Chronická hepatitída B: patogenéza

Samotný vírus hepatitídy B nie je cytopatogénny vo vzťahu k hepatocytom. Vývoj ochorenia závisí od zmien, ku ktorým dochádza vo fáze replikácie vírusu; od povahy a závažnosti imunitnej odpovede; od závažnosti autoimunitných mechanizmov; od aktivácie spojivového tkaniva v pečeni a od procesov aktivácie lipidovej peroxidácie.

1. Zmeny v hepatocytoch, ku ktorým dochádza počas fázy replikácie vírusu

Po vstupe vírusu hepatitídy B do krvného obehu preniká pomocou proteínov pre-Sl a S2 do hepatocytov, kde dochádza k fáze replikácie vírusu, teda k produkcii veľkého množstva nových vírusových častíc v hepatocytoch.

Počas fázy replikácie vírusu hepatocyty prechádzajú zmenami a v niektorých prípadoch sa objavujú „mutantné hepatocyty“, teda na povrchu hepatocytov sa objavujú vírusové aj vírusom indukované neoantigény.

V reakcii na to sa vyvíja imunitná odpoveď tela s poškodením hepatocytov, čo určuje formu chronickej hepatitídy.

2. Povaha a závažnosť imunitnej odpovede tela

Pri chronickej hepatitíde vírusovej etiológie sa vyvíjajú imunitné reakcie, ktorých stupeň expresie do značnej miery závisí od genetických charakteristík imunitnej odpovede, ako aj od charakteristík systému HLA; najmä prítomnosť HLA B8 _predisponuje k výraznejšej imunitnej odpovedi.

V hepatológii sa dlhodobo diskutuje o otázke hlavného vírusového antigénu exprimovaného na membráne hepatocytov a slúžiaceho ako cieľ pre cytotoxické efektorové T lymfocyty. Kandidátom na túto úlohu môže byť akýkoľvek antigén vírusu hepatitídy B. HBsAg sa dlho považoval za takýto antigén.

V súčasnosti je hlavným cieľom imunitnej agresie pri chronickej vírusovej hepatitíde HBcAg, na ktorý je zameraná cytotoxicita T-lymfocytov a protilátkovo závislá bunková cytotoxicita. Spolu s tým zohráva obrovskú úlohu aj druhý antigén HBeAg, ktorý je v skutočnosti subzložkou HBcAg.

Hlavným typom imunopatologickej reakcie vyvíjajúcej sa v súvislosti s hepatocytmi je precitlivenosť oneskoreného typu (DTH) na HBeAg, HBcAg.

Vývoj jedného alebo druhého variantu chronickej hepatitídy závisí od závažnosti DTH, ako aj od pomeru subpopulácií T-lymfocytov zúčastňujúcich sa na tejto reakcii.

Chronická perzistujúca hepatitída (CHH) sa vyznačuje slabou imunitnou odpoveďou tela na antigény vírusu hepatitídy B. Pri CHH dochádza k určitému zníženiu funkcie T-pomocníkov, zachovaniu funkcie T-supresorov, nízkej senzibilizácii imunocytov na vírusové antigény a pečeňové lipoproteíny, hypofunkcii T-zabíjačov a normálnej funkcii prirodzených zabíjačov (NK). V tomto prípade sú vytvorené podmienky pre perzistenciu vírusu hepatitídy B (nedostatočná tvorba antivírusových protilátok), nie sú prítomné výrazné autoimunitné procesy (nízka a prechodná senzibilizácia na špecifické pečeňové lipoproteíny, zachovaná funkcia T-supresorov), nie je prítomný výrazný syndróm cytolýzy (funkcia T-zabíjačov a NK nie je zvýšená).

