Addisonova choroba

Addisonova choroba (primárna alebo chronická adrenokortikálna insuficiencia) je postupne sa rozvíjajúca, zvyčajne progresívna insuficiencia kôry nadobličiek. Je charakterizovaná rôznymi príznakmi, ktoré zahŕňajú hypotenziu, hyperpigmentáciu a môžu viesť k adrenálnej kríze s kardiovaskulárnym kolapsom. Diagnóza je založená na zistení zvýšeného plazmatického ACTH a nízkeho plazmatického kortizolu. Liečba závisí od príčiny, ale vo všeobecnosti zahŕňa podávanie hydrokortizónu a niekedy aj iných hormónov.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiológia

Addisonova choroba postihuje 4 ľudí na 100 000 ročne. Vyskytuje sa vo všetkých vekových skupinách, s rovnakou frekvenciou u mužov a žien a najčastejšie sa klinicky prejavuje pri metabolickom strese alebo traume. Nástupu závažných príznakov (adrenálna kríza) môže predchádzať akútna infekcia (častá príčina, najmä pri sepsi). Medzi ďalšie príčiny patrí trauma, chirurgický zákrok a strata natria v dôsledku zvýšeného potenia.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príčiny Addisonova choroba

Približne 70 % prípadov v Spojených štátoch je spôsobených idiopatickou atrofiou nadobličiek, pravdepodobne spôsobenou autoimunitnými procesmi. Zvyšné prípady sú dôsledkom deštrukcie nadobličiek granulómami (napr. tuberkulóza), nádorom, amyloidózou, krvácaním alebo zápalovou nekrózou. Hypoadrenokorticizmus môže byť tiež spôsobený podávaním liekov, ktoré blokujú syntézu glukokortikoidov (napr. ketokonazol, anestetikum etomidát). Addisonova choroba môže byť spojená s diabetes mellitus alebo hypotyreózou pri syndróme polyglandulárnej nedostatočnosti.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogenézy

Pozoruje sa nedostatok mineralokortikoidov a glukokortikoidov.

Nedostatok mineralokortikoidov vedie k zvýšenému vylučovaniu Na a zníženému vylučovaniu K, najmä močom, ale aj potom, slinami a gastrointestinálnym traktom. Výsledkom je nízka hladina Na v plazme a vysoká hladina K v plazme. Neschopnosť koncentrovať moč v kombinácii s nerovnováhou elektrolytov vedie k ťažkej dehydratácii, hypertonicite plazmy, acidóze, zníženému objemu cirkulujúcej krvi, hypotenzii a nakoniec k obehovému kolapsu. Avšak pri adrenálnej insuficiencii spôsobenej zhoršenou produkciou ACTH sú hladiny elektrolytov často normálne alebo len mierne zmenené.

Nedostatok glukokortikoidov prispieva k hypotenzii a spôsobuje zmeny v citlivosti na inzulín a poruchy metabolizmu sacharidov, tukov a bielkovín. Pri nedostatku kortizolu sa potrebné sacharidy syntetizujú z bielkovín; to vedie k hypoglykémii a zníženiu zásob glykogénu v pečeni. Vyvíja sa slabosť, čiastočne v dôsledku neuromuskulárneho zlyhania. Znižuje sa aj odolnosť voči infekcii, zraneniu a iným typom stresu.

Slabosť myokardu a dehydratácia znižujú srdcový výdaj a môže sa vyvinúť obehové zlyhanie. Pokles hladín kortizolu v plazme vedie k zvýšenej produkcii ACTH a zvýšeniu hladiny beta-lipotropínu v krvi, ktorý má melanocyty stimulujúcu aktivitu a spolu s ACTH spôsobuje hyperpigmentáciu kože a slizníc charakteristickú pre Addisonovu chorobu. V dôsledku toho sekundárna adrenálna insuficiencia, ktorá sa vyvíja v dôsledku hypofunkcie hypofýzy, nespôsobuje hyperpigmentáciu.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Príznaky Addisonova choroba

Medzi skoré príznaky a prejavy patrí slabosť, únava a ortostatická hypotenzia. Hyperpigmentácia sa vyznačuje difúznym stmavnutím exponovaných a v menšej miere aj neexponovaných častí tela, najmä tlakových bodov (kostných výbežkov), kožných záhybov, jaziev a extenzorových plôch. Čierne pigmentové škvrny sa často vyskytujú na čele, tvári, krku a ramenách.

