Čo spôsobuje cystickú fibrózu?

Príčinou cystickej fibrózy je mutácia génu pre regulátor transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy (CFTR), ktorý sa nachádza v strede dlhého ramena chromozómu 7. V dôsledku génovej mutácie sa sekrét produkovaný exokrinnými žľazami stáva nadmerne viskóznym, čo spôsobuje patogenézu ochorenia. Bolo objavených viac ako 1 000 rôznych mutačných variantov, ktoré vedú k rozvoju ochorenia s rôznym stupňom závažnosti symptómov.

Mutácie génu v homozygotnom stave vedú k narušeniu syntézy proteínu, ktorý tvorí chloridový kanál v membránach epitelových buniek a zabezpečuje pasívny transport chloridových iónov. V dôsledku tejto patológie exokrinné žľazy vylučujú viskózny sekrét s vysokou koncentráciou elektrolytov a bielkovín.

Najzávažnejšie sú lézie bronchopulmonálneho systému a pankreasu. Pre cystickú fibrózu je typické postihnutie dýchacích ciest, ale skoré pľúcne zmeny sa zvyčajne vyskytujú po 5-7 týždňoch života dieťaťa vo forme hypertrofie bronchiálnych slizníc a hyperplázie pohárikovitých buniek. Mechanizmus samočistenia priedušiek je narušený, čo prispieva k proliferácii patogénnej mikroflóry a vzniku zápalu - bronchiolitídy a bronchitídy. Následne sa vyvíja edém sliznice, sekundárny bronchospazmus a zmenšenie lúmenu priedušiek, zvýšená produkcia viskózneho bronchiálneho sekrétu, progresívne zhoršovanie mukociliárneho klírensu - vzniká začarovaný kruh bronchiálnej obštrukcie.

V patogenéze gastrointestinálnych porúch zohrávajú hlavnú úlohu sekrečné poruchy, ktoré sú založené na znížení vodno-elektrolytovej zložky a zahusťovaní pankreatickej šťavy, ťažkostiach s odtokom a stagnácii, čo vedie k rozšíreniu vylučovacích kanálikov, atrofii žľazového tkaniva a rozvoju fibrózy. Vývoj týchto zmien v pankrease prebieha postupne a do 2-3 rokov sa dostáva do štádia úplného zjazvenia. Dochádza k narušeniu vylučovania pankreatických enzýmov (lipázy, trypsínu a amylázy) do črevnej dutiny.

Najskorším a najzávažnejším črevným príznakom je mekóniový ileus (obštrukčná obštrukcia terminálneho ilea v dôsledku hromadenia viskózneho mekónia), ktorý sa vyvíja v dôsledku pankreatickej insuficiencie a dysfunkcie žliaz tenkého čreva. Podľa literatúry sa mekóniový ileus vyskytuje u 5 – 15 % pacientov (v priemere u 6,5 %) a považuje sa za príznak ťažkej formy cystickej fibrózy.

Zmeny v hepatobiliárnom systéme, zvyčajne dlhodobo asymptomatické, sa pozorujú takmer u všetkých pacientov v rôznom veku.

Čo sa deje pri cystickej fibróze?

Bronchiálny systém

Pohárkovité bunky a žľazy sliznice dýchacích ciest produkujú veľké množstvo sekrétu. Pri cystickej fibróze sa produkovaný sekrét vyznačuje zvýšenou viskozitou, čo spôsobuje jeho hromadenie v lúmene priedušiek a bronchiolov a ich úplnú alebo čiastočnú obštrukciu. Pri cystickej fibróze sa už v detstve, často v prvom roku života, v pľúcach vytvárajú podmienky pre reprodukciu patogénnych a oportúnnych baktérií. Mechanizmy antimikrobiálnej ochrany vrátane aktívneho mukociliárneho klírensu, ktoré sú normálne schopné odolávať vonkajším patogénnym agensom, potláčať a predchádzať rozvoju infekcie, sú pri cystickej fibróze neúčinné. Lokálne obranné mechanizmy sú obzvlášť prudko oslabené na pozadí respiračných vírusových infekcií, ktoré „otvárajú brány“ pre prenikanie patogénnych mikroorganizmov - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Hromadenie viskózneho hlienu je živným médiom pre mikroorganizmy a v dôsledku ich reprodukcie sa vyvíja hnisavý zápal. V podmienkach zhoršeného mukociliárneho klírensu sa zvyšuje obštrukcia, čo vedie k zhoršeniu stavu, väčšiemu poškodeniu tkaniva a vzniku začarovaného kruhu – „obštrukcia-infekcia-zápal“.

