Autoimunitná hemolytická anémia

Autoimunitnú hemolytickú anémiu spôsobujú protilátky, ktoré interagujú s červenými krvinkami pri teplotách 37 °C (hemolytická anémia s teplými protilátkami) alebo pri teplotách < 37 °C (hemolytická anémia s chladovými aglutinínmi).

Hemolýza je zvyčajne extravaskulárna. Priamy antiglobulínový (Coombsov) test stanoví diagnózu a môže naznačiť príčinu hemolýzy. Liečba závisí od príčiny hemolýzy a zahŕňa glukokortikoidy, intravenózny imunoglobulín, imunosupresíva, splenektómiu, vyhýbanie sa krvným transfúziám a/alebo vysadenie liekov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Príčiny autoimunitnej hemolytickej anémie

Hemolytická anémia spôsobená teplou protilátkou je najčastejšou formou autoimunitnej hemolytickej anémie (AIHA), ktorá častejšie postihuje ženy s týmto typom anémie. Autoprotilátky zvyčajne reagujú pri teplote 37 °C. Môžu sa vyskytnúť spontánne alebo v kombinácii s niektorými inými ochoreniami (SLE, lymfóm, chronická lymfocytová leukémia). Niektoré lieky (napr. metyldopa, levodopa) stimulujú produkciu autoprotilátok proti Rh antigénom (AIHA typu metyldopa). Niektoré lieky stimulujú produkciu autoprotilátok proti komplexu antibiotikum-erytrocytová membrána ako súčasť prechodného hapténového mechanizmu; haptén môže byť stabilný (napr. vysoké dávky penicilínu, cefalosporíny) alebo nestabilný (napr. chinidín, sulfónamidy). Pri hemolytickej anémii spôsobenej teplou protilátkou dochádza k hemolýze prevažne v slezine, proces je často intenzívny a môže byť fatálny. Väčšina autoprotilátok pri tomto type hemolýzy sú IgG, významnú časť tvoria panaglutiníny a majú obmedzenú špecificitu.

Lieky, ktoré môžu spôsobiť hemolytickú anémiu s obsahom teplých protilátok

Autoprotilátky	Stabilný	Nestabilný alebo neznámy mechanizmus
Cefalosporíny Diklofenak Ibuprofén Interferón Levodopa Kyselina mefenámová Metyldopa Prokaínamid Tenipozid Tioridazín Tolmetín	Cefalosporíny Penicilíny Tetracyklín Tolbutamid	Amfotericín B Antazolín Cefalosporíny Chlórpropamid Diklofenak Dietylstilbestrol Doxepín Hydrochlorotiazid Izoniazid Kyselina beta-aminosalicylová Probenecid Chinidín Chinín Rifampicín Sulfónamidy Tiopental Tolmetín

Chladová aglutinínová choroba (choroba studenými protilátkami) je spôsobená autoprotilátkami, ktoré reagujú pri teplotách pod 37 °C. Niekedy sa vyskytuje pri infekciách (najmä mykoplazmovej pneumónii alebo infekčnej mononukleóze) a lymfoproliferatívnych ochoreniach; približne 1/3 všetkých prípadov je idiopatických. Chladová aglutinínová choroba je hlavnou formou hemolytickej anémie u starších pacientov. Infekcie zvyčajne spôsobujú akútnu formu ochorenia, zatiaľ čo idiopatické formy bývajú chronické. Hemolýza sa vyskytuje hlavne v extravaskulárnom mononukleárnom fagocytárnom systéme pečene. Anémia je zvyčajne mierna (hemoglobín > 75 g/l). Protilátky pri tejto forme anémie sú IgM. Stupeň hemolýzy je výraznejší, čím vyššia je teplota (bližšie k normálnej telesnej teplote), pri ktorej tieto protilátky reagujú s erytrocytmi.

Paroxyzmálna chladová hemoglobinúria (PCH, Donath-Landsteinerov syndróm) je zriedkavý typ ochorenia spôsobeného chladovými aglutinínami. Hemolýzu vyvoláva ochladenie, ktoré môže byť aj lokálne (napríklad pri pití studenej vody, umývaní rúk studenou vodou). Autohemolyzíny IgG sa viažu na erytrocyty pri nízkych teplotách a po zahriatí spôsobujú intravaskulárnu hemolýzu. K tomu dochádza najčastejšie po nešpecifickej vírusovej infekcii alebo u zdravých ľudí a vyskytuje sa u pacientov s vrodeným alebo získaným syfilisom. Závažnosť a rýchlosť vývoja anémie sa líši a môže mať fulminantný priebeh.