Objavujú sa oblasti vitiliga, ako aj modročierne sfarbenie bradaviek, slizníc pier, úst, konečníka a vagíny. Časté sú anorexia, nevoľnosť, vracanie a hnačka. Môže sa pozorovať znížená tolerancia chladu a znížené metabolické procesy. Možné sú závraty a synkopa. Postupný nástup a nešpecifickosť skorých príznakov často vedú k nesprávnej diagnóze neurózy. Pre neskoršie štádiá Addisonovej choroby sú charakteristické strata hmotnosti, dehydratácia a hypotenzia.

Adrenálna kríza sa vyznačuje hlbokou asténiou; bolesťou brucha, dolnej časti chrbta, nôh; periférnou vaskulárnou insuficienciou a nakoniec zlyhaním obličiek a azotémiou.

Telesná teplota môže byť nízka, hoci vysoká horúčka je bežná, najmä ak kríze predchádzala akútna infekcia. U významného počtu pacientov s čiastočnou stratou funkcie nadobličiek (obmedzená adrenokortikálna rezerva) sa adrenálna kríza vyskytuje v podmienkach fyziologického stresu (napr. operácia, infekcia, popáleniny, ťažké ochorenie). Šok a horúčka môžu byť jedinými príznakmi.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnostika Addisonova choroba

Nadobličková insuficiencia sa môže vyskytnúť na základe klinických príznakov a znakov. Niekedy sa diagnóza predpokladá až vtedy, keď sa zistia charakteristické abnormality elektrolytov, vrátane nízkej hladiny Na (< 135 mEq/l), vysokej hladiny K (> 5 mEq/l), nízkej hladiny HCO3 ₍ 15 – 20 mEq/l) a vysokej hladiny močoviny v krvi.

Výsledky testov, ktoré naznačujú Addisonovu chorobu

Biochemický krvný test	Nízky Na (< 135 mEq/l). Vysoký K (> 5 mEq/l). Pomer Na:K v plazme 30:1. Nízka hladina glukózy nalačno [< 50 mg/dl (< 2,78 mmol/l)] Nízka hladina HCO3 ( < 20 mEq/l) Vysoká hladina močoviny v krvi [> 20 mg/dl (> 7,1 mmol/l)]
Kompletný krvný obraz	Vysoký hematokrit. Leukopénia. Relatívna lymfocytóza. Eozinofília
Vizualizácia	Príznaky: kalcifikácie v nadobličkách, tuberkulóza obličiek, tuberkulóza pľúc

Výskum

Laboratórne vyšetrenia, počnúc meraniami plazmatického kortizolu a ACTH, potvrdzujú adrenálnu insuficienciu. Zvýšený ACTH (> 50 pg/ml) s nízkym kortizolom [< 5 mcg/dl (< 138 nmol/l)] sú diagnostické, najmä u pacientov vystavených silnému stresu alebo šoku. Nízky ACTH (< 5 pg/ml) a kortizol naznačujú sekundárnu adrenálnu insuficienciu; je dôležité poznamenať, že normálne hladiny ACTH nemusia zodpovedať veľmi nízkym hladinám kortizolu.

Ak sú hladiny ACTH a kortizolu na hranici normálu a klinické pozorovania naznačujú adrenálnu insuficienciu, najmä u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, mal by sa vykonať provokačný test. Ak je čas dôležitý (napr. urgentný chirurgický zákrok), mal by sa empiricky podať hydrokortizón (napr. 100 mg intravenózne alebo intramuskulárne) a provokačný test sa má vykonať následne.

Addisonova choroba sa diagnostikuje v neprítomnosti zvýšenia hladín kortizolu v reakcii na zavedenie exogénneho ACTH. Sekundárna adrenálna insuficiencia sa diagnostikuje pomocou stimulačného testu s predĺženým ACTH, inzulínového tolerančného testu a glukagónového testu.