Najčastejšie je prvým bakteriálnym agensom postihujúcim dolné dýchacie cesty S. aureus (najčastejšie sa izoluje zo spúta detí s cystickou fibrózou počas prvých rokov života). Neskôr sa v patogénnej mikroflóre objavuje P. aeruginosa. Ak sa v spúte detí mladších ako 6 mesiacov zistia P. aeruginosa a S. aureus a ďalšie patogénne baktérie, môžeme s istotou hovoriť o chronickej kolonizácii dolných dýchacích ciest dieťaťa týmito mikroorganizmami. Progresia chronického infekčného procesu spôsobeného P. aeruginosa je zvyčajne sprevádzaná zhoršením príznakov poškodenia dolných dýchacích ciest a postupným zhoršovaním funkcie pľúc. Niektoré patogény sú schopné transformovať sa na mukoidné (mukózne) formy, ktoré sú rezistentné voči faktorom imunitnej obrany a antimikrobiálnym liekom. S rozvojom chronického infekčného procesu dolných dýchacích ciest je P. aeruginosa takmer nemožné úplne eliminovať.

Na pozadí respiračnej vírusovej infekcie sú pacienti s cystickou fibrózou často infikovaní H. influenzae, čo vedie k závažným respiračným poruchám. Úloha Burkholderia cepacia pri postihnutí dolných dýchacích ciest pacientov s cystickou fibrózou sa zvýšila. Približne u 1/3 pacientov sa na pozadí infekcie Burkholderia cepacia vyskytujú časté exacerbácie infekčného a zápalového procesu v bronchopulmonálnom systéme. Objavuje sa tzv. seraaa syndróm, charakterizovaný rozvojom fulminantnej pneumónie a sepsy (čo naznačuje zlú prognózu). U ostatných pacientov Burkholderia cepacia významne neovplyvňuje priebeh ochorenia. Prítomnosť B. cepacia v spúte naznačuje vysoké riziko vzniku superinfekcie P. aeruginosa, S. aureus a H. influenzae.

V spúte pacientov s cystickou fibrózou sa občas nachádzajú aj iní zástupcovia patogénnej mikroflóry - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia (druhy), ktorých úloha v patogenéze cystickej fibrózy nebola definitívne stanovená.

Plesňová infekcia pľúc sa pri cystickej fibróze tiež pomerne často vyvíja. Aspergillus fumigatus spôsobuje najzávažnejšiu a klinicky zjavnú formu mykózy pľúc pri cystickej fibróze - alergickú bronchopulmonálnu aspergilózu, ktorej výskyt sa pohybuje od 0,6 do 11 %. Ak nie je včas diagnostikovaná a bez adekvátnej liečby, plesňová infekcia je komplikovaná tvorbou proximálnej bronchiektázie, ktorá spôsobuje rýchly nárast závažnosti ventilačných porúch.

Podľa S. Verhaeghe a kol. (2007) je koncentrácia prozápalových cytokínov zvýšená v pľúcnom tkanive plodov s cystickou fibrózou, čo naznačuje skorý nástup zápalových procesov predchádzajúcich rozvoju infekcie. Imunologické poruchy sa zhoršujú dlhodobou kolonizáciou dolných dýchacích ciest P. aeruginosa. V procese svojho rozmnožovania tieto mikroorganizmy produkujú faktory virulencie:

• poškodenie epitelu dolných dýchacích ciest;
• stimulácia produkcie zápalových mediátorov;
• zvýšenie priepustnosti kapilár;
• stimulácia infiltrácie leukocytov pľúcneho tkaniva.

