Atopické a alergické stavy: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Medzi hypersenzitívne reakcie typu I patria atopické a mnohé alergické poruchy. Pojmy „atopia“ a „alergia“ sa často používajú ako synonymá, ale v skutočnosti ide o odlišné koncepty. Atopia je nadmerná imunitná odpoveď sprostredkovaná IgE; všetky atopické poruchy sú hypersenzitívne reakcie typu I. Alergia je akákoľvek nadmerná imunitná odpoveď na vonkajší antigén bez ohľadu na mechanizmus. Akákoľvek atopia je teda založená na alergickej reakcii, ale mnohé alergické reakcie (napríklad hypersenzitívna pneumonitída) nie sú atopické poruchy. Alergické ochorenia sú najčastejšími ochoreniami u ľudí.

Atopia najčastejšie postihuje nos, oči, kožu a pľúca. Medzi tieto poruchy patrí atopická dermatitída, kontaktná dermatitída, urtikária a angioedém (ktorý sa môže prejavovať primárne kožnými léziami alebo príznakmi systémového ochorenia), alergia na latex, alergické ochorenie pľúc (napr. astma, alergická bronchopulmonálna aspergilóza, hypersenzitívna pneumonitída) a alergické reakcie na bodavý hmyz.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Príčiny atopických stavov

Vývoj alergie je spôsobený komplexom genetických, environmentálnych a lokálnych faktorov. Úlohou genetických faktorov je prítomnosť dedičnej predispozície k ochoreniam spojeným s atopiou a špecifickými HLA lokusmi a polymorfizmus génov zodpovedných za vysokú afinitu k TNF reťazcu IgE receptora, IL-4nCD14.

Environmentálne faktory interagujú s genetickými faktormi, aby udržali imunitnú odpoveď Th2, ktorá aktivuje eozinofily a produkciu IgE a je proalergická. Normálne počiatočná expozícia bakteriálnym a vírusovým infekciám a endotoxínom (lipopolysacharidom) v ranom detstve posúva odpoveď z prirodzeného Th2 na TM, ktoré potláčajú Th2 a indukujú toleranciu voči cudzím antigénom; tento mechanizmus môže byť sprostredkovaný Toll-like receptorom-4 a realizuje sa prostredníctvom vývoja populácie regulačných T lymfocytov (CD4+, CD25+), ktoré potláčajú odpoveď Th2. V súčasnosti je v rozvinutých krajinách trend smerom k malým rodinám s malým počtom detí, čistejšiemu domácemu prostrediu, skorému používaniu očkovania a antibiotickej terapie, čo deti zbavuje takejto expozície antigénom a potláča supresiu Th2; takéto zmeny správania môžu vysvetľovať rozsiahly výskyt niektorých alergických stavov. Medzi ďalšie faktory, ktoré prispievajú k šíreniu alergických stavov, patrí chronický kontakt s alergénom a senzibilizácia, strava a fyzická aktivita.

Medzi lokálne faktory patria adhézne molekuly epitelu priedušiek, kože a gastrointestinálneho traktu, ktoré smerujú Th2 do cieľových tkanív.

Alergén teda vyvoláva imunitnú odpoveď sprostredkovanú IgE a Th2 bunkami. Alergény sú takmer vždy nízkomolekulárne proteíny, z ktorých mnohé sa nachádzajú medzi časticami vo vzduchu. Alergény vrátane domáceho prachu, exkrementov roztočov, trusu domácich zvierat, peľu rastlín (stromy, trávy, buriny) a plesní sú často zodpovedné za rozvoj akútnych a chronických alergických reakcií.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patologická fyziológia atopických a alergických stavov

Po zlúčení alergénu s IgE sa histamín uvoľňuje z intracelulárnych granúl mastocytov; tieto bunky sa nachádzajú v celom tele, ale ich najvyššia koncentrácia je v koži, pľúcach a sliznici gastrointestinálneho traktu; histamín zvyšuje aktiváciu imunitných buniek a je primárnym mediátorom klinického prejavu atopie. Poškodenie tkaniva a rôzne chemické látky (napr. dráždivé látky, opioidy, povrchovo aktívne látky) môžu spôsobiť uvoľnenie histamínu priamo, bez účasti IgE.

Histamín spôsobuje lokálnu vazodilatáciu (erytém), ktorá zvyšuje permeabilitu kapilár a spôsobuje edém (pupky); vazodilatácia okolitých arteriol je sprostredkovaná neuronálnym reflexným mechanizmom (hyperémia) a stimuláciou senzorických zakončení (svrbenie). Histamín spôsobuje kontrakciu buniek hladkého svalstva dýchacích ciest (bronchokonstrikcia) a gastrointestinálneho traktu (zvýšená motilita gastrointestinálneho traktu), zvyšuje sekréciu slinných a bronchiálnych žliaz. Keď sa histamín uvoľňuje systémovo, stáva sa účinným arteriolárnym dilatátorom a môže spôsobiť rozsiahlu periférnu krvnú stázu a hypotenziu; cerebrálna vazodilatácia môže byť faktorom pri rozvoji bolesti hlavy vaskulárneho pôvodu. Histamín zvyšuje permeabilitu kapilár; výsledná strata plazmy a plazmatických bielkovín z cievneho riečiska môže spôsobiť obehový šok. To spôsobuje kompenzačné zvýšenie hladiny katecholamínov, ktorých zdrojom sú chromafínne bunky.