Stimulačný test ACTH zahŕňa podanie syntetického analógu ACTH v dávke 250 mcg intravenózne alebo intramuskulárne. (Podľa niektorých autorov by sa pri podozrení na sekundárnu adrenálnu insuficienciu mala štúdia vykonať s nízkou dávkou 1 mcg intravenózne namiesto 250 mcg, pretože u takýchto pacientov sa pri podávaní vyšších dávok vyvinie normálna odpoveď.) Pacienti užívajúci glukokortikoidy alebo spironolaktón by mali v deň štúdie dávku vynechať. Normálne hladiny kortizolu v plazme pred injekciou sa pohybujú od 5 do 25 mcg/dl (138 – 690 mmol/l) a v priebehu 30 – 90 minút sa zdvojnásobia a dosiahnu najmenej 20 mcg/dl (552 mmol/l). Pacienti s Addisonovou chorobou majú nízke alebo nízke normálne hladiny, ktoré do 30 minút nepresiahnu 20 mcg/dl. Normálna odpoveď na syntetický analóg ACTH sa môže pozorovať pri sekundárnej adrenálnej insuficiencii. Keďže však hypofyzárna insuficiencia môže spôsobiť atrofiu nadobličiek, môže byť potrebné podať pacientovi 1 mg dlhodobo pôsobiaceho ACTH intramuskulárne jedenkrát denne počas 3 dní pred testovaním, ak existuje podozrenie na ochorenie hypofýzy.

Na diagnostiku sekundárnej (alebo terciárnej - hypotalamickej) adrenálnej insuficiencie sa používa predĺžený stimulačný test ACTH. Syntetický analóg ACTH sa podáva intramuskulárne v dávke 1 mg, hladina kortizolu sa stanovuje počas 24 hodín v intervaloch. Výsledky počas prvej hodiny sú podobné výsledkom krátkeho testu (stanovenie počas prvej hodiny), ale pri Addisonovej chorobe nedochádza k ďalšiemu zvýšeniu po 60 minútach. Pri sekundárnej a terciárnej adrenálnej insuficiencii hladiny kortizolu naďalej stúpajú 24 hodín alebo dlhšie. Len v prípadoch predĺženej atrofie nadobličiek je potrebné podať dlhodobo pôsobiaci ACTH na stimuláciu nadobličiek. Zvyčajne sa najprv vykoná krátky test a ak je normálna odpoveď, zvažuje sa ďalšie testovanie.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika Addisonovej choroby

Hyperpigmentácia sa môže pozorovať pri bronchogénnom karcinóme, intoxikácii soľami ťažkých kovov (napr. železo, striebro), chronických dermatózach, hemochromatóze. Peutz-Jeghersov syndróm sa vyznačuje pigmentáciou slizníc líc a konečníka. Často sa pozoruje kombinácia hyperpigmentácie a vitiliga, čo môže naznačovať Addisonovu chorobu, hoci sa vyskytuje aj pri iných ochoreniach.

Slabosť, ktorá sa vyvíja pri Addisonovej chorobe, sa zmierňuje odpočinkom, na rozdiel od neuropsychiatrickej slabosti, ktorá je horšia ráno v porovnaní s fyzickou námahou. Väčšinu myopatií možno rozlíšiť podľa ich rozšírenia, nedostatku pigmentácie a charakteristických laboratórnych znakov.

U pacientov s adrenálnou insuficienciou sa hypoglykémia nalačno vyvíja v dôsledku zníženej glukoneogenézy. Naproti tomu pacienti s hypoglykémiou spôsobenou hypersekréciou inzulínu môžu mať záchvaty kedykoľvek, často majú zvýšenú chuť do jedla s priberaním na váhe a majú normálnu funkciu nadobličiek. Je potrebné rozlišovať nízke hladiny Na u pacientov s Addisonovou chorobou od nízkych hladín Na u pacientov so srdcovými a pečeňovými ochoreniami (najmä u tých, ktorí užívajú diuretiká), hyponatriémiou pri syndróme neprimeranej sekrécie ADH a nefritídou spôsobujúcou stratu soli. Títo pacienti nie sú náchylní na hyperpigmentáciu, hyperkaliémiu so zvýšenými hladinami močoviny v krvi.

[ 26 ], [ 27 ]

Liečba Addisonova choroba

Normálne sa maximálne vylučovanie kortizolu vyskytuje skoro ráno, minimálne v noci. Preto sa hydrokortizón (analóg kortizolu) predpisuje v dávke 10 mg ráno, 1/2 tejto dávky na obed a rovnaká dávka večer. Denná dávka je zvyčajne 15 – 30 mg. Treba sa vyhnúť nočnému užívaniu, pretože môže spôsobiť nespavosť. Okrem toho sa odporúča užívať 0,1 – 0,2 mg fludrokortizónu 1-krát denne na nahradenie aldosterónu. Najjednoduchší spôsob, ako adekvátne zvoliť dávku, je dosiahnuť normálnu hladinu renínu.

