 % pacientov s akútnou vírusovou hepatitídou a u 67 % pacientov s cirhózou pečene. Okrem toho krvné sérum bohaté na HBsAg a purifikovaný preparát HBsAg stimulovali proliferáciu buniek v kultúrach bioptovaného pečeňového tkaniva a žlčovodov.

Na základe výsledkov týchto štúdií začali hepatológovia veriť, že najdôležitejším, ak nie rozhodujúcim faktorom pri rozvoji masívnej nekrózy pečene je aktivita imunokompetentných buniek vo vzťahu k imunogénnym antigénnym determinantom vírusu. V dôsledku toho možno vírusovú hepatitídu, vrátane jej závažných foriem, považovať za imunologické ochorenie spôsobené reakciou imunokompetentných buniek. Treba predpokladať, že u pacientov s masívnou nekrózou pečene prevládajú v hepatocytoch najmä aktívne plnohodnotné vírusové častice. Podľa tohto pohľadu je hlavným mechanizmom rozvoja nekrózy pečene imunitná cytolýza, ktorá spôsobuje odumieranie parenchýmovej hmoty pečene. Keďže u väčšiny pacientov s hepatitídou sa vyskytujú príznaky senzibilizácie na pečeňovo-špecifický lipoproteín, mechanizmus senzibilizácie na membránový antigén pečeňových buniek sa začal považovať za hlavný autoimunitný proces spoločný pre všetky typy ochorenia a s najväčšou pravdepodobnosťou sa stáva príčinou dlhodobého poškodenia pečene.

Napriek týmto údajom sú však mnohí hepatológovia opatrní pri interpretácii získaných výsledkov, pokiaľ ide o cytotoxicitu. Faktom je, že fenomén lymfocytovej cytotoxicity je univerzálne rozšírený proces a nemal by sa nevyhnutne považovať za hlavný článok v patogenéze ochorenia. Je tiež potrebné vziať do úvahy skutočnosť, že u zosnulých pacientov s fulminantnou masívnou nekrózou pečene nie je možné pri pitve a počas morfologického vyšetrenia zistiť masívnu lymfocytovú infiltráciu; zároveň sa odhaľujú súvislé polia nekrotického pečeňového epitelu bez resorpcie a lymfomonocytovej agresie.

Výsledky štúdie ukázali, že v akútnom období hepatitídy B sa v krvi detegujú povrchový antigén HBs aj antigén E, ktorý súvisí s vnútornou membránou vírusu. Cirkulácia antigénu E je krátkodobá (počas prvých 2 týždňov ochorenia) a neskôr sa objavujú protilátky - anti-HBE. Vo všeobecnosti boli zložky e-systému, teda HBeAg a anti-HBe, detegované u 33,3 % vyšetrených. Cirkulácia HBsAg v krvi sa ukázala byť dlhšia (v priemere 31 dní); zároveň boli titre HBsAg u pacientov so stredne ťažkou formou vyššie ako u pacientov s miernou formou. Protilátky proti HBsAg neboli detegované. Pri malígnom variante hepatitídy sa u väčšiny vyšetrených na e-systém na samom začiatku ochorenia prejavil v krvi spolu s HBeAg aj HBsAg, ale s rozvojom prekomózy a kómy sa vírusové antigény v krvi už nedetekujú. Na pozadí cirkulácie vírusových zložiek sa v dynamike hepatitídy B pozorujú zmeny v kvantitatívnych pomeroch subpopulácií lymfocytov. V prvej a druhej dekáde ochorenia, teda na vrchole ochorenia, hladina E-POC vo všetkých formách ochorenia významne klesá v percentách aj absolútnej hodnote. V štvrtej dekáde sa pri miernych a stredne ťažkých formách množstvo E-POC zvyšuje na normálnu hodnotu, pri ťažkej forme ochorenia sa obsah E-POC v tomto období ešte nenormalizoval a dosahuje 47,5 ± 6,2 % (1354,9 ± 175,3 buniek/mm3 ⁾. Obsah B-buniek sa spoľahlivo zvyšuje na vrchole hepatitídy iba pri miernej forme a pri stredne ťažkých a ťažkých formách kolíše v rámci normálneho rozmedzia. V období skorej rekonvalescencie u pacientov s ťažkou formou sa obsah B buniek zvyšuje na 525,4 ± 98,9 buniek/mm3 ^oproti 383,9 + 33,2 buniek/mm3 ^na vrchole ochorenia (p < 0,05 g). Vo všeobecnosti bola dynamika obsahu B buniek charakterizovaná malými výkyvmi počas cyklického priebehu ochorenia v porovnaní s dynamikou u zdravých detí. Obsah lymfocytov, ktoré nemajú receptory pre T a B bunky (nulové bunky), na vrchole hepatitídy prevyšuje normu viac ako 2-krát pri všetkých formách ochorenia. V období skorej rekonvalescencie zostáva hladina nulových buniek významne zvýšená pri miernych aj ťažkých formách ochorenia.

Obsah T-lymfocytov, ktoré zohrávajú regulačnú úlohu vo vzťahu medzi TT-bunkami, T- a B-bunkami (TM- a TG-bunky), závisí len málo od závažnosti ochorenia. Charakteristickým znakom bol pokles počtu TM-buniek v miernych a stredne ťažkých formách v priemere o 1,5-násobok oproti norme, čo predstavuje 22,7 ± 3,1 % (norma 36,8 ± 1,2 %). Podiel TG-buniek zostáva počas ochorenia nezmenený: hladina na vrchole ochorenia je 10,8 ± 1,8 % (norma 10,7 + 0,8 %).

Reakcia lymfocytov na univerzálny mitogénny stimulátor PHA u pacientov s akútnym cyklickým priebehom hepatitídy B zostáva blízka normálu; počet zrelých T-lymfocytov na vrchole ochorenia je 57,2 ± 3,6 % s normou 62,0 ± 2 %.

Špecifická reaktivita T-buniek na stimuláciu HBsAg sa zvyšuje s uzdravovaním: frekvencia pozitívnych výsledkov RTML sa zvyšuje zo 42 % v prvých dvoch týždňoch ochorenia na 60 % v 4. týždni. Priemerný migračný index je 0,75±0,05 (norma 0,99+0,03). V dôsledku toho sa špecifická senzibilizácia na povrchový antigén hepatitídy B zistí u 86 % pacientov. Počas následného vyšetrenia v 3. – 9. mesiaci po akútnej hepatitíde B pretrváva inhibícia migrácie leukocytov počas in vitro stimulácie HBsAg u polovice rekonvalescentov.

V porovnaní s benígnymi formami ochorenia majú pri malígnych formách reakcie bunkovej a humorálnej imunity u pacientov množstvo charakteristických znakov. Obsah E-POC, ktorý je v prekomóze pomerne nízky, sa vyznačuje stálym poklesom a počas obdobia kómy je takmer 2-krát nižší ako normálne, zatiaľ čo počet B buniek je 2-krát vyšší ako normálne. Kvantitatívny obsah subpopulácií aktívneho E-POC a stabilného E-POC sa mení len málo, a to ako v dynamike ochorenia, tak aj v porovnaní s počtom u zdravých pacientov. Súbežne s poklesom počtu T buniek sa počet nulových buniek zvyšuje 3-krát oproti norme. Pri malígnej hepatitíde, počas obdobia vývoja masívnej nekrózy pečene a najmä hepatálnej kómy, dochádza k úplnej neschopnosti lymfocytov podstúpiť blastickú transformáciu pod vplyvom fytohemaglutinínu, stafylokokového endotoxínu a HBsAg z dôvodu ich funkčnej inferiornosti, možno usudzovať, že pri vírusovej hepatitíde, najmä v malígnej forme, dochádza k hrubému poškodeniu lymfocytov.