Pri chronickej aktívnej hepatitíde B (CHH) dochádza k zníženiu funkcie T-supresorov, vysokej senzibilizácii T-lymfocytov na vírusové antigény a pečeňovo-špecifické lipoproteíny, zvýšenej produkcii protilátok proti nim a zvýšenej funkcii T-killerov a NK. Tieto okolnosti vytvárajú podmienky pre rozvoj aktívneho imunitno-zápalového procesu v pečeni, výrazného syndrómu cytolýzy. Pri CHH s vysokou aktivitou je imunitná odpoveď napätá, RHT je veľmi výrazná a vyvíja sa významná nekróza pečeňového tkaniva.

V tomto prípade sa pozoruje výrazná bunková reakcia makrofágov zameraná na zvýšenú resorpciu nekrotických hepatocytov. K úplnej eliminácii vírusu však nedochádza.

Pri CAH s vysokou aktivitou sa vyvíjajú aj rozsiahle imunitné komplexné reakcie: vaskulitída (venulitída, kapilaritída, arteriolitída, arteritída). Tieto vaskulitídy sa vyvíjajú v rôznych orgánoch a tkanivách v dôsledku extrahepatálnej replikácie vírusu hepatitídy B a poškodenia ciev imunitnými komplexmi. Odrazom týchto reakcií je rozvoj artritídy, polymyozitídy, Sjögrenovho syndrómu, myokarditídy a fibrotizujúcej alveolitídy pri CAH.

Pri CAH-B teda patologická imunitná odpoveď spôsobuje poškodenie hepatocytov (výrazný syndróm cytolýzy), vedie k mutácii HBV (t. j. k vzniku mutantného vírusu, ktorý sa nedá eliminovať, a preto podporuje deštrukciu hepatocytov) a k rozvoju patológie imunitných komplexov, ktorá spôsobuje extrahepatické prejavy CAH-B.

3. Expresia autoimunitných mechanizmov

Autoimunitné reakcie majú najväčší patologický význam pri chronickej autoimunitnej hepatitíde, ale zohrávajú aj dôležitú úlohu pri chronickej vírusovej hepatitíde B.

Spúšťačom pre rozvoj autoimunitných mechanizmov je deficit T-supresorovej funkcie, ktorý môže byť vrodený (častejší) alebo získaný. Deficit T-supresorovej aktivity je obzvlášť častý pri HIABg.

Pri CAH-B je najdôležitejší vývoj autoimunitných reakcií na pečeňovo-špecifický lipoproteín (LSP) a antigény pečeňovej membrány. Pečeňovo-špecifický lipoproteín prvýkrát izolovali Meyer a Buschenfeld v roku 1971.

LSP je heterogénny materiál z membrán hepatocytov obsahujúci 7-8 antigénnych determinantov, z ktorých niektoré sú špecifické pre pečeň, iné sú nešpecifické. Za normálnych okolností nie je LSP prístupný lymfocytom, ale stáva sa prístupným počas cytolýzy. Protilátky proti LSP spôsobujú autoimunitnú reakciu s rozvojom protilátkovo závislej bunkovej cytolýzy hepatocytov.

Pri chronických vírusových ochoreniach pečene je frekvencia senzibilizácie na LSP v rozmedzí 48 – 97 %.

Iné protilátky (antinukleárne, hladkého svalstva, mitochondriálne) sú pri CAH-B menej časté; hrajú hlavnú úlohu pri CAH autoimunitnej povahy.

Pri CAH-B teda T-lymfocyty senzibilizované na vírusové antigény vnímajú hepatocyty modifikované vírusom so špecifickými antigénnymi determinantami LSP ako cudzie. Spolu s imunitnou cytolýzou hepatocytov T-bunkami sa vyvíja autosenzibilizácia na LSP, ktorá udržiava zápalový proces v pečeni.

4. Aktivácia spojivového tkaniva v pečeni

Pri chronickej hepatitíde sa aktivuje spojivové tkanivo v pečeni. Dôvod aktivácie nie je jasný, ale predpokladá sa, že je spôsobená odumieraním hepatocytov, parenchýmu pečene.

Aktivované spojivové tkanivo má škodlivý účinok na intaktné hepatocyty, čo prispieva k rozvoju postupnej nekrózy a samovoľnej progresie aktívnej hepatitídy.

