Exomesin

Exomesin je inhibítor enzýmov, patrí do kategórie antagonistov hormónov, ako aj podobné lieky.

Indikácia Exomesin

Je indikovaný ako adjuvantná liečba v skorých štádiách vývoja rakoviny prsníka (s nešpecifikovaným alebo pozitívnym testom estrogénových receptorov) u postmenopauzálnych pacientok - na zníženie rizika kontralaterálnych, lokoregionálnych a vzdialených metastáz.

Ako liek prvej voľby pri liečbe pokročilého karcinómu prsníka (s pozitívnym testom hormonálnych receptorov) u žien v štádiu indukovanej alebo prirodzenej postmenopauzy.

Ako liek druhej voľby pri liečbe rozsiahleho karcinómu prsníka u žien počas indukovanej alebo prirodzenej postmenopauzy, u ktorých sa tiež preukázala progresia patológie po použití monoterapie antiestrogénmi.

Ako liek tretej voľby na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien po menopauze, u ktorých došlo k progresii ochorenia aj po polyhormonálnej liečbe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Formulár uvoľnenia

Vyrába sa vo forme tabliet. Jeden blister obsahuje 10 tabliet, jedno balenie obsahuje 3 blistrové pásy.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakodynamika

Exemestan je steroidný inhibítor aromatázy (ireverzibilná forma), štruktúrou podobný prirodzenej zložke androstendiónu. Počas postmenopauzy sa estrogény v ženskom tele produkujú prevažne premenou androgénov na ne - pod vplyvom enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách.

Blokáda estrogénov prostredníctvom inhibície aromatázy je účinný, selektívny hormonálny prístup k liečbe postmenopauzálneho karcinómu prsníka.

Perorálne podanie lieku v postmenopauzálnom štádiu významne znižuje hladiny estrogénu v sére, a to už pri dávke 5 mg. Liek dosiahol maximálnu supresiu (> 90 %) pri dávkach 10 – 25 mg. V dôsledku použitia dennej dávky 25 mg lieku u pacientok s rakovinou prsníka sa celková aktivita aromatázy znížila o 98 %.

Exemestan nemá estrogénny ani progestogénny účinok. Slabý androgénny účinok je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobený 17-hydroderivátom a pozoruje sa najmä pri užívaní lieku vo vysokých dávkach.

V dôsledku štúdie účinku lieku na organizmus počas jeho dlhodobého užívania sa nezistil žiadny významný vplyv nadobličiek na proces biosyntézy aldosterónu alebo kortizolu. Ich hladina sa merala pred alebo po odbere vzorky s ACTH - to dokazuje selektivitu lieku v porovnaní s inými enzýmami zapojenými do steroidogénneho metabolizmu. To nám umožňuje upustiť od HRT s použitím mineralokortikoidov a GCS.

Mierne zvýšenie hladiny FSH, ako aj LH v sére, sa pozorovalo aj pri užívaní malých dávok. Tento účinok je však pre túto farmakologickú kategóriu očakávaný a pravdepodobne je dôsledkom spätnej väzby na úrovni hypofýzy. Je to spôsobené znížením hladiny estrogénu, v dôsledku čoho sa stimuluje uvoľňovanie gonadotropínov hypofýzou (vrátane postmenopauzálneho obdobia).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetika

Po vnútornom užití sa liek rýchlo vstrebáva. Väčšina dávky sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Index biologickej dostupnosti u ľudí nie je známy, existujú však predpoklady, že je obmedzený významným účinkom prvého prechodu pečeňou. U zvierat je tento index 5 %.

Pri užití jednorazovej dávky lieku sa maximálna plazmatická koncentrácia (18 ng/ml) dosiahne po 2 hodinách. Zistilo sa, že užívanie s jedlom urýchľuje absorpciu a plazmatický indikátor sa zvyšuje o 40 % v porovnaní s rovnakou hladinou po užití lieku nalačno.

Distribučný objem liečiva (bez korekcie na index perorálnej biologickej dostupnosti) je 20 000 l. Farmakokinetika je lineárna a terminálny polčas rozpadu je 24 hodín. Syntéza s plazmatickými bielkovinami je 90 % bez ohľadu na koncentráciu liečiva. Účinná látka spolu s produktmi rozpadu sa syntetizuje s erytrocytmi.

Opakované užívanie exemestánu nespôsobuje neočakávanú akumuláciu látky v tele.

Liečivo sa metabolizuje oxidáciou metylového radikálu v polohe 6 pomocou izoenzýmu CYP 3A4 alebo redukciou 17-keto skupiny aldo-keto reduktázou s následnou konjugáciou. Rýchlosť klírensu exemestánu je približne 500 l/h (bez možnej úpravy perorálnej biologickej dostupnosti).

Pokiaľ ide o inhibíciu aromatázy, produkty rozpadu exemestánu sú buď úplne neaktívne, alebo menej aktívne ako pôvodná zlúčenina. Podanie jednorazovej dávky zlúčeniny značenej 14C ukázalo, že eliminácia liečiva a jeho produktov rozpadu prebiehala vo všeobecnosti približne počas 1 týždňa. Dávka sa vylúčila v rovnakých častiach (40 %) stolicou a močom. Približne 0,1 – 1 % rádioaktívnej dávky sa vylúčilo v nezmenenej forme (rádioaktívne značená látka) močom.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dávkovanie a podávanie

Odporúčaná denná dávka je 25 mg (1 tableta). Užívajte raz denne, najlepšie po jedle.

Pri včasnom štádiu rakoviny prsníka by liečba mala trvať do konca 5 rokov sekvenčnej kombinovanej hormonálnej liečby (tamoxifen a neskôr exemestán) alebo kratšie, ak sa objavia vzdialené alebo lokálne metastázy alebo kontralaterálny nádor.

Pacientky s pokročilým karcinómom prsníka musia užívať liek, kým rakovina viditeľne nepostupuje.

U pacientov so zlyhaním pečene alebo obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Používajte Exomesin počas tehotenstva

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití Exomesinu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali, že liek má reprodukčnú toxicitu, a preto je jeho použitie počas tehotenstva zakázané.

Kontraindikácie

Kontraindikácie zahŕňajú: intoleranciu na účinnú látku alebo pomocné prvky lieku a tiež premenopauzálne obdobie.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Vedľajšie účinky Exomesin

Celkovo bol liek počas klinických štúdií dobre tolerovaný (používaný v odporúčanej dennej dávke 25 mg) a nežiaduce reakcie boli vo všeobecnosti stredne závažné až mierne:

• metabolické procesy: často sa vyvinula anorexia;
• duševné poruchy: najmä nespavosť, pomerne často sa vyskytol aj rozvoj depresie;
• orgány nervového systému: často – bolesti hlavy, pomerne často aj – závraty alebo syndróm karpálneho tunela, zriedkavo – pocit ospalosti;
• kardiovaskulárny systém: návaly horúčavy (veľmi časté);
• orgány tráviaceho systému: najčastejšie sa pozoruje nevoľnosť, ale často sa môže vyvinúť bolesť brucha, dyspeptické príznaky, hnačka, zápcha a vracanie;
• podkožné tkanivo a koža: veľmi často sa zvyšuje potenie, pomerne často sa pozoruje aj alopécia a kožná vyrážka;
• kostra a kostný systém: veľmi často sa vyskytuje bolesť kostrových svalov, ako aj kĺbov (vznik artralgie a menej často osteoartrózy, artritídy, bolesti svalov, končatín alebo chrbta a okrem toho aj pocit stuhnutosti v kĺboch), často sa vyskytujú zlomeniny alebo osteoporóza;
• systémové poruchy: najmä rozvoj únavy, menej často sa objavuje periférny opuch alebo bolesť, asténia sa vyvíja pomerne zriedkavo.

[ 24 ], [ 25 ]

Predávkovať

Klinické štúdie preukázali dobrú znášanlivosť lieku po užití jednorazovej dávky až do 800 mg zdravými dobrovoľníkmi, ako aj po užití dávky až do 600 mg pacientkami s rozsiahlym karcinómom prsníka (počas menopauzy). Veľkosť jednorazovej dávky lieku, ktorá by mohla viesť k rozvoju symptómov nebezpečných pre zdravie a život, nie je známa. K úmrtiu zvierat došlo po podaní jednorazovej dávky, ktorá 2000-krát, respektíve 4000-krát presiahla odporúčanú dávku pre ľudí (v vyjadrení dávky na mg/m2 ⁾.

Liek nemá špecifické antidotum, v prípade predávkovania je potrebná symptomatická liečba. Vyžadujú sa aj podporné opatrenia - neustále monitorovanie pacienta, ako aj starostlivé sledovanie všetkých vitálnych funkcií.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Interakcie s inými liekmi

Testovanie in vitro ukázalo, že liek sa metabolizuje hemoproteínom 450 (CYP) 3A4 a aldo-keto reduktázou. Liek nie je blokátorom žiadneho z hlavných izoenzýmov CYP. Špecifická inhibícia prvku CYP 3A4 látkou ketokonazol nemá žiadny významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti Exomesinu.

Pri štúdiu interakcie s látkou rifampicín (výrazný inhibítor prvku CYP 450) sa zistilo, že jeho kombinácia (v dennej dávke 600 mg) s jednorazovou dávkou Exomesinu znižuje hladinu AUC posledne menovaného o 54 % a ukazovateľ maximálnej koncentrácie o 41 %. Predpokladá sa, že kombinácia s antikonvulzívami (napríklad karbamazepínom alebo fenytoínom), rifampicínom, ako aj rastlinnými liekmi obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (indukuje prvok CYP3A4) môže znížiť účinnosť lieku.

Exemestan sa má kombinovať s opatrnosťou s liekmi s malým spektrom účinku, ktoré tiež metabolizujú zložku CYP3A4. Existujú údaje o klinických skúsenostiach s kombinovaným použitím Exomesinu a iných protinádorových liekov.

Liek je zakázané kombinovať s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože ich kombinácia spôsobuje negatívny farmakologický účinok.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Podmienky skladovania

Uchovávajte za štandardných podmienok pre lieky, mimo dosahu malých detí. Teplota – maximálne 25 °C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Čas použiteľnosti

Exomesin je vhodný na použitie 3 roky od dátumu výroby lieku.

[ 42 ]