Prezentované údaje naznačujú významné poruchy bunkovej imunity u pacientov s vírusovou hepatitídou, sprevádzané masívnou nekrózou pečene. Povaha zistených porúch zostáva nejasná. Môžu naznačovať poruchu bunkovej imunity u pacientov s malígnymi formami vírusovej hepatitídy, ale je pravdepodobnejšie, že tieto zmeny sa vyskytujú v dôsledku poškodenia imunokompetentných buniek periférnej krvi toxickými metabolitmi. V tejto súvislosti vyvstáva otázka: ako degeneratívne zmenené lymfocyty s patologicky zmenenými membránami, neschopné blastickej transformácie a migrácie, s takým prudkým kvantitatívnym poklesom, majú deštruktívny účinok na parenchým pečene až po jeho úplnú nekrózu a lýzu. Preto si hypotéza autoimunitnej agresie za účasti imunokompetentných buniek vyžaduje ďalšie hlbšie štúdium.

Úloha autoprotilátok v patogenéze nekrózy pečene pri vírusovej hepatitíde

Moderné predstavy o autoimunitnej povahe poškodenia pečene sú založené na veľmi častom zistení protilátok proti orgánom pri vírusovej hepatitíde. Mnohí autori sa domnievajú, že autoprotilátky sa častejšie zisťujú pri závažných formách ochorenia.

Jednoduchá detekcia protilátok proti orgánom cirkulujúcich v krvi však zatiaľ neurčuje ich skutočnú úlohu v patogenéze ochorenia. Sľubnejšie sú v tomto ohľade metódy štúdia imunomorfologických zmien priamo v pečeňovom tkanive. V jednej z prvých prác o imunopatochemickom štúdiu pečeňového tkaniva pri hepatitíde boli použité protilátky značené fluorescenčnými farbivami proti ľudskému γ-globulínu. Ukázalo sa, že pri akútnej vírusovej hepatitíde sa bunky obsahujúce γ-globulíny neustále nachádzajú v pečeňovom tkanive, ktoré sa nachádzajú hlavne v portálnych traktoch a sinusoidách vo vnútri lalokov. Podľa F. Paronetta (1970) bunky syntetizujúce γ-globulíny nesúvisia s vírusom; ich počet je prepojený so stupňom deštrukcie pečeňového tkaniva. Výsledky týchto štúdií boli potvrdené najmä prácami z posledných rokov, kde boli použité značené monovalentné séra obsahujúce protilátky proti IgA, IgG, IgM.

Na stanovenie úlohy autoagresie vo vývoji masívnej nekrózy pečene u detí sa vykonali histochemické a imunofluorescenčné štúdie pečeňového tkaniva od 12 detí, ktoré zomreli na hepatálnu kómu (8 z nich malo masívnu nekrózu pečene, 2 mali submasívnu nekrózu a 2 mali subakútnu aktívnu obrovskobunkovú cholestatickú hepatitídu). Okrem všeobecne akceptovaných metód morfologického a histochemického štúdia sa použila aj priama verzia Coonsovej metódy.

Humorálne imunitné faktory (imunoglobulíny a autoprotilátky) boli študované u 153 pacientov s vírusovou hepatitídou. Ťažká forma ochorenia bola u 12, stredne ťažká u 48, mierna u 80; 13 detí trpelo vírusovou hepatitídou v latentnej alebo anikterickej forme.

Stanovenie cirkulujúcich protilátok proti orgánom sa vykonávalo opakovane v dynamike ochorenia. V rovnakých sérach sa skúmala hladina IgA a IgM.

Orgánové protilátky proti pečeni a hladkému svalstvu čreva boli stanovené PGA reakciou podľa Boydena, obsah imunoglobulínov - metódou jednoduchej radiálnej difúzie v agare. Štatistické spracovanie výsledkov sa uskutočnilo pomocou viackanálového systému pre jednorazové a viacnásobné sérologické reakcie, pričom sa zohľadnili negatívne výsledky.

Použitá metóda štatistického spracovania je založená na logaritmicky normálnom rozdelení titrov protilátok; poradové čísla riedení v sérii skúmaviek sú rozdelené podľa normálneho zákona. Spriemerovanie v sérii sa uskutočnilo po stanovení polohy skúmavky s hodnotením reakcie 2+ v každom riadku a po zohľadnení negatívnych výsledkov, vďaka čomu bol do spracovania zapojený celý materiál.

Spoľahlivosť rozdielu medzi výškou titrov protilátok v rôznych skupinách pacientov bola vypočítaná pomocou Studentovho kritéria. Korelácia medzi titrami protilátok proti tkanivu a obsahom imunoglobulínov v sérach bola stanovená na počítači pomocou štandardného programu.

Výsledky štúdií ukázali, že u zdravých jedincov sa zriedkavo detegujú protilátky proti orgánom v titri 1:16 a vyššom; protilátky proti tkanivu pečene boli zistené u 2 z 20 subjektov, protilátky proti tkanivu obličiek u 2 subjektov a protilátky proti hladkému svalstvu čriev u 1 subjektu. Z pacientov s vírusovou hepatitídou boli protilátky proti tkanivu pečene v diagnostickom titri (1:16) a vyššom zistené u 101 (66 %) zo 153 subjektov, protilátky proti tkanivu obličiek u 13 (21,7 %) zo 60 subjektov a protilátky proti hladkému svalstvu čriev u 39 (26,4 %) zo 144 subjektov. Protilátky proti tkanivu pečene sa u pacientov so stredne ťažkou a ľahkou formou ochorenia vyskytovali približne s rovnakou frekvenciou (u 36 zo 48 a 52 z 80) a výrazne menej často u pacientov so závažnou formou (u 4 z 12).

V cyklickom priebehu vírusovej hepatitídy mala krivka titrov antihepatálnych protilátok pri miernych a stredne ťažkých formách ochorenia výrazný nárast v období poklesu klinických a biochemických prejavov ochorenia. Krivka titrov protilátok proti hladkému svalstvu opakovala predchádzajúcu krivku, ale na nižšej úrovni. Obrázok ukazuje, že so zvyšujúcou sa závažnosťou ochorenia sa titre orgánových protilátok významne znižujú a najnižšie titre protilátok boli pri ťažkej forme vírusovej hepatitídy. U pacientov s malígnou formou boli titre protilátok proti pečeňovému tkanivu obzvlášť nízke a v období hlbokej pečeňovej kómy sa autoprotilátky nezistili.

Nasledujúce výsledky boli získané počas simultánnej štúdie hladiny imunoglobulínov v krvnom sére.

Pri závažných formách ochorenia, na vrchole klinických prejavov, sa zaznamenal mierny nárast (1,5-1,8-násobok v porovnaní s normou) koncentrácie imunoglobulínov všetkých tried, pričom obsah IgM sa rovnal 1,72±0,15 g/l - 13,87±0,77 g/l, IgA - 1,35±0,12 g/l. V období skorej rekonvalescencie bol štatisticky významný pokles hladiny IgM. Zvýšená koncentrácia IgA a IgG pretrvávala.

U pacientov s malígnou formou mal počas obdobia hlbokej hepatálnej kómy tendenciu klesať obsah imunoglobulínov a v priemere dosahoval 1,58 oproti 2,25 g/l v prekomatóznom období.

Výsledky korelačnej analýzy titrov protilátok proti pečeni a imunoglobulínov umožnili stanoviť vysokú koreláciu medzi protilátkami proti pečeni a IgM (korelačné koeficienty 0,9 a 0,8).

Keďže pri vírusovej hepatitíde sa detegujú autoprotilátky (protilátky proti tkanivám, protilátky proti bunkovým zložkám, reumatoidný faktor atď.), celkový pool imunoglobulínov môže zahŕňať aj protilátky proti tkanivám a bunkám hostiteľa. Je tiež známe, že pri akútnej vírusovej hepatitíde sa tvoria protilátky proti hladkému svalstvu IgM, takže je možné, že nižšia hladina IgM u pacientov s hepatitídou B sa vysvetľuje nízkym obsahom protilátok proti orgánom v krvnom sére. U pacientov s malígnou formou, u ktorých sa autoprotilátky nezistili alebo boli stanovené v nízkych titroch, sa ich obsah s rozvojom hlbokej hepatálnej kómy znižoval.

Výskumné údaje teda potvrdzujú možnosť autoimunitných reakcií pri vírusovej hepatitíde u detí. Účasť autoprotilátok na patogenéze nekrózy pečene je nepriamo potvrdená znížením titra cirkulujúcich autoprotilátok pri závažnejších formách ochorenia, najmä u pacientov s malígnou formou. Zdá sa, že hĺbka poškodenia pečene pri vírusovej hepatitíde koreluje so stupňom fixácie protilátok na orgáne. Vyššie titre protilátok proti pečeni a hladkému svalstvu pri miernych formách vírusovej hepatitídy môžu odrážať nízky stupeň ich fixácie.