Príznaky autoimunitnej hemolytickej anémie

Príznaky hemolytickej anémie spôsobenej teplými protilátkami sú spôsobené prítomnosťou anémie. V závažných prípadoch sa vyskytuje zvýšenie telesnej teploty, bolesť na hrudníku, mdloby a príznaky srdcového zlyhania. Typická je mierna splenomegália.

Chladová aglutinínová choroba sa vyskytuje v akútnej alebo chronickej forme. Môžu byť prítomné aj ďalšie kryopatické príznaky (napr. akrocyanóza, Raynaudov fenomén, okluzívne poruchy spojené s chladom). Medzi príznaky PNH môže patriť silná bolesť chrbta a nôh, bolesť hlavy, nevoľnosť, hnačka, tmavohnedý moč; môže sa vyskytnúť splenomegália.

Diagnóza autoimunitnej hemolytickej anémie

AIHA je podozrenie u pacientov s hemolytickou anémiou, najmä ak sú príznaky závažné a prítomné sú ďalšie charakteristické znaky. Rutinná laboratórna analýza zvyčajne potvrdzuje prítomnosť extravaskulárnej hemolýzy (napr. absencia hemosiderinúrie, normálne hladiny haptoglobínu), pokiaľ anémia nie je náhla a závažná alebo nie je spôsobená PNH. Typickými znakmi sú sferocytóza a vysoký MCHC.

AIHA sa diagnostikuje detekciou autoprotilátok priamym antiglobulínovým (Coombsovým) testom. Antiglobulínové sérum sa pridá k premytým červeným krvinkám pacienta; prítomnosť aglutinácie indikuje prítomnosť imunoglobulínu, zvyčajne IgG alebo zložky komplementu C3, viazanej na povrch červených krviniek. Citlivosť testu na AIHA je približne 98 %. Ak je titer protilátok veľmi nízky alebo ak ide o protilátky IgA a IgM, sú možné falošne negatívne testy. Vo všeobecnosti intenzita priameho antiglobulínového testu koreluje s počtom molekúl IgG alebo zložky komplementu C3 viazaných na membránu červených krviniek a približne so stupňom hemolýzy. Nepriamy antiglobulínový (Coombsov) test zahŕňa zmiešanie plazmy pacienta s normálnymi červenými krvinkami na detekciu prítomnosti protilátok v plazme. Pozitívny nepriamy antiglobulínový test a negatívny priamy test zvyčajne naznačujú prítomnosť aloprotilátok spôsobených tehotenstvom, predchádzajúcimi transfúziami alebo skríženou reaktivitou lektínu, a nie prítomnosť autoimunitnej hemolýzy. Treba poznamenať, že samotná detekcia teplých protilátok neurčuje prítomnosť hemolýzy, pretože 1/10 000 zdravých darcov krvi má pozitívny test na tieto protilátky.

Pri stanovení diagnózy autoimunitnej hemolytickej anémie pomocou Coombsovho testu je potrebné rozlišovať medzi hemolytickou anémiou spôsobenou teplými protilátkami a ochorením spôsobeným studenými aglutinínmi, ako aj určiť mechanizmus zodpovedný za hemolytickú anémiu spôsobenú teplými protilátkami. Túto diagnózu možno často stanoviť pomocou priamej antiglobulínovej reakcie. Sú možné tri možnosti:

1. reakcia je pozitívna s anti-IgG a negatívna s anti-C3. Tento vzorec je typický pri idiopatickej autoimunitnej hemolytickej anémii, ako aj pri autoimunitnej hemolytickej anémii vyvolanej liekmi alebo metyldopou, zvyčajne pri hemolytickej anémii s teplou protilátkou;
2. reakcia je pozitívna s anti-IgG a anti-C3. Tento vzorec je typický v prípadoch SLE alebo idiopatickej autoimunitnej hemolytickej anémie s teplými protilátkami a menej často v prípadoch súvisiacich s liekmi;
3. Reakcia je pozitívna s anti-C3 a negatívna s anti-IgG. Toto sa pozoruje pri idiopatickej autoimunitnej hemolytickej anémii s teplými protilátkami, pri prítomnosti IgG s nízkou afinitou, v jednotlivých prípadoch súvisiacich s liekmi, pri chorobe studenej aglutinínovej chorobe, paroxyzmálnej studenej hemoglobinúrii.

