Cyklosporín

Cyklosporín je neutrálny, lipofilný, cyklický endekapeptid, prvýkrát izolovaný v roku 1970 z dvoch kmeňov húb Tolypocladium inflatum a Cylindrocarpon lucidum počas vývoja nových antimykotík.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikácia Cyklosporín

Odporúča sa používať, keď sú iné DMARD neúčinné.

Nevýhody lieku:

• vysoká frekvencia vedľajších účinkov;
• potreba častého laboratórneho monitorovania počas liečby;
• vysoký výskyt nežiaducich liekových interakcií.

[ 5 ]

Farmakodynamika

Cyklosporín má vďaka svojim lipofilným vlastnostiam schopnosť difundovať do cytoplazmy cez bunkovú membránu, kde sa viaže na špecifické 17 kD proteíny (peptidyl-propyl cistransizomeráza), nazývané „cyklofilíny“. Táto rodina enzýmov (známych aj ako rotamázy) hrá dôležitú úlohu pri realizácii funkčnej aktivity mnohých buniek. Prítomnosť cyklofilínov nielen v lymfocytoch, ale aj v rôznych bunkách, ktoré nemajú imunitnú aktivitu, nám umožňuje vysvetliť niektoré toxické účinky lieku, ale nie dôvody špecifického účinku cyklosporínu na syntézu cytokínov. Okrem toho cyklosporín ovplyvňuje funkčnú aktivitu niekoľkých jadrových proteínov (NF-AT, AP-3, NF-kB) a podieľa sa na regulácii génovej transkripcie, cytokínov. Cyklosporín sa viaže na katalytickú podjednotku serín/treonínfosfatázy (kalcineurín), ktorá funguje ako komplex závislý od Ca a kalmodulínu.

Hlavnými cieľovými bunkami pre cyklosporín sú CD4 T (pomocné) lymfocyty, ktorých aktivácia je základom rozvoja imunitnej odpovede. Zároveň je vysoká účinnosť a nízka toxicita cyklosporínu určená jeho schopnosťou selektívne blokovať skoré štádiá aktivácie T-buniek závislých od vápnika sprostredkované komplexom TCR, a tým prerušiť proces prenosu aktivačného signálu bez ovplyvnenia neskorších štádií diferenciácie buniek. Bolo zistené, že cyklosporín selektívne inhibuje expresiu génov (c-myc, srs) zapojených do skorej aktivácie T-lymfocytov a transkripciu mRNA niektorých cytokínov vrátane IL-2, IL-3, IL-4, IF-γ. Dôležitým bodom aplikácie cyklosporínu je čiastočné blokovanie expresie membránových receptorov IL-2 na T-lymfocytoch. To všetko vedie k spomaleniu proliferácie CD4 T lymfocytov sprostredkovanej parakrinnými a autokrinnými účinkami týchto cytokínov. Potlačenie syntézy cytokínov aktivovanými CD4 T lymfocytmi následne vedie k potlačeniu cytokín-dependentnej proliferácie cytotoxických T lymfocytov a má nepriamy vplyv na funkčnú aktivitu iných buniek imunitného systému zapojených do realizácie jeho funkčnej aktivity: B lymfocyty, mononukleárne fagocytárne bunky a iné antigén prezentujúce bunky (APC), mastocyty, eozinofily, prirodzené zabíjačské bunky. Okrem toho existujú dôkazy o schopnosti cyklosporínu priamo potlačiť aktiváciu B lymfocytov, inhibovať chemotaxiu mononukleárnych fagocytov, syntézu TNF-a, v menšej miere IL-1, a potlačiť expresiu antigénov MHC triedy II na membránach APC. To pravdepodobne viac súvisí s účinkom cyklosporínu na syntézu IFN-γ, IL-4 a FIO než s priamym účinkom liečiva na bunkové membrány.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetika

Hlavné farmakokinetické parametre cyklosporínu u ľudí.

• Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie je 2-4 hodiny.
• Perorálna biologická dostupnosť je 10 – 57 %.
• Väzba na plazmatické bielkoviny je viac ako 90 %.
• Väzba na erytrocyty je približne 80 %.
• Rýchlosť metabolizmu je približne 99 %.
• Polčas rozpadu je 10-27 hodín.
• Hlavnou cestou vylučovania je žlč.