Štúdie vykonané s použitím metódy fluorescenčných protilátok tiež naznačujú zapojenie pečene do imunopatologického procesu pri vírusovej hepatitíde. Všetci pacienti, ktorí zomreli na masívnu a submasívnu nekrózu pečene, mali imunoglobulíny - bunkový obsah - v pečeňovom tkanive, slezine a lymfatických uzlinách. Tieto bunky sa nachádzali jednotlivo aj v skupinách okolo zostávajúcich hepatocytov, ako aj v centrálnych a intermediárnych zónach vyprázdnených od pečeňových buniek. Je charakteristické, že bunky obsahujúce IgA, IgG a IgM boli približne rovnakého počtu. Boli tiež detegované skupiny luminiscenčných hepatocytov s imunoglobulínmi fixovanými na ich povrchu.

Na základe údajov z literatúry, ktoré naznačujú, že pečeň v postnatálnom období sa za normálnych podmienok nezúčastňuje na imunogenéze, neobsahuje plazmatické bunky a neprodukuje imunoglobulíny, možno predpokladať, že v malígnej forme je pečeň zahrnutá do imunopatologického procesu a že špecifická luminiscencia hepatocytových skupín je zrejme spôsobená tvorbou komplexov antigén-protilátka. Je známe, že komplement alebo niektoré jeho zložky po fixácii na komplex antigén-protilátka spôsobujú množstvo patologických procesov, ktoré prispievajú k nekróze (intravaskulárna koagulácia krvi, agregácia leukocytov s narušením integrity ich membrán a následným uvoľnením hydrolytických enzýmov lyzozómov, uvoľňovanie histamínu atď.). Možnosť priameho škodlivého účinku fixovaných protilátok na hepatocyty je tiež možná.

Komplexná štúdia imunologických procesov u pacientov s vírusovou hepatitídou teda naznačuje, že v reakcii na početné antigény, ktoré vznikajú počas autolytického rozpadu, sa v krvnom sére pacientov hromadia protilátky proti orgánom, s najväčšou pravdepodobnosťou IgM. Keďže titer protilátok proti orgánom klesá so zvyšujúcou sa závažnosťou ochorenia a komplexy antigén-protilátka sa nachádzajú v rezoch pečene ošetrených monovalentnými sérami anti-IgM, IgA a Ig-fluorescenčnými sérami, možno predpokladať, že pri vírusovej hepatitíde sú autoprotilátky fixované na tkanivo pečene. Tento proces je obzvlášť intenzívny pri závažných formách ochorenia. Fixované autoprotilátky sú schopné prehĺbiť patologický proces v pečeni. Pravdepodobne sa tu prejavuje úloha orgánových protilátok v patogenéze nekrózy pečene pri vírusovej hepatitíde.

Hypotéza patogenézy masívnej nekrózy pečene pri vírusovej hepatitíde

Výsledky komplexnej štúdie procesov lipidovej peroxidácie, markerov, lyzozomálnych hydroláz v kombinácii s ich inhibítormi, imunitného stavu a autoimunitných posunov nám umožňujú prezentovať patogenézu nekrózy pečene nasledovne.

Vírusy hepatitídy vďaka svojmu tropizmu k pečeňovým epitelovým bunkám prenikajú do hepatocytov, kde v dôsledku interakcie s biologickými makromolekulami (pravdepodobne so zložkami membrán endoplazmatického retikula schopnými zúčastňovať sa na detoxikačných procesoch, analogicky s inými škodlivými látkami, ako bolo preukázané v súvislosti s tetrachlórmetánom) vznikajú voľné radikály, ktoré pôsobia ako iniciátory lipidovej peroxidácie bunkových membrán. Prudký nárast lipidovej peroxidácie vedie k zmene štrukturálnej organizácie lipidových zložiek membrán v dôsledku tvorby hydroperoxidových skupín, čo spôsobuje vznik „dier“ v hydrofóbnej bariére biologických membrán a následne zvýšenie ich permeability. Biologicky aktívne látky sa môžu pohybovať pozdĺž koncentračného gradientu. Keďže koncentrácia enzýmov vo vnútri buniek je desiatky a dokonca niekoľkotisíckrát vyššia ako v extracelulárnom priestore, v krvnom sére sa zvyšuje aktivita enzýmov s cytoplazmatickou, mitochondriálnou, lyzozomálnou a inou lokalizáciou funkcií, čo nepriamo naznačuje zníženie ich koncentrácie v intracelulárnych štruktúrach a následne zníženie bioenergetického režimu chemických transformácií. Nahradenie intracelulárneho draslíka iónmi sodíka a vápnika zvyšuje poruchy oxidačnej fosforylácie a podporuje rozvoj intracelulárnej acidózy (akumulácia H-iónov).

Zmenená reakcia prostredia v hepatocytoch a narušenie štrukturálnej organizácie subcelulárnych membrán vedie k aktivácii a uvoľňovaniu kyslých hydroláz (RNAázy, DNAázy, katepsínov atď.) z lyzozomálnych vakuol. Toto je do istej miery uľahčené znížením aktivity inhibítorov proteináz - a2-makroglobulínu a a1-antitrypsínu. Pôsobenie proteolytických enzýmov v konečnom dôsledku vedie k rozpadu pečeňových buniek s uvoľnením proteínových zložiek. Môžu pôsobiť ako autoantigény a spolu s hepatotropným vírusom stimulovať tvorbu špecifických antihepatických protilátok schopných atakovať parenchým pečene. To sa môže stať konečným štádiom vzniku ireverzibilných zmien v parenchýme pečene. Problematika senzibilizácie T a B lymfocytov a ich účasti na patogenéze masívnej nekrózy pečene si vyžaduje ďalšie štúdium.

Produkty lipidovej peroxidácie, o ktorých sa teraz dokázalo, že kontrolujú priepustnosť bunkových membrán, spúšťajú patologický proces. Výsledky výskumu preukázali prudký nárast peroxidačných procesov od prvých dní vírusovej hepatitídy.

Hypotézu o úlohe lipidovej peroxidácie a bunkovej smrti vo všeobecnosti predložili a zdôvodnili Yu. A. Vladimirov a A. I. Archakov (1972). Podľa tejto hypotézy za podmienok dostatočného prístupu kyslíka akýkoľvek typ poškodenia tkaniva v určitom štádiu zahŕňa reťazovú radikálovú oxidáciu lipidov, čo poškodzuje bunku v dôsledku prudkého narušenia permeability bunkových membrán a inaktivácie životne dôležitých enzýmov a procesov. Medzi dôsledky nadmernej tvorby lipidových peroxidov môže mať podľa autorov významný význam akumulácia Ca2+ v bunkách, skoré prerušenie oxidačnej fosforylácie a aktivácia lyzozomálnych hydroláz.

Štúdie ukázali, že pri vírusovej hepatitíde dochádza k prudkému zvýšeniu aktivity kyslých hydroláz a pozoruje sa prirodzený pohyb elektrolytov pozdĺž koncentračného gradientu.

V navrhovanej hypotéze patogenézy nekrózy pečene je bezprostrednou príčinou smrti hepatocytov v skorých štádiách ochorenia disociované reakcie oxidačnej fosforylácie. Tento proces prebieha za účasti lyzozomálnych hydroláz a v počiatočnom štádiu má s najväčšou pravdepodobnosťou obmedzený charakter s autolytickým rozpadom jednotlivých hepatocytov a uvoľňovaním antigénových komplexov. Neskôr však proces nadobúda lavínový charakter. Existuje niekoľko dôvodov pre takýto mechanizmus vývoja procesu.