Pankreas

Pankreatické vývody sa môžu upchať zrazeninami sekrétu, čo sa často stáva ešte pred narodením dieťaťa. V dôsledku toho sa pankreatické enzýmy produkované acinárnymi bunkami nedostanú do dvanástnika a časom sa v upchatých vývodoch hromadia a aktivujú, čo spôsobuje autolýzu pankreatického tkaniva. Často už v prvom mesiaci života vyzerá pankreas ako zhluk cýst a fibrózneho tkaniva (odtiaľ pochádza aj iný názov ochorenia - cystická fibróza). V dôsledku deštrukcie exokrinnej časti pankreasu sa narúšajú procesy trávenia a vstrebávania (predovšetkým tukov a bielkovín) a vyvíja sa nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch (A, D, E a K), čo pri absencii adekvátnej liečby vedie k oneskoreniu fyzického vývoja dieťaťa. Pri niektorých mutáciách génu regulátora transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy sa zmeny v pankrease tvoria pomaly a jeho funkcia sa zachováva mnoho rokov.

Gastrointestinálny trakt

Mekóniový ileus je upchatie distálneho tenkého čreva hustým a viskóznym mekóniom. Je to komplikácia cystickej fibrózy, ktorá sa vyvíja u novorodencov v dôsledku zhoršeného transportu sodíka, chlóru a vody v tenkom čreve a často vedie k jeho atrézii. Črevná stena, nadmerne nafúknutá obsahom, môže prasknúť, čo spôsobuje rozvoj mekóniovej peritonitídy (často sa to stáva ešte pred narodením dieťaťa).

Vysoko viskózny sekrét črevných žliaz môže spolu s výkalmi upchať črevný lúmen u detí aj dospelých. Najčastejšie sa akútna, subakútna alebo chronická obštrukcia vedúca k rozvoju črevnej obštrukcie vyskytuje v distálnych častiach tenkého čreva a proximálnych častiach hrubého čreva. Invaginácia tenkého čreva často vedie k rozvoju črevnej obštrukcie u detí s cystickou fibrózou.

Gastroezofageálny reflux u pacientov s cystickou fibrózou je často spôsobený oneskorenou evakuáciou žalúdočného obsahu, zvýšenou tvorbou kyseliny chlorovodíkovej a zhoršenou peristaltikou žalúdka. Vývoj gastroezofageálneho refluxu je tiež uľahčený užívaním niektorých liekov, ktoré znižujú tonus dolného pažerákového zvierača (teofylín, salbutamol) alebo určitými druhmi fyzioterapie. Opakovaný alebo konštantný reflux žalúdočného obsahu do pažeráka spôsobuje rozvoj ezofagitídy rôznej závažnosti, niekedy - Barrettovho pažeráka. V prípade vysokého gastroezofageálneho refluxu je možná aspirácia žalúdočného obsahu a rozvoj aspiračnej pneumónie.

Koža

Pri cystickej fibróze prevyšuje obsah chloridu sodného v sekrétoch potných žliaz normálnu hladinu približne 5-krát. Takéto zmeny vo funkcii potných žliaz možno zistiť už pri narodení a pretrvávajú počas celého života pacienta. V horúcom podnebí vedie nadmerná strata chloridu sodného potom k elektrolytovej nerovnováhe a metabolickej alkalóze, čo predisponuje k úpalu.

Reprodukčný systém

U mužov s cystickou fibrózou sa primárna azoospermia vyvíja v dôsledku vrodenej absencie, atrofie alebo obštrukcie semennej šnúry. Podobné anomálie v štruktúre a funkcii pohlavných žliaz sa vyskytujú aj u niektorých mužov, ktorí sú heterozygotnými nositeľmi mutácie génu regulátora transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy.

Znížená plodnosť u žien je spôsobená zvýšenou viskozitou cervikálneho hlienu, čo sťažuje migráciu spermií z vagíny.