Vzhľadom na variabilitu absorpcie sa odporúča monitorovať koncentrácie cyklosporínu v sére (alebo v plnej krvi) pomocou rádioimunoanalýzy.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dávkovanie a podávanie

Liek cyklosporín sa nemá predpisovať pacientom s poruchou funkcie obličiek, ťažkou arteriálnou hypertenziou, infekčnými ochoreniami a malígnymi novotvarmi.

Pred začatím liečby vykonajte podrobné klinické a laboratórne vyšetrenie: stanovenie aktivity pečeňových enzýmov, koncentrácie bilirubínu, draslíka a horčíka, kyseliny močovej, lipidového profilu v sére, všeobecný rozbor moču.

Liečbu začnite dávkou lieku nie vyššou ako 3 mg/kg denne, rozdelenou do dvoch dávok.

Zvyšujte dávku na optimálnu dávku o 0,5 – 1,0 mg/kg denne v závislosti od účinnosti (hodnotenej po 6 – 12 týždňoch) a znášanlivosti. Maximálna dávka by nemala prekročiť 5 mg/kg denne.

Počas prvých 3 mesiacov liečby a potom každé 4 týždne vyhodnoťte krvný tlak a sérový kreatinín (stanovte východiskovú hodnotu pomocou aspoň dvoch meraní pred liečbou).

Ak sa hladina kreatinínu zvýši o viac ako 30 %, znížte dávku lieku o 0,5 – 1,0 mg/kg denne počas 1 mesiaca.

Ak sa hladiny kreatinínu znížia o 30 %, pokračujte v liečbe cyklosporínom. Ak sa hladiny kreatinínu naďalej zvyšujú o 30 %, liečbu ukončite. Ak sa hladiny kreatinínu znížia o 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, liečbu obnovte.

Vyhnite sa kombinácii s liekmi, ktoré ovplyvňujú koncentráciu cyklosporínu v krvi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Používajte Cyklosporín počas tehotenstva

Cyklosporín sa neodporúča používať počas tehotenstva a dojčenia.

Kontraindikácie

Cyklosporín je kontraindikovaný v prípade precitlivenosti, rakoviny, infekčných ochorení, dysfunkcie orgánov, ako sú obličky a pečeň, hypertenzie, zvýšených hladín kyseliny močovej a draslíka v krvi, tehotenstva a laktácie.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Vedľajšie účinky Cyklosporín

V porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi cyklosporín vo všeobecnosti spôsobuje menej okamžitých a neskorých vedľajších účinkov, najmä v súvislosti s rozvojom infekčných komplikácií a malígnych novotvarov. Zároveň sa na pozadí liečby cyklosporínom pozoruje rozvoj niektorých špecifických komplikácií, z ktorých najzávažnejšou je poškodenie obličiek.

• Kardiovaskulárne: arteriálna hypertenzia.
• CNS: bolesti hlavy, závraty, nespavosť, depresia, migréna, úzkosť, zhoršená koncentrácia atď.
• Dermatologické: hirsutizmus, hypertrichóza, purpura, poruchy pigmentácie, angioedém, celulitída, dermatitída, suchá koža, ekzém, folikulitída, pruritus, žihľavka, deštrukcia nechtov.
• Endokrinné/metabolické: hypertriglyceridémia, menštruačné nepravidelnosti, bolesť prsníkov, tyreotoxikóza, návaly horúčavy, hyperkaliémia, hyperurikémia, hypoglykémia, zvýšené/znížené libido.
• Gastrointestinálne: nevoľnosť, hnačka, hyperplázia ďasien, bolesť brucha, dyspepsia; zápcha, sucho v ústach, dysfágia, ezofagitída, žalúdočný vred, gastritída, gastroenteritída.
• Renálna: dysfunkcia/nefropatia, zvýšenie kreatinínu o viac ako 50 %.
• Pľúcne: infekcie horných dýchacích ciest, kašeľ, dýchavičnosť, sinusitída, bronchospazmus, hemoptýza.
• Genitourinárne: leukorea, noktúria, polyúria.
• Hematologické: anémia, leukopénia.
• Neuromuskulárne: parestézia, tremor, kŕče dolných končatín, artralgia, zlomeniny kostí, myalgia, neuropatia, stuhnutosť, slabosť.
• Oko: zhoršenie zraku, katarakta, zápal spojiviek, bolesť oka.
• Infekcie.

[ 22 ], [ 23 ]

Predávkovať

Príznaky predávkovania cyklosporínom sa zhodujú s vedľajšími účinkami.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]