5. Aktivácia procesov lipidovej peroxidácie

Lipidová peroxidácia (LPO) je významne aktivovaná pri chronickej hepatitíde B, najmä pri chronickej autoimunitnej hepatitíde.

V dôsledku aktivácie LPO sa tvoria voľné radikály a peroxidy, ktoré stimulujú procesy tvorby fibrózy v pečeni a podporujú cytolýzu hepatocytov.

Patogenéza extrahepatálnych prejavov chronickej hepatitídy B je nasledovná:

• replikácia vírusu hepatitídy B nielen v hepatocytoch, ale aj v periférnych mononukleárnych bunkách, bunkách pankreasu, endoteli, leukocytoch a iných tkanivách;
• mikrotrombóza rôznych lokalizácií, ktorá sa vyvíja v dôsledku cirkulácie imunitných komplexov;
• Imunitný komplex HBsAg-anti-HBs má prvoradý význam, pretože je najväčší. Imunitný komplex HBeAg-anti-HBe a ďalšie sú menšie, a preto majú menej škodlivý účinok;
• priamy inhibičný účinok HBV na funkciu niektorých orgánov a systémov.

Mechanizmy chronizácie

Progresia závisí od prebiehajúcej replikácie vírusu v pečeni a stavu pacienta (najmä imunitného systému). Vírus nemá priamy cytopatický účinok a lýza infikovaných hepatocytov je určená imunitnou odpoveďou hostiteľa. Pretrvávanie vírusu môže byť spôsobené špecifickým defektom T-buniek, ktorý bráni rozpoznaniu antigénov HBV.

Pacienti s preukázanou chronickou hepatitídou majú nedostatočnú bunkovú imunitnú odpoveď na vírus. Ak je odpoveď príliš slabá, dochádza k malému alebo žiadnemu poškodeniu pečene a vírus sa naďalej replikuje napriek normálnej funkcii pečene. Takíto pacienti bývajú zdravými nosičmi. V pečeni majú významné množstvo HBsAg bez hepatocelulárnej nekrózy. U pacientov s výraznejšou bunkovou imunitnou odpoveďou sa vyvinie hepatocelulárna nekróza, ale odpoveď nie je dostatočná na elimináciu vírusu, čo vedie k chronickej hepatitíde.

Zhoršenie humorálnej a bunkovej imunity teda určuje výsledok hepatitídy B. Ak je v pozadí prebiehajúcej replikácie vírusu porucha, vyvinie sa chronický nosičský stav s chronickou hepatitídou alebo bez nej. Toto je obzvlášť dôležité pre pacientov s leukémiou, zlyhaním obličiek alebo príjemcov transplantovaných orgánov, ako aj pre pacientov podstupujúcich imunosupresívnu liečbu, homosexuálov s AIDS a novorodencov.

Neschopnosť lýzy hepatocytov infikovaných vírusom sa vysvetľuje rôznymi mechanizmami. Môže to byť spôsobené zvýšenou funkciou supresorových (regulačných) T-buniek, poruchou cytotoxických (zabíjacích) lymfocytov alebo prítomnosťou blokujúcich protilátok na bunkovej membráne. U novorodencov môže byť infekcia spôsobená materským intrauterinným anti-HBc, získaným in utero, ktoré blokuje expresiu vírusového jadrového antigénu na membráne hepatocytov.

Niektorí pacienti, u ktorých sa v dospelosti vyvinie chronická hepatitída B, majú zníženú schopnosť produkovať interferóny (IFN), čo narúša expresiu antigénov HLA triedy I na membráne hepatocytov.

Nedostatok IFN-α však nebol dokázaný. Vírusové antigény na membráne hepatocytov môžu byť HBc, HBe alebo HBs.

Je možné zapojenie cytokínov. IFN-α, interleukín-1 (IL-1) a faktor nekrózy nádorov-α (TNF-α) sa produkujú lokálne v pečeni počas aktívnej infekcie HBV. Môže to však byť jednoducho nešpecifický prejav zápalu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]