Iné diagnostické testy používané pri autoimunitnej hemolytickej anémii sú zvyčajne nepresvedčivé. Pri ochorení studenými aglutinínmi červené krvinky aglutinujú v krvných náteroch a automatické analyzátory často zistia zvýšený MCV a falošne nízke hladiny hemoglobínu. Po zohriatí rúk a prepočítaní výsledkov sa hodnoty zmenia smerom k normálu. Diferenciálnu diagnostiku medzi hemolytickou anémiou s teplou protilátkou a ochorením studenými aglutinínmi možno vykonať určením teploty, pri ktorej je priamy antiglobulínový test pozitívny. Pozitívny test pri teplote > 37 °C indikuje hemolytickú anémiu s teplou protilátkou, zatiaľ čo pozitívny test pri nízkych teplotách indikuje ochorenie studenými aglutinínmi.

Ak existuje podozrenie na prítomnosť UCH, mal by sa vykonať Donath-Landsteinerov test, ktorý je špecifický pre UCH. Odporúčajú sa laboratórne testy na syfilis.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liečba autoimunitnej hemolytickej anémie

Pri hemolytickej anémii vyvolanej liekmi s teplými protilátkami znižuje vysadenie liekov intenzitu hemolýzy. Pri autoimunitnej hemolytickej anémii typu metyldopy hemolýza zvyčajne ustane do 3 týždňov, ale pozitívny Coombsov test môže pretrvávať dlhšie ako 1 rok. Pri autoimunitnej hemolytickej anémii spojenej s hapténmi hemolýza ustane po odstránení lieku z krvnej plazmy. Glukokortikoidy majú pri hemolýze vyvolanej liekmi mierny účinok, zatiaľ čo infúzie imunoglobulínov sú účinnejšie.

Glukokortikoidy (napr. prednizolón 1 mg/kg perorálne dvakrát denne) sú liečbou voľby pri idiopatickej autoimunitnej hemolytickej anémii spôsobenej teplými protilátkami. Pri závažnej hemolýze je odporúčaná počiatočná dávka 100 až 200 mg. Väčšina pacientov má dobrú odpoveď na liečbu, ktorá sa v jednej tretine prípadov udržiava aj po 12 až 20 týždňoch liečby. Po dosiahnutí stabilizácie počtu červených krviniek sa dávka glukokortikoidov má pomaly znižovať. Pacienti s recidivujúcou hemolýzou po vysadení glukokortikoidov alebo s počiatočným zlyhaním tejto liečby by mali podstúpiť splenektómiu. Po splenektómii sa dobrá odpoveď pozoruje u jednej tretiny až polovice pacientov. V prípade fulminantnej hemolýzy je účinná plazmaferéza. Pri menej závažnej, ale nekontrolovanej hemolýze poskytujú dočasnú kontrolu infúzie imunoglobulínov. Dlhodobá imunosupresívna liečba (vrátane cyklosporínu) môže byť účinná pri recidíve ochorenia po liečbe glukokortikoidmi a splenektómii.

Prítomnosť panaglutinačných protilátok pri hemolytickej anémii spôsobenej teplou protilátkou sťažuje krížové testovanie darcovskej krvi. Okrem toho transfúzie často vedú k sumarizácii aktivity aloprotilátok a autoprotilátok, čo stimuluje hemolýzu. Preto sa treba transfúziám krvi vždy, keď je to možné, vyhýbať. V prípade potreby by sa transfúzie krvi mali vykonávať v malých množstvách (100 – 200 ml za 1 – 2 hodiny) pod kontrolou hemolýzy.

V akútnych prípadoch choroby studenej aglutinínovej choroby sa podáva iba podporná liečba, pretože anémia je spontánne odznejúca. V chronických prípadoch liečba základného ochorenia často kontroluje anémiu. Avšak pri chronických idiopatických variantoch môže stredne ťažká anémia (hemoglobín od 90 do 100 g/l) pretrvávať počas celého života. Chladeniu sa treba vyhnúť. Splenektómia neprináša pozitívny účinok. Účinnosť imunosupresív je obmedzená. Používanie krvných transfúzií si vyžaduje opatrnosť; ak sú krvné transfúzie potrebné, krv by sa mala ohrievať v termostatických ohrievačoch. Účinnosť transfúzií je nízka, pretože životnosť alogénnych červených krviniek je výrazne kratšia ako životnosť autológnych.

V prípade PCH spočíva liečba v prísnom obmedzení vystavenia sa chladu. Splenektómia nie je účinná. Imunosupresíva sa ukázali ako účinné, ale ich použitie by malo byť obmedzené na prípady progresie procesu alebo idiopatických variantov. Terapia existujúceho syfilisu môže PCH vyliečiť.