Po prvé, lipidová peroxidácia má svojou povahou reťazový lavínový charakter, takže na vrchole ochorenia sa hromadí dostatočné množstvo toxických peroxidových produktov. Spôsobujú polymerizáciu proteínov, ničia sulfhydrylové skupiny enzýmov, narúšajú štrukturálnu organizáciu bunkových membrán, čo v konečnom dôsledku vedie k úplnému prerušeniu oxidačnej fosforylácie. Po druhé, na vrchole ochorenia sa zaznamenáva obzvlášť vysoká aktivita lyzozomálnych hydroláz: ich patologický účinok je uľahčený úplnou štrukturálnou dezorganizáciou bunky a prudkým poklesom aktivity inhibítorov proteolýzy. A nakoniec, v tomto období sa v krvi hromadia dostatočne vysoké titre antihepatických protilátok, ktoré ovplyvňujú parenchým pečene.

Vývoju masívnej nekrózy pečene predchádza intenzívna produkcia vírusu, o čom svedčí prítomnosť HBsAg a HBeAg v krvi v najskorších štádiách vývoja malígnej formy hepatitídy. Súčasne počet T-lymfocytov neustále klesá so zreteľným nárastom obsahu B-buniek a dochádza k uvoľňovaniu vysokých koncentrácií imunoglobulínov, najmä IgM, do krvného obehu. Tieto údaje dobre korelujú s údajmi, že mnohí pacienti s malígnou hepatitídou B majú nadbytok anti-HBg-IgM, zatiaľ čo pri priaznivom priebehu ochorenia sa anti-HBe v akútnom období zisťujú extrémne zriedkavo.

Nedostatočnú a krátkodobú detekciu antigénov HBV v krvi pri fulminantnej hepatitíde je ťažké vysvetliť náhlym zastavením ich produkcie; s najväčšou pravdepodobnosťou sa produkujú v dostatočnom množstve, ale v krvi a pečeni sú blokované nadmerným množstvom protilátok, čo naznačuje detekcia komplexov HBsAg-anti-HBs v krvi, pokles titrov humorálnych autoprotilátok a fixácia imunoglobulínov na hepatocytoch u tých, ktorí zomreli na masívnu nekrózu pečene. Dá sa predpokladať, že v dôsledku masívnej invázie infekčného agensu (zvyčajne u pacientov, ktorí dostali transfúzie krvi a jej zložiek) dochádza v tele k silnej imunitnej reakcii typu IgM, ktorá málo závisí od vplyvu T buniek a vedie k blokovaniu vírusu in situ, a následne k smrti infikovanej bunky. Keďže dochádza k masívnej invázii vírusu, dochádza aj k masívnej deštrukcii epitelového tkaniva v dôsledku mechanizmov znázornených na diagrame.

Pokles počtu T buniek, najmä u pacientov v kóme, ako aj paréza funkčnej kapacity lymfocytov (tvorba ružíc v RBTL a RTML toastoch, nedostatok redistribúcie v subpopuláciách T lymfocytov; a zvýšenie permeability lymfocytových membrán sa stávajú sekundárnymi javmi v dôsledku toxického účinku metabolitov a radikálov neúplného intermediárneho metabolizmu na imunokompetentné bunky.

Na záver treba zdôrazniť, že vyššie uvedená hypotéza o patogenéze závažných foriem ochorenia sa dá rozšíriť aj na prípady vírusovej hepatitídy s priaznivým priebehom, pričom jedinou zvláštnosťou je, že všetky články patogenézy sa realizujú na kvalitatívne odlišnej úrovni. Na rozdiel od malígnej formy, pri priaznivom priebehu vírusovej hepatitídy nie sú procesy lipidovej peroxidácie tak výrazne zosilnené: aktivácia kyslých hydroláz vedie iba k obmedzenej autolýze s nevýznamným uvoľnením antigénového komplexu, teda bez masívnej autoagresie. To znamená, že všetky články patogenézy s priaznivým výsledkom sa realizujú v rámci zachovanej štrukturálnej organizácie pečeňového parenchýmu a primeranosti obranných systémov, a preto proces nemá takú deštruktívnu silu ako pri fulminantnej hepatitíde.

Príznaky malígnej hepatitídy

Klinické príznaky malígnej hepatitídy závisia od prevalencie masívnej nekrózy pečene, rýchlosti jej vývoja a štádia patologického procesu. Je zvykom rozlišovať medzi počiatočným obdobím ochorenia alebo obdobím prekurzorov, momentom vzniku masívnej nekrózy pečene (ktorý zvyčajne zodpovedá stavu prekomátu) a obdobím rýchlo postupujúcej dekompenzácie pečeňových funkcií, klinicky sa prejavujúcej kómou I a kómou II.

Ochorenie často začína akútne - telesná teplota stúpne na 38-39 °C, objaví sa letargia, adynamia, niekedy ospalosť, po ktorej nasledujú záchvaty úzkosti alebo motorického nepokoja. Vyskytujú sa dyspeptické poruchy: nevoľnosť, vracanie (často opakované), niekedy hnačka. Nie všetky tieto príznaky sa však prejavujú v prvý deň ochorenia. Spomedzi nami sledovaných pacientov bol akútny nástup pozorovaný u takmer 70 %, opakované vracanie u polovice, úzkosť so záchvatmi ospalosti u 40 %, hnačka u 15 % pacientov. V niektorých prípadoch na začiatku ochorenia úplne chýbali príznaky intoxikácie a za nástup ochorenia sa považoval výskyt žltačky. Trvanie preikterického obdobia pri malígnej forme je krátke: do 3 dní u 50 %, do 5 dní u 75 % pacientov.

S objavením sa žltačky sa stav pacientov rýchlo zhoršuje: príznaky intoxikácie sa zvyšujú, vracanie sa stáva častým a s prímesou krvi. Žltačku sprevádza rýchlo progredujúci hemoragický syndróm, veľkosť pečene sa znižuje, objavujú sa príznaky kardiovaskulárneho zlyhania.

Neuropsychiatrické poruchy. Hlavným a najskorším klinickým príznakom vyvíjajúcej sa malígnej formy u malých detí je psychomotorická agitácia, ktorá sa vyznačuje silnou úzkosťou, bezdôvodným plačom a krikom. Záchvaty trvajú hodiny a zvyčajne sa vyskytujú v noci. Dieťa sa ponáhľa, žiada, aby ho vzali na ruky, hľadá matkin prsník, snaží sa chamtivo cmúľať, ale potom prsník okamžite s plačom odmieta, kope nohami a otáča hlavu. Príčinou tejto agitácie je s najväčšou pravdepodobnosťou lézia subkortikálnych centier, ktorá sa prejavuje v skorých štádiách ochorenia dezinhibíciou subkortikálnych a bazálnych ganglií. S rozvojom a prehlbovaním zlyhania pečene a vznikom hepatálnej kómy dochádza k inhibičnému procesu, ktorý sa šíri do subkortikálnych uzlín, mozgového kmeňa a mozgovej kôry.

Frekvencia klinických príznakov v rôznych obdobiach malígnej vírusovej hepatitídy (%)

Klinický príznak	Obdobie
	Nástup ochorenia	Prekóma	Kóma
Letargia	100	100	100
Znížená chuť do jedla, anestézia	42,2	100	100
Opakované alebo viacnásobné vracanie	44,4	66,6	97,7
Vracanie s krvou	17,7	66,6	86,6
Úzkosť	64,4	86,6	95,5
Inverzia spánku	26,6	42,2	64,4
Výkriky	26,6	44,4	66,6
Konvulzívny syndróm	22,22	53,3	84,6
Zvýšená telesná teplota	48,8	31,3	46,6
Tachykardia	45,4	81,5	85,2
Toxický dych	13 3	55,5	86,6
Hemoragické vyrážky	40	62,2	66,6
Pastovité tkanivo	17,7	33,3	41,5
Nadúvanie	26,6	64,4	91,5
Ascites	-	4.4	8,8
Zápach pečene	-	28,8	40,0
Príznak prázdneho hypochondria	-	6,8	60,4
Anúria	-	_	31.1
Meléna	-	-	15,5
Pľúcny edém	-	-	13,5

U starších detí a dospelých patria medzi príznaky naznačujúce poškodenie CNS duševná nestabilita, podráždenosť a dezorientácia v čase a priestore. Staršie deti sa môžu sťažovať na záchvaty melanchólie, výpadky pamäti a poruchy rukopisu. Ďalšiu progresiu uvedených symptómov môže sprevádzať akútna psychóza a delíriový stav s motorickým nepokojom, delíriom a halucináciami. V konečnom štádiu ochorenia sa pozoruje stav nepokoja a kŕčov.