Príznaky atopických a alergických stavov

Medzi najčastejšie príznaky patrí rinorea, kýchanie, upchatý nos (postihnutie horných dýchacích ciest), dýchavičnosť a dyspnoe (postihnutie dolných dýchacích ciest) a svrbenie (oči, koža). Medzi príznaky patrí opuch nosových mušlí, bolesť v prídavných dutinách pri palpácii, dýchavičnosť, hyperémia a edém spojiviek a lichenifikácia kože. Stridor, dýchavičnosť a niekedy hypotenzia sú život ohrozujúcimi príznakmi anafylaxie. U niektorých detí sa chronické alergické lézie prejavujú úzkym a vysoko klenutým podnebím, úzkou bradou, predĺženou hornou čeľusťou s hlbokým zhryzom (alergická tvár).

Diagnostika atopických a alergických stavov

Dôkladná anamnéza je zvyčajne spoľahlivejšia ako testovanie a skríning. Anamnéza zahŕňa frekvenciu a trvanie záchvatov, zmeny v priebehu času, spúšťače, ak sú známe, vzťah k ročným obdobiam alebo špecifickej situácii (napr. predvídateľný nástup počas peľovej sezóny; po expozícii zvieratám, senu, prachu; počas cvičenia; na špecifických miestach), rodinnú anamnézu podobných symptómov alebo atopických porúch; reakciu na liečbu. Vek nástupu môže byť dôležitý pri diagnostikovaní astmy, pretože detská astma je atonická, zatiaľ čo astma, ktorá začína po 30. roku života, nie je.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Nešpecifické testy

Niektoré testy môžu potvrdiť alebo vyvrátiť, že príznaky sú alergickej povahy.

Kompletný krvný obraz sa vykonáva na zistenie eozinofílie u všetkých pacientov okrem tých, ktorí užívajú glukokortikoidy; tieto lieky znižujú hladiny eozinofilov. Počet bielych krviniek 5 – 15 % eozinofilov naznačuje atopiu, ale neurčuje jej špecifickosť; 16 – 40 % eozinofilov môže odrážať atopiu aj iné stavy (napr. precitlivenosť na lieky, rakovinu, autoimunitné stavy, parazitárne infekcie); 50 – 90 % eozinofilov nie je znakom atopických porúch, ale skôr hypereozinofilného syndrómu alebo prítomnosti migrujúcich lariev hlíst vo vnútorných orgánoch. Celkový počet bielych krviniek je zvyčajne normálny.

Spojivkové, nosové sekréty alebo sliny sa môžu vyšetriť na leukocyty; detekcia akéhokoľvek počtu eozinofilov naznačuje alergický zápal sprostredkovaný Th2-lymfocytmi.

Hladiny sérového IgE sú zvýšené pri atopických ochoreniach, ale nie je to závažný diagnostický znak, pretože môžu byť zvýšené pri parazitárnych infekciách, infekčnej mononukleóze, autoimunitných ochoreniach, alergiách na lieky, stavoch imunodeficiencie (syndróm hyper-IgE, Wiskott-Aldrichov syndróm) a niektorých formách mnohopočetného myelómu. Stanovenie hladín IgE je užitočné na usmernenie následnej liečby v prípade alergickej bronchopulmonálnej aspergilózy.

Špecifické testy

Kožné testy používajú štandardizovanú koncentráciu antigénu injekčne podanú priamo do kože; špeciálne testy sa vykonávajú vtedy, keď dôkladná anamnéza a všeobecné vyšetrenie neodhalili príčinu príznakov. Kožné testy sú informatívnejšie pri diagnostikovaní rinosinusitídy a konjunktivitídy ako pri diagnostikovaní alergickej astmy alebo potravinových alergií; negatívna reakcia na potravinové alergie je veľmi vysoká. Najčastejšie používanými antigénmi sú peľ (strom, tráva, burina), pleseň, roztoče z domáceho prachu, zvierací trus a sérum, hmyzí jed, jedlo a β-laktámové antibiotiká. Výber antigénu, ktorý sa má podať, je založený na anamnéze a geografickej polohe. Môžu sa použiť dve technológie: subkutánna (injekcia) a intradermálna. Prvá metóda umožňuje detekciu väčšieho počtu alergénov. Intradermálny test je citlivejší, ale menej špecifický; môže sa použiť na posúdenie citlivosti na alergén, keď sú výsledky subkutánneho testu negatívne alebo pochybné.

Pri subkutánnom teste sa na kožu aplikuje kvapka extraktu antigénu a koža sa potom natiahne a prepichne alebo prepichne cez kvapku extraktu hrotom ihly kalibru 27 pod uhlom 20° alebo schváleným zariadením. Pri intradermálnej technike sa extrakt injektuje intradermálne pomocou injekčnej striekačky s priemerom 0,5 alebo 1 mm a ihly kalibru 27 s krátkym skosením, aby sa vytvoril pupenec s priemerom 1 alebo 2 mm (zvyčajne približne 0,02 ml). Subkutánne aj intradermálne testy by mali zahŕňať injekciu iného roztoku ako negatívnej kontroly a histamínu (10 mg/ml pre subkutánny test, 0,01 ml v roztoku 1:1000 pre intradermálny test) ako pozitívnej kontroly. U pacientov so zriedkavou generalizovanou reakciou (menej ako raz za rok) na testovaný antigén sa štúdia začína štandardným činidlom zriedeným 100-krát, potom 10-krát a nakoniec štandardnou koncentráciou. Test sa považuje za pozitívny, ak sa objaví pľuzgier a hyperémia, pričom priemer pľuzgiera je po 15-20 minútach o 3-5 mm väčší ako v negatívnej kontrole. Falošne pozitívna odpoveď sa vyskytuje pri dermografizme (pľuzgiere a hyperémