Diagnóza lymfhistiocytózy

Z laboratórnych charakteristík lymfhistiocytózy sú najdôležitejšie: zmeny v vzore periférnej krvi, niektoré biochemické parametre a stredná pleocytóza lymfocytovej monocytovej tekutiny. Najčastejšie zistená anémia a trombocytopénia. Anémia je zvyčajne normocytová, s nedostatočnou retikulocytózou v dôsledku intramedulárnej deštrukcie červených krviniek a inhibičného účinku TNF. Trombocytopénia je diagnosticky významnejší prvok, ktorý umožňuje vyhodnotiť stupeň aktivity syndrómu a aktivitu liečby. Počet leukocytov môže byť rôzny, ale častejšie sa vyskytuje leukopénia s hladinou neutrofilov menej ako 1 000 na μl Atypické lymfocyty s hyperbasofilnou cytoplazmou sa často nachádzajú vo vzorci leukocytov.

Cytopénia periférnej krvi zvyčajne nie je spojená s hypocelulózou alebo dyspláziou kostnej drene. Naproti tomu kostná dreň je bohatá na bunkové elementy, s výnimkou neskorých štádií ochorenia. Podľa G. Janky, 2/3 zo 65 pacientov nevykazujú žiadne zmeny v kostnej dreni alebo existujú špecifické zmeny bez narušenia dozrievania a hypocelulárnosti. Fenomén hemofagocytózy nie je detekovaný u všetkých pacientov a často len opakované štúdie kostnej drene a iných postihnutých orgánov môžu detegovať hemofagocytárne bunky.

Zmeny v biochemickom zložení krvi sú rôznorodejšie. Medzi nimi dominujú ukazovatele charakterizujúce poruchy metabolizmu tukov a funkcie pečene. Teda metabolizmus lipidov zistený u 90-100% pacientov je dokázaný hyperlipidémiou v dôsledku zvýšenia hladín triglyceridov, zvýšením podielu prelipoproteínov s veľmi nízkou hustotou typu IV alebo V a znížením lipoproteínov s vysokou hustotou pravdepodobne v dôsledku potlačenia syntézy TMF lipoproteínovej lipázy potrebnej pre implementáciu lipidovej hydrolýzy triglyceridov. Zvýšené hladiny triglyceridov sú spoľahlivým meradlom aktivity ochorenia.

Frekvencia hyperransaminazémie (5-10-násobok nadbytku normy) a hyperbilirubinémia (až 20 noriem), ktorá sa zvyšuje s postupujúcim ochorením, sa zistí u 30-90% detí. Často sa vyskytujú také bežné zmeny charakteristické pre rôzne zápalové procesy, ako sú zvýšené hladiny feritínu, laktátdehydrogenázy (LDH), hyponagrémie a hypoproteinémie / hypoalbuminémie.

Z ukazovateľov hemostázového systému je diagnosticky významný pokles hladiny fibrinogénu zistený v skorých štádiách ochorenia u 74-83% detí. Hypofibrinogenémia je pravdepodobne spojená so zvýšenou produkciou aktivátorov plaminogénu makrofágmi. Súčasne sa zvyčajne nezistia porušenia parametrov koagulogramu, ktoré umožňujú podozrenie na DIC alebo nedostatok faktorov protrombínového komplexu. Hemoragický syndróm pri hemofagocytárnej lymfhistiocytóze je spôsobený trombocytopéniou a hypofibrinogenémiou.

Imunologické poruchy predstavujú pokles aktivity bunkovej cytotoxicity, primárne v dôsledku poklesu aktivity NK buniek, pričom počas remisie môže byť ich funkcia čiastočne normalizovaná, ale je plne obnovená až po TKM. V aktívnej fáze ochorenia sa stanoví zvýšený počet aktivovaných lymfocytov (CD25 + HLA-DR +) a cytokínov (IFNy, TNF, rozpustné IL-2 receptory, 1L-J, C-6).

Patologické zmeny

Morfologickým substrátom lymfohistiocytózy je difúzna lymfhistiocytická infiltrácia s hemofagocytózou, hlavne v kostnej dreni, slezine, lymfatických uzlinách, CNS, pečeni, týmuse.

Histiocyty nesú markery zrelých bežných makrofágov a nemajú cytologické príznaky malignity a zvýšenú mitotickú aktivitu. Hemofagocytóza je hlavným, ale nešpecifickým patologickým morfologickým príznakom hemofagocytovej lymfhistiocytózy. Histopatologické hodnotenie je ťažké u 30-50% pacientov kvôli absencii hemofagocytózy v skorých štádiách ochorenia alebo jeho vymiznutiu pod vplyvom liečby. Niektorí autori spájajú stupeň lymfohistiocytárnej infiltrácie a prítomnosť hemofagocytózy s rastom pacienta a trvaním ochorenia.

Vzhľadom na prítomnosť cytopénie a splenomegálie, ktoré sú povinnými príznakmi hemofagocytárnej lymfhistiocytózy, sa kostná dreň vyšetruje včas. Počas počiatočného vyšetrenia kostnej drene sa hemofagocytóza nachádza len u 30-50% pacientov. Vykonanie biopsie trefínu s negatívnymi výsledkami punkcie kostnej drene je povinné, ale jej diagnostické schopnosti sú tiež obmedzené. V „pokročilých“ štádiách ochorenia sa značne znižuje celularita kostnej drene, čo sa môže mylne interpretovať v prospech regeneratívnych ochorení krvi alebo sa berie ako vedľajší účinok chemoterapie.

Hemofagocytóza sa zriedka nachádza v lymfatických uzlinách, s výnimkou neskorších štádií ochorenia. Diagnostické schopnosti morfologickej štúdie pečene sú dosť obmedzené: hemofagocytóza je zriedkavo detekovaná, proliferácia Kupfferových buniek je mierna, ale celkový histologický obraz pripomínajúci chronickú perzistujúcu hepatitídu, s inými prejavmi ochorenia, sa môže stať dôležitým doplnkovým kritériom hemofagocytovej lymfhistiocytózy. Hemofagocytová aktivita je takmer vždy detegovaná v slezine, ale kvôli technickým ťažkostiam sa biopsia sleziny vykonáva veľmi zriedka.

S pomerne jasnými a častými neurologickými príznakmi je jeho morfologický základ zvyčajne reprezentovaný lymfofytiocytickou infiltráciou meningov a mozgovej substancie. Sama o sebe nemá žiadne špecifické znaky. Hemofagocytóza nie je vždy výrazná, v závažných prípadoch sa vyskytujú viaceré ložiská nekrózy mozgovej substancie bez výraznej vaskulárnej oklúzie.

V iných orgánoch sa zriedkavo zistí obraz hemofagocytózy.

[1], [2], [3], [4]

Diagnostika

Ako bolo ukázané vyššie, je mimoriadne ťažké objektivizovať údajnú diagnózu hemofagocytovej lymfhistiocytózy. Náročnosť diagnózy je spojená s nedostatkom špecifických klinických a laboratórnych symptómov. Stanovenie diagnózy vyžaduje dôkladné, komplexné posúdenie všetkých anamnestických, klinických, laboratórnych a morfologických údajov.

Vzhľadom na neprítomnosť patognomonických príznakov ochorenia navrhla Medzinárodná spoločnosť pre štúdium histiocytických ochorení nasledujúce diagnostické kritériá (1991).

Diagnostické kritériá pre hemofagocytovú lymfhistiocytózu, 1991.

Klinické kritériá:

1. Horúčka nad 7 dní nad> 38,5 stupňov.
2. Splenomegália 3 a viac, pozrite sa z okraja pobrežného oblúka.

Laboratórne kritériá:

1. 1. Cytopénia periférnej krvi s léziou najmenej 2 klíčkov v neprítomnosti hypocelulózy alebo myelodysplastických zmien v kostnej dreni: (hemoglobín menej ako 90 g / l, krvné doštičky menšie ako 100 x 10 ⁹ / l, neutrofily menšie ako 1,0 x 10 ⁹ / l),
2. 2. Hypertriglebirémia a / alebo hypofibrinogenémia (triglyceridémia> 2,0 mmol / l; fibrinogén <1,5 g / l).

Histopatologické kritériá:

1. Hemofagocytóza v kostnej dreni, slezine alebo lymfatických uzlinách.
2. Žiadne známky malignity.

Poznámka: Diagnóza familiárnej hemofagocytovej lymfhistiocytózy sa stanovuje len v rodinnej anamnéze alebo s príbuznými manželstvami.

Pripomienky: ako doplnkové kritérium možno použiť prítomnosť pleocytózy mononukleárneho charakteru v mozgovomiechovom moku, histologický obraz v pečeni podľa typu chronickej pretrvávajúcej hepatitídy a zníženú aktivitu prirodzených zabíjačov. Iné klinické a laboratórne príznaky, ktoré spolu s ostatnými príznaky môžu ukazovať na diagnózu hemofagocytující lymfohistiocytóza nasledujúcich: neurologické príznaky typu kliešťovej meningoencefalitídy, lymfadenopatia, žltačka, vyrážka, zvýšené pečeňové enzýmy, giperferritinemiya, hypoproteinémia, hyponatriémia. Ak sa nezistia prejavy hemofagocytózy, je potrebné pokračovať v hľadaní morfologického potvrdenia. Kumulované skúsenosti ukazujú, že ak punkcia kostnej drene a / alebo trepanobiolyza nie sú diagnostické, je potrebné vykonať biopsiu punkcie iného orgánu (sleziny alebo lymfatickej uzliny) a opakované testy kostnej drene sú odôvodnené na potvrdenie diagnózy.

Podľa týchto diagnostických kritérií je potrebné mať 5 kritérií na stanovenie diagnózy primárnej hemofagocytovej lymfhistiocytózy: horúčka, cytopénia (v 2 z 3 línií), splenomegália, hypertriglyceridémia a / alebo hypofibrinogenémia a hemofagocytóza. Na potvrdenie familiárnej formy ochorenia sa vyžaduje pozitívna rodinná anamnéza alebo súvisiace manželstvo.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Diferenciálna diagnostika

Rozsah ochorení diferencovaných hemofagocytárnou lymfhistiocytózou je pomerne veľký. Ide o vírusové infekcie, bakteriálne infekcie, leishmaniózu; krvné ochorenia - hemolytická a aplastická anémia, myelodysplastický syndróm, kombinovaná imunodeficiencia. Hemofagocytová lymfhistiocytóza sa môže vyskytnúť aj pod zámienkou závažných lézií CNS.

Pri vykonávaní diferenciálnej diagnostiky s histiocytózou iných pasáží si zaslúži najväčšiu pozornosť histiocytóza z Langerhansových buniek, ktorá sa vyskytuje pri multisystémových léziách. Tak v hemofagocytovej lymfhistiocytóze, ako aj v multisystémovom variante hemofagocytovej lymfhistiocytózy sú dojčatá a deti v ranom veku choré, ale v hemofagocytárnej lymfhistiocytóze neexistuje žiadna rodinná anamnéza. Z klinických rozdielov sú najcharakteristickejšie kostné lézie pri hemofagocytovej lymfhistiocytóze, ktoré sa nikdy nevyskytujú pri hemofagocytárnej lymfhistiocytóze a charakteristickej vyrážke (podobnej seborrhea), ktorá sa tiež nevyskytuje pri lymfhistiocytóze. Poškodenie centrálneho nervového systému, ktoré sa nachádza v 80% prípadov hemofagocytárnej lymfhistiocytózy, je extrémne zriedkavé pri hemofagocytárnej lymfhistiocytóze. Jedným z najvýznamnejších rozdielov v PGLG a GCR sú morfologické a imunohistochemické charakteristiky. Pri infiltrácii hemofagocytárnej lymfhistiocytózy dochádza k monoklonálnej proliferácii CL, nedochádza k prímesi lymfocytov a histiocytov, ako aj k príznakom lymfoidnej atrofie a hemofagocytózy. Bunky obsahujú CDla antigén, proteín S-100, granule Bnrbek.

[14], [15],