Podľa výskumných údajov boli u detí v prvých mesiacoch života zmeny v centrálnom nervovom systéme charakterizované výskytom symptómov, ako sú úzkosť, krik, ospalosť, chvenie brady, tonicko-klonické záchvaty a v pokročilých prípadoch sa zaznamenal pokles šľachových reflexov, zhoršené vedomie a často aj výskyt rôznych patologických reflexov (proboscis, Babinského príznak, klonus chodidiel).

„Trhavý“ tremor charakteristický pre malígnu formu u dospelých, ktorému mnohí autori pripisujú kľúčový význam pre diagnózu hroziacej hepatálnej kómy, sa u malých detí nepozoruje. Zvyčajne majú mimovoľné chaotické zášklby prstov, menej často rúk. Mnohé z uvedených príznakov naznačujúcich poškodenie centrálneho nervového systému sa objavujú ešte pred nástupom prekomatózneho stavu, ale najčastejšie a najplnšie sa prejavujú v komatóznom období.

Vracanie je charakteristickým príznakom malígnej hepatitídy. Ak sa vracanie objaví v preikterickom období pri miernych formách vírusovej hepatitídy, potom sa u pacientov s malígnou formou opakuje počas celého ochorenia. Okrem toho sa u malých detí neustále pozoruje častá regurgitácia. Na začiatku ochorenia sa vracanie zvyčajne objavuje po jedle, pití alebo užívaní liekov, potom sa objavuje spontánne a často nadobúda farbu kávovej usadeniny. Krv vo zvratkoch sa pozoruje iba u pacientov s malígnou formou. Tento príznak naznačuje výskyt závažných porúch v systéme zrážanlivosti krvi. Prímes krvi môže byť spočiatku nevýznamná, tmavohnedé sfarbenie sa pozoruje iba v jednotlivých porciách zvratkov, takže tento dôležitý príznak sa niekedy nezaznamená. Pri silnom krvácaní do žalúdka a čriev, ktoré sa zvyčajne vyskytuje na vrchole klinických prejavov malígnej formy, sú zvratky sfarbené intenzívnejšie a získavajú tmavohnedú farbu. Objavujú sa aj tmavé dechtové výkaly. U detí, ktoré sme pozorovali, sa opakované vracanie pozorovalo u všetkých, vracanie s krvou u 77 % a dechtová stolica (meléna) u 15 %.

Okrem toho sa zaznamenalo krvácanie z nosa, menšie krvácania a dokonca aj ekchymóza na koži krku, trupu a menej často na končatinách.

Môžu sa vyskytnúť krvácania do sliznice orofaryngu a krvácanie z maternice. Hemoragický syndróm je založený na prudkom narušení syntézy faktorov zrážania krvi v pečeni a toxickom poškodení ciev. Veľký význam sa pripisuje konzumnej koagulopatii (intravaskulárnej koagulácii krvi), ktorá sa vyskytuje na pozadí zvýšenej aktivity prokoagulačných faktorov. Predpokladá sa, že proces koagulopatie sa uskutočňuje hlavne tromboplastínom uvoľňovaným z nekrotických hepatocytov a pravdepodobne aj účinkom vírusu na endotelové bunky a krvné doštičky.

Hemoragický syndróm možno považovať za typický znak malígnej formy hepatitídy B. Podľa výskumných údajov boli hemoragické vyrážky na koži a viditeľných slizniciach prítomné u 66,6 % pacientov a počas morfologického vyšetrenia boli vo všetkých prípadoch s právnym výsledkom zistené krvácania do vnútorných orgánov: častejšie - pod pleurou, v epikarde, mozgovej hmote, pľúcach, pečeni, žalúdku a črevách, menej často - v obličkách, slezine, týmuse, niekedy v nadobličkách, pankrease, srdcovom svale a mezentériu.

Zápach pečene (Peach’s foetor) možno tiež považovať za patognomický príznak malígnej formy ochorenia. Zvyčajne pripomína zápach čerstvej surovej pečene. Najlepšie sa dá zistiť podľa dychu pacienta, ale moč, zvratky a špinavá bielizeň majú približne rovnaký zápach. Predpokladá sa, že tento príznak je spôsobený poruchou metabolizmu metionínu, v dôsledku čoho sa v krvi hromadí metylmerkaptán, ktorý vytvára charakteristický zápach. Výskyt zápachu takmer vždy naznačuje závažné poškodenie pečene, ale nevyskytuje sa vo všetkých prípadoch malígnych foriem hepatitídy. Tento príznak sa pozoruje iba u tretiny pacientov.

Horúčka sa zvyčajne vyskytuje v terminálnom období malígnych foriem, ale niekedy sa objavuje aj v momente akútneho zmenšenia veľkosti pečene, čo nám umožňuje uvažovať o súvislosti medzi zvýšením telesnej teploty a rozpadom pečeňového parenchýmu. U pacientov s malígnou formou ochorenia, ktorých sme sledovali, bola horúčka zaznamenaná v 46,6 % prípadov. Telesná teplota dosiahla 40 °C a viac. V terminálnom období bola horúčka pretrvávajúca a nereagovala na antipyretiká. Možno predpokladať, že hypertermia u týchto pacientov bola dôsledkom závažného poškodenia diencefalickej oblasti s poruchou funkcie termoregulačného centra.

U niektorých pacientov sa ochorenie môže vyskytnúť pri normálnej telesnej teplote. Niekedy je výskyt horúčky spojený s pridruženým ochorením - akútnym respiračným ochorením, zápalom pľúc atď.

Horúčka v malígnej forme nemá zo svojej podstaty žiadne špecifické znaky. Najčastejšie sa telesná teplota zvyšuje postupne alebo stupňovito. Existujú prípady, kedy rýchlo stúpa na vysoké hodnoty.

Syndróm bolesti možno pripísať skorým príznakom vývoja malígnej formy ochorenia. Dospelí sa zvyčajne sťažujú na tupú, boľavú bolesť v pravom hypochondriu. Niekedy sa vyskytujú ostré bolesti, ktoré sa v niektorých prípadoch môžu podobať záchvatu žlčových kameňov alebo akútnej apendicitídy. Výskyt bolesti u malých detí je primárne indikovaný ostrou úzkosťou a periodickými výkrikmi, pri pokuse o palpáciu pečene dochádza k motorickému nepokoju a výkrik sa zosilňuje.

Príčiny bolesti sú s najväčšou pravdepodobnosťou nekróza a autolytický rozpad pečeňového parenchýmu. Menej významné je zrejme poškodenie žlčovodov, kapsuly a pankreasu.

Akútne zmenšenie veľkosti pečene je jedným z najcharakteristickejších znakov vyvíjajúcej sa malígnej formy. U zosnulých pacientov sa zistí 1,5-2 alebo dokonca 3-násobný pokles hmotnosti orgánu. Je dôležité venovať pozornosť rýchlosti zmenšovania veľkosti pečene a jej konzistencii. V najskorších štádiách ochorenia je pečeň stále zvyčajne zväčšená, ale jej konzistencia sa stáva menej hustou, až cestovitou. Potom začína rýchly pokles pečene a jeho rýchlosť odráža dynamiku vývoja masívnej nekrózy pečeňového parenchýmu, jeho rozpadu a autolýzy. V prípadoch akútnej malígnej formy sa veľkosť pečene zvyčajne zmenšuje pomerne rýchlo, doslova v priebehu 12-24 hodín, s dutým hromovým priebehom ochorenia - postupne, v nárazoch, pričom každé ďalšie zmenšenie orgánu je sprevádzané zvýšením príznakov intoxikácie. Niekedy pri akútnom priebehu ochorenia nie je zmenšenie veľkosti pečene také rýchle - v priebehu 2-3 dní; V niektorých prípadoch, s bleskovo rýchlym priebehom, nie je možné tento proces zistiť, pretože už pri prijatí je veľkosť pečene malá (jej okraj je hmatateľný pri rebrovom oblúku a má cestovitý tvar). Zníženie veľkosti pečene sa zvyčajne pozoruje aj v prípadoch hepatálnej kómy pri chronickej hepatitíde. Túto okolnosť treba zohľadniť pri diagnostikovaní malígnych foriem.