Normálna hydratácia a absencia ortostatickej hypotenzie naznačujú adekvátnu substitučnú liečbu. U niektorých pacientov fludrokortizón spôsobuje hypertenziu, ktorá sa koriguje znížením dávky alebo predpísaním antihypertenzív nediuretík. Niektorí lekári predpisujú príliš nízku dávku fludrokortizónu v snahe vyhnúť sa predpisovaniu antihypertenzív.

Súbežné ochorenia (napr. infekcie) sú potenciálne nebezpečné a mali by sa liečiť s veľkou vážnosťou; počas choroby sa má dávka hydrokortizónu zdvojnásobiť. Ak sa pri perorálnom hydrokortizóne objaví nevoľnosť a vracanie, je nevyhnutný prechod na parenterálne podávanie. Pacientov treba poučiť, kedy užiť ďalší prednizolón a ako podať parenterálny hydrokortizón v prípade núdze. Pacient by mal mať predplnenú injekčnú striekačku so 100 mg hydrokortizónu. Pri adrenálnej kríze môže byť užitočný náramok alebo karta s diagnózou a dávkou glukokortikoidov. Ak je strata solí závažná, napríklad v horúcom podnebí, môže byť potrebné zvýšiť dávku fludrokortizónu.

V prípade súbežného diabetu mellitus by dávka hydrokortizónu nemala prekročiť 30 mg/deň, inak sa zvyšuje potreba inzulínu.

Núdzová starostlivosť pri adrenálnej kríze

Pomoc musí byť poskytnutá urgentne.

UPOZORNENIE: Pri adrenálnej kríze môže byť oneskorenie liečby glukokortikoidmi, najmä v prítomnosti hypoglykémie a hypotenzie, fatálne.

Ak je pacient akútne chorý, potvrdenie stimulačným testom s ACTH by sa malo odložiť, kým sa stav pacienta nezlepší.

Hydrokortizón 100 mg sa podáva intravenózne jet streamom počas 30 sekúnd, po čom nasleduje infúzia 1 litra 5% dextrózy v 0,9% fyziologickom roztoku obsahujúceho 100 mg hydrokortizónu počas 2 hodín. Okrem toho sa intravenózne podáva 0,9% fyziologický roztok, kým sa neupraví hypotenzia, dehydratácia a hyponatrémia. Počas rehydratácie môže hladina K v sére klesnúť, čo si vyžaduje substitučnú liečbu. Hydrokortizón sa podáva kontinuálne rýchlosťou 10 mg/h počas 24 hodín. Pri podávaní vysokých dávok hydrokortizónu nie sú potrebné mineralokortikoidy. Ak je stav menej akútny, hydrokortizón sa môže podať intramuskulárne v dávke 50 alebo 100 mg. Krvný tlak sa má obnoviť a celkový stav sa má zlepšiť do 1 hodiny po prvej dávke hydrokortizónu. Kým sa nedosiahne účinok glukokortikoidov, môžu byť potrebné inotropné látky.

Počas druhých 24 hodín sa zvyčajne podáva celková dávka 150 mg hydrokortizónu, ak sa stav pacienta výrazne zlepšil, a tretí deň 75 mg. Následne sa denne podávajú udržiavacie dávky perorálneho hydrokortizónu (15 – 30 mg) a fludrokortizónu (0,1 mg), ako je opísané vyššie. Zotavenie závisí od liečby základnej príčiny (napr. trauma, infekcia, metabolický stres) a adekvátnej hormonálnej liečby.

U pacientov s čiastočnou funkciou nadobličiek, u ktorých sa kríza vyvinie v prítomnosti stresového faktora, je potrebná rovnaká hormonálna liečba, ale potreba tekutín môže byť oveľa nižšia.

[ 28 ]

Liečba komplikácií Addisonovej choroby

Dehydratáciu niekedy sprevádza horúčka nad 40,6 °C. Antipyretiká (napr. aspirín 650 mg) sa môžu podávať perorálne s opatrnosťou, najmä v prípadoch s poklesom krvného tlaku. Medzi komplikácie liečby glukokortikoidmi môžu patriť psychotické reakcie. Ak sa psychotické reakcie vyskytnú po prvých 12 hodinách liečby, dávka hydrokortizónu sa má znížiť na minimálnu úroveň, ktorá udržiava krvný tlak a dobrú kardiovaskulárnu funkciu. Antipsychotiká môžu byť potrebné dočasne, ale ich užívanie by nemalo byť dlhodobé.

Pri liečbe Addisonova choroba zvyčajne neznižuje priemernú dĺžku života.