Žltačka pri výskyte malígnej formy ochorenia rýchlo narastá a dosahuje svoj maximálny prejav v kómatickom období. Malígne formy sa však vyskytujú aj s relatívne slabým ikterom. Zvyčajne sa to stáva pri fulminantnom priebehu ochorenia, keď dochádza k masívnej nekróze v úplne počiatočnom, predikterickom období ochorenia, ale niekedy sa slabá žltačka vyskytuje aj v subakútnom priebehu malígnych foriem. Je pravda, že u takýchto pacientov je žltačka na samom začiatku ochorenia výrazná, potom pred nástupom kómy začína klesať a v kómatickom období môže byť už slabá. V zriedkavých prípadoch sa pri malígnych formách môže pozorovať aj recidivujúci charakter žltačky.

Pri hodnotení žltačky ako ukazovateľa závažnosti je potrebné zdôrazniť, že u detí v prvom roku života je priemerný obsah bilirubínu v krvi s malígnymi formami spoľahlivo nižší ako u starších detí s podobnými formami ochorenia. Podľa našich údajov sa teda u malých detí tento ukazovateľ na vrchole malígnej formy pohyboval v rozmedzí 137 – 222 μmol/l, zatiaľ čo u starších detí s rovnakými formami bol vyšší ako 250 μmol/l.

Zmeny v kardiovaskulárnom systéme sa pozorujú u všetkých pacientov s malígnou formou ochorenia. Zvyčajne sa vyznačujú výskytom tachykardie a poklesom krvného tlaku - menej často systolického, častejšie diastolického. V kómatickom období môže dôjsť k poklesu kardiovaskulárnej aktivity typu kolapsu. Na vrchole klinických prejavov sa niekedy pozoruje porušenie pulzného rytmu vo forme extrasystoly v kombinácii s tachykardiou. Predpokladá sa, že predčasný výskyt druhého tónu v dôsledku zrýchleného vyprázdňovania srdca („ďateľ klope“) je typický pre malígne formy. Tento jav sa objavuje v dôsledku hrubého porušenia kontraktilného procesu v srdcovom svale.

S postupom malígnej formy v terminálnom štádiu sú zmeny v kardiovaskulárnom systéme často sprevádzané príznakmi kardiopulmonálnej insuficiencie, o čom svedčí narastajúca bledosť, cyanóza a pľúcny edém.

Zmeny v kardiovaskulárnom systéme u pacientov s malígnymi formami možno na jednej strane vysvetliť extrakardiálnymi vplyvmi v dôsledku poškodenia centrálneho nervového systému (stredného mozgu a predĺženej miechy), ako aj autonómneho nervového systému; a na druhej strane rozvojom tzv. hepatokardiálneho syndrómu pri zlyhaní pečene v dôsledku metabolických porúch v myokarde (energeticko-dynamické srdcové zlyhanie spôsobené poruchami metabolizmu ATP).

Avšak bez ohľadu na mechanizmus poškodenia kardiovaskulárneho systému je v praxi dôležité vedieť, že výskyt tachykardie pri vírusovej hepatitíde je prognosticky nepriaznivým znakom.

Elektrokardiografické zmeny v malígnej forme sa prejavujú sploštením a znížením vlny T, predĺžením QT intervalu a často aj znížením ST intervalu.

Patologické zmeny v srdci sú charakterizované rozšírením jeho dutín a hrubými dystrofickými procesmi v myokarde.

Zmeny v dýchacom systéme u pacientov s malígnou formou zahŕňajú dýchavičnosť (toxické hlučné dýchanie); s prehlbovaním kómy sa dýchanie stáva prerušovaným, ako Kussmaul alebo Cheyne-Stokesov syndróm. V terminálnom štádiu sa dýchanie môže výrazne spomaliť. Objavuje sa pľúcny edém, ktorý rýchlo postupuje. U takýchto pacientov sa ozýva veľké množstvo vlhkých chropov rôznej veľkosti, z úst a nosa sa uvoľňuje penová tekutina, niekedy s prímesou krvi (hemoragický pľúcny edém).

Pre diagnostiku je obzvlášť dôležité, že zmeny v dýchacom systéme u pacientov s malígnou formou vo forme toxickej dyspnoe sa často objavujú už v najskorších štádiách nekrózy pečene.

Zmeny v obličkách sa pozorujú u všetkých pacientov s malígnou formou. Denné množstvo vylúčeného moču je už v počiatočných štádiách ochorenia výrazne znížené, čo má diagnostický význam. Niekedy sa s postupom procesu môže vyskytnúť anúria. V týchto prípadoch má ochorenie zvyčajne zlú prognózu. A naopak, zvýšenie diurézy, najmä polyúria, možno považovať za priaznivý prognostický znak, akýsi druh krízy, po ktorej začína postupné zotavovanie.

Spolu so znížením diurézy možno pri malígnej forme pozorovať mierny nárast obsahu reziduálneho dusíka so súčasným znížením obsahu inulínu a kreatinínu, progresiu hyponatrémie a hypokaliémie, zníženie prietoku plazmy obličkami a najmä glomerulárnej filtrácie. Tieto zmeny možno interpretovať ako hepatorenálny syndróm. Veľký význam pri narušení funkčného stavu obličiek sa prikladá hormonálnej regulácii, najmä systému renín-angiotenzín-aldosterón. Podľa výskumných údajov je u pacientov s malígnou formou výrazne narušená syntéza, rozklad a inaktivácia niektorých hormónov.

Na strane kôry nadobličiek sa pozoruje výrazná promineralokortikoidná orientácia so známkami hyperaldosteronizmu. Akumulácia aldosterónu v krvi vedie k retencii sodíka a draslíka, čo má za následok zvýšenú reabsorpciu vody v obličkách, čo spôsobuje jej retenciu v tele. Klinicky sa to prejavuje tkanivovou pastozitou a dokonca aj ascitom. Edematózno-ascitický syndróm sme však pozorovali výlučne v subakútnom priebehu malígnej formy. V prípadoch s akútnym priebehom ochorenia bola renálna dysfunkcia tiež výrazne vyjadrená, ale edématózno-ascitický syndróm sa nevyskytol.

Treba predpokladať, že renálna dysfunkcia u pacientov s malígnymi formami je spôsobená mnohými faktormi. Medzi nimi dôležité miesto patria morfologickým zmenám v obličkovom parenchýme, ktoré sú zrejme spôsobené imunopatologickými reakciami iniciovanými samotným vírusom a toxickým účinkom mnohých produktov narušeného metabolizmu. Dôležité sú aj funkčné (najmä extrarenálne) poruchy spojené s akumuláciou aldosterónu a hypofyzárneho antidiuretického hormónu v krvi. Dôležitú úlohu zohráva metabolická acidóza a poruchy vodno-elektrolytovej rovnováhy, ako aj rýchlo progredujúca hypoproteinémia.

U pacientov s malígnou formou sú teda najkonštantnejšími klinickými príznakmi psychomotorická agitácia, opakované vracanie s krvou, tachykardia, toxický dych, nadúvanie, závažný hemoragický syndróm, zvýšená telesná teplota a znížená diuréza. Je dôležité zdôrazniť, že príznaky ako vracanie s príchuťou kávovej usadeniny, inverzia spánku, kŕčový syndróm, hypertermia, tachykardia, toxický dych, zápach pečene a zmenšená veľkosť pečene sa pozorujú iba pri malígnych formách ochorenia. Po týchto príznakoch alebo súčasne s nimi dochádza k zahmlievaniu vedomia s charakteristickým klinickým obrazom hepatálnej kómy.

Diagnóza malígnej hepatitídy

Pre včasnú diagnostiku malígnej formy je dôležitá rýchlosť vývoja žltačky a hladina bilirubínu v krvnom sére. Pri malígnej forme sa obsah bilirubínu v krvi veľmi rýchlo zvyšuje a dosahuje maximálne hodnoty už na 3. až 5. deň od nástupu žltačky. Obzvlášť dôležitý je rýchly nárast hladiny nekonjugovaného bilirubínu v krvnom sére. V dôsledku toho sa pomer množstva voľného bilirubínu k obsahu konjugovanej frakcie blíži k jednej, niekedy je väčší ako jedna, zatiaľ čo u pacientov s ťažkou formou bez rozvoja masívnej nekrózy pečene je tento ukazovateľ vždy menší ako jedna. Jeho hodnota má však prognostický význam iba v prípadoch vysokého obsahu celkového bilirubínu v krvnom sére; v tomto prípade je potrebné zohľadniť závažnosť klinického obrazu.

Malígna forma sa tiež vyznačuje disociáciou bilirubínu a enzýmov - pri vysokom obsahu bilirubínu v krvnom sére sa zaznamenáva pokles aktivity cytoplazmatických, mitochondriálnych, lyzozomálnych a iných enzýmov. Tento proces je spojený s rozpadom pečeňového parenchýmu, a preto stanovením aktivity enzýmov s rôznou subcelulárnou lokalizáciou je možné stanoviť nielen miesto primárneho poškodenia štruktúry hepatocytov, ale aj štádium, od ktorého sa poruchy bunkovej funkcie stávajú nezvratnými.

Podľa výskumných údajov je aktivita všetkých cytoplazmatických, mitochondriálnych a lyzozomálnych enzýmov najvyššia na začiatku malígnej formy ochorenia, neskôr, ako sa príznaky intoxikácie zvyšujú a pečeň sa zmenšuje, ich aktivita rýchlo klesá. Zároveň sa dynamika poklesu aktivity výrazne líši v skupinách enzýmov, čo odráža stav rôznych subcelulárnych štruktúr. Podstata tohto rozdielu spočíva v tom, že aktivita lyzozomálnych enzýmov klesá obzvlášť rýchlo so zmenšovaním pečene a počas hlbokej hepatálnej kómy sa vôbec nestanovuje, zatiaľ čo aktivita mitochondriálnych a cytoplazmatických enzýmov klesá pomalšie a dokonca aj bezprostredne pred smrťou sa v krvnom sére stanovuje zvýšená aktivita týchto enzýmov. Naše údaje nám umožňujú domnievať sa, že k smrti hepatocytov v malígnych formách dochádza v dôsledku vyčerpania lyzozómových enzýmových systémov, neskôr sú mitochondriálne enzýmové systémy úplne dezorganizované a funkčná kapacita cytoplazmatickej matrice sa zachováva najdlhšie.

Vysoko informatívne sú aj ukazovatele lipidogramu. U pacientov s malígnou formou je výrazne znížený obsah beta-lipoproteínov, triglyceridov, voľného a éterom viazaného cholesterolu. Koeficient esterifikácie cholesterolu sa znižuje. Obzvlášť indikatívne sú beta-lipoproteíny, ktorých obsah začína klesať už v najskorších štádiách masívnej nekrózy pečene, keď klinické prejavy a normálne biochemické ukazovatele ešte nenaznačujú závažnosť poškodenia pečene.

Zmeny v periférnej krvi môžu mať pomocný význam pre diagnostiku malígnej hepatitídy. Pri malígnych formách sa často pozoruje mierna mikrocytárna anémia už v skorých štádiách a pozoruje sa jasná tendencia k poklesu množstva hemoglobínu a krvných doštičiek. Leukocytóza sa častejšie pozoruje v bielych krvinkách, výraznejšia v prekomatóznom období; charakteristická je neutrofília s posunom do pásomitých buniek (niekedy do mladých foriem a myelocytov), lymfopénia a eozinopénia; ESR je zvyčajne znížená.

Pre včasnú diagnostiku malígnych foriem je dôležitý aj detekcia protilátok proti povrchovému antigénu - anti-HBs - vo voľnom obehu. Podľa výskumných údajov boli anti-HBs často detegované už v skorých štádiách malígnych foriem, zatiaľ čo pri benígnom priebehu ochorenia boli detegované najskôr 2-3 mesiace po nástupe hepatitídy.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Liečba malígnych foriem vírusovej hepatitídy a hepatálnej kómy

Pacienti s fulminantnou hepatitídou a hepatálnou kómou by mali byť liečení na jednotke intenzívnej starostlivosti kliniky infekčných chorôb alebo v špecializovanom hepatologickom centre.

Obsah bielkovín v strave pacientov je výrazne obmedzený na 0,5 g/kg za deň, s následným zvýšením na 1,5 g/kg, ako sa stav zlepšuje. S rozvojom hepatálnej kómy sa bielkoviny a tuky zo stravy úplne vylučujú. Po prebudení pacienta z kómy sa obsah bielkovín v dennej strave postupne zvyšuje na 20 g a potom na 40-50 g, najmä kvôli mliečnym výrobkom. Energetická hodnota dennej stravy je 900-1200 kcal. Odporúčajú sa ovocné a zeleninové šťavy, odvar zo šípok, želé, želé, med, slizké polievky, precedený tvaroh, nesolené maslo. Pacient by mal byť kŕmený každé 2 hodiny; jedlo sa podáva precedené.

Na zabezpečenie energetických potrieb tela počas kómy sa vykonáva parenterálne podávanie 10% roztoku glukózy. Ak sa zachová akt prehĺtania, pacientovi sa predpíše 20-40% roztok glukózy, ovocné a zeleninové šťavy na pitie.

Na enterálnu výživu sa používajú kompozície obsahujúce arginín, purínové nukleotidy a omega-3 mastné kyseliny. Enterálna výživa pomáha udržiavať ochrannú bariéru črevnej sliznice, ktorá zabraňuje premiestneniu patogénnych mikróbov do cievneho riečiska.

Vykonáva sa dekontaminácia čriev. Na tento účel sa pacientom podávajú vysoko čistiace klystíry, opakovane sa vyplachuje žalúdok a predpisujú sa enterálne antibakteriálne lieky: polosyntetické penicilíny, aminoglykozidy, metronidazol atď. Dekontaminácia čriev u pacientov s fulminantnou hepatitídou znižuje frekvenciu infekčných komplikácií na 20 %.

Neexistuje etiotropná liečba fulminantnej vírusovej hepatitídy. Použitie rekombinantných interferón-alfa prípravkov v imunopatogenéze akútnej submasívnej a masívnej nekrózy pečene je neúčinné.

Detoxikácia je prvoradou prioritou pri liečbe pacientov s hepatálnou encefalopatiou a kómou. V tomto prípade sa kombinuje parenterálne podávanie nízkokoncentrovaných roztokov glukózy a polyiónových kryštaloidných roztokov. Účinné sú kombinácie hemodézy, roztoku glukózy a polyiónových kryštaloidných roztokov. Vzhľadom na poruchy mikrocirkulácie vyvíjajúce sa počas akútnej masívnej nekrózy pečene, ktoré vytvárajú podmienky pre rozvoj erytrocytového „kalu“, následnú diseminovanú trombózu a zvýšenú autolýzu, sa k terapii pacientov s hepatálnou kómou pridáva podávanie roztoku nízkomolekulárneho dextranu - reopodiglucínu. Podľa A. A. Michajlenka a V. I. Pokrovského (1997) zaradenie reopodiglucínu do liečebného programu pacientov s hepatálnou kómou prispelo k zotaveniu z kómy u 4 z 5 liečených pacientov v porovnaní s 3 zo 14, ktorí tento liek nedostali.

Boj proti mozgovému edému sa vykonáva pomocou intravenózneho podania 20% roztoku manitolu - jeho podávanie pacientom s hepatálnou kómou zvýšilo podiel prežívajúcich pacientov z 5,9 na 47,1%.

Vzhľadom na poruchy vodno-elektrolytovej rovnováhy pri fulminantnom deficite je potrebné sledovať hladiny draslíka a korigovať hypokaliémiu.

Je dôležité mať na pamäti, že infúzna terapia u pacientov s malígnou hepatitídou by sa mala vykonávať s prísnou kontrolou diurézy, pretože nadmerné podávanie tekutín sa stáva jednou z príčin mozgového edému, ku ktorému dochádza pri komatogénnom zlyhaní pečene.

Vzhľadom na pokles detoxikačnej funkcie pečene je potrebné ho kompenzovať liekmi. Jedným z nich je domáci liek Reamberin. Ide o infúzny liek štvrtej generácie - vyvážený izotonický detoxikačný infúzny roztok na báze kyseliny jantárovej. Má antihypoxické a antioxidačné účinky. Reamberin aktivuje antioxidačný enzýmový systém a inhibuje procesy lipidovej peroxidácie v ischemických orgánoch, čím má membránovo stabilizačný účinok na bunky mozgu, pečene a obličiek; okrem toho má mierny diuretický účinok.

Jedným z kontroverzných aspektov intenzívnej starostlivosti v kóme je používanie glukokortikoidov. Od publikovania práce H. Ducciho a K. Catza v roku 1952 sa predpisovanie glukokortikoidov pri komatogénnom zlyhaní pečene stalo povinným. Mnohí výskumníci poznamenávajú vysoké riziko vzniku vedľajších účinkov glukokortikoidov - stimulácia katabolizmu bielkovín so zvyšujúcou sa azotémiou, rozvoj septických komplikácií a gastrointestinálnych vredov.

K. Mayer (2000) sa domnieva, že glukokortikoidy sú pri fulminantnej hepatitíde kontraindikované.

Podľa klinických pozorovaní v pediatrickej praxi podávanie glukokortikoidov pacientom s malígnou vírusovou hepatitídou, najmä pred vznikom kómy, prináša pozitívny výsledok a podporuje prežitie pacientov. Odporúča sa vykonať krátky (7-10-dňový) cyklus hormonálnej liečby s maximálnou dávkou glukokortikoidov predpísanou 1.-2. deň, po ktorej nasleduje významné zníženie dávky lieku počas 4-7 dní.

Vzhľadom na patogenetickú úlohu proteolytických enzýmov pri rozvoji autolýzy pri fulminantnej hepatitíde sa do terapie malígnych foriem vírusovej hepatitídy zaraďujú inhibítory proteolýzy: aprotinín (trasylol, gordox, contrikal) v dávkovacom režime primeranom veku.

Jednou z metód liečby hepatálnej kómy je anestetická ochrana centrálneho nervového systému, založená na použití oxybutyrátu sodného. Tento liek nielen zmierňuje psychomotorickú agitáciu, ale aj spomaľuje rýchlosť progresie kómatózneho stavu. Základom anestetickej ochrany centrálneho nervového systému je pravdepodobne prerušenie začarovaného kruhu patologických impulzov z centra do periférie anestetikom, ktoré sa vyvíjajú pri komatogénnom zlyhaní pečene.

V kómatických stavoch sa hemostáza koriguje heparínom, fibrinogénom, kyselinou aminokaprónovou a transfúziou čerstvo zmrazenej plazmy. Mechanizmus terapeutického účinku plazmy je spojený s detoxikačným účinkom, korekciou deficitu plazmatických bielkovín, čo pomáha zabezpečiť transport, onkotickú funkciu krvi a normalizáciu metabolických procesov. Môžu sa použiť aj koncentrované roztoky albumínu a bielkovín (komplex všetkých bielkovinových frakcií plazmy). Svojím hemodynamickým účinkom prevyšujú natívnu plazmu, čo robí ich použitie výhodnejším pri korekcii hemodynamických porúch, mozgového a pľúcneho edému.

Na liečbu pacientov s fulminantným zlyhaním pečene sa používajú metódy extrakorporálnej detoxikácie, ako je dialýza a sorbentná hemoperfúzia (hemosorpcia). Tieto metódy významne znižujú prejavy encefalopatie pri chronických ochoreniach pečene, ale sú neúčinné u pacientov s fulminantnou hepatitídou.

Použitie vysokoobjemovej plazmaferézy s náhradou 1 l/h plazmy počas 3 dní zlepšuje hemodynamické parametre a prietok krvi mozgom, znižuje prejavy encefalopatie, hladiny bilirubínu v sére a normalizuje protrombínový čas u pacientov s fulminantným zlyhaním pečene. Nepozoruje sa však žiadne zníženie mortality.

Umelá pečeň pre malígnu hepatitídu

Ako umelé pečene sa používajú bunky ľudského hepatoblastómu a bravčové hepatocyty. Plazma alebo krv od pacienta s fulminantným zlyhaním pečene sa prepúšťa cez sieť tenkých, priepustných kapilárnych trubíc umiestnených v komore obsahujúcej kultúru hepatocytov. Účelom použitia umelej pečene je vytvoriť podmienky na obnovenie funkcie pečene pacienta alebo jej nahradenie v rámci prípravy na transplantáciu darcovského orgánu.

Používanie umelej pečene sa začalo len nedávno a je potrebné doladiť mnoho technických aspektov a parametrov. Uvádza sa, že pri použití systému s bravčovými hepatocytmi u pacientov s fulminantným zlyhaním pečene sa zaznamenáva pokles intrakraniálneho tlaku a štádium encefalopatie.

Zostáva sa pozrieť, či je možné obnoviť funkciu pečene pacienta pomocou umelej pečene, alebo či pôjde len o paliatívnu metódu na získanie času na prípravu a realizáciu transplantácie pečene.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Transplantácia pečene pri fulminantnej hepatitíde

Transplantácia pečene sa vykonáva u pacientov s fulminantnou hepatitídou s rozvíjajúcou sa kómou, ktorí nereagovali na terapeutickú liečbu. Účelom transplantácie je dočasná náhrada pečeňových funkcií pacienta počas obdobia zotavenia a regenerácie orgánu.

Prvú transplantáciu pečene vykonal T. Starzl v roku 1963. V súčasnosti sa transplantácie pečene pravidelne vykonávajú v mnohých špecializovaných zdravotníckych centrách v zahraničí aj u nás.

Takmer vo všetkých prípadoch hovoríme o ortotopickom transplantovaní, teda o transplantácii pečene darcu na miesto odstránenej pečene príjemcu.

Heterotopická transplantácia pečene, pri ktorej sa darcovská pečeň umiestni do ľavej iliakálnej jamy ako ďalší orgán, sa v súčasnosti používa len v niektorých centrách na liečbu fulminantného zlyhania pečene.

Boli vyvinuté indikácie pre transplantáciu pečene, kontraindikácie, kritériá pre naliehavosť operácie a kritériá pre výber darcov na darovanie pečene. Po ukončení transplantácie pečene je pacient prijatý na oddelenie chirurgického transplantačného oddelenia, kde je priemerná dĺžka pobytu v nekomplikovanom pooperačnom období 3 týždne. Po prepustení z chirurgického oddelenia je pacient preložený na ambulantné pozorovanie terapeuta-hepatológa.

Základom terapie v období po transplantácii je adekvátna imunosupresia, ktorá zabraňuje odmietnutiu transplantovanej pečene.

Podľa SV Gauthiera a kol. (2007) sa od prvej transplantácie pečene v Rusku (14. februára 1990) vykonalo viac ako 200 takýchto operácií, vrátane 123 detí vo veku od 6 mesiacov do 17 rokov. Niekoľko transplantácií pečene sa vykonalo v urgentných prípadoch u pacientov s fulminantnou vírusovou hepatitídou. Autori zaznamenávajú vysokú mieru prežitia pacientov po transplantácii pečene, ktorá dosahuje 96,8 %.

Treba zdôrazniť, že transplantácia pečene je technicky zložitý rozsiahly chirurgický zákrok, ktorý je jedinou reálnou možnosťou záchrany života pacienta s fulminantným zlyhaním pečene pri absencii reakcie tela pacienta na terapeutické opatrenia.

Použitie hepatoprotektívnych liekov obsahujúcich fosfolipidy v komplexnej liečbe pacientov s malígnou vírusovou hepatitídou sa javí ako sľubné. Je potrebné, aby tieto lieky mali vysokú biologickú dostupnosť, t. j. aby boli pripravené pomocou nanotechnológie. Príkladom takéhoto lieku je nanofosfolip, vytvorený v laboratóriu nanomedicín Výskumného ústavu biomedicínskej chémie V. N. Orechoviča. V nanofosfolipe sú molekuly fosfolipidov v najmenších granulách s rozmermi 20 nm, zatiaľ čo všetky existujúce analógy lieku (napríklad Essentiale) pozostávajú z makročastíc, ktoré sú o niekoľko rádov väčšie. Použitie nanofosfolipu ako „membránového lepidla“ na posilnenie bunkových membrán a prevenciu endotoxémie na bunkovej úrovni pri fulminantnej hepatitíde je možné považovať za patogeneticky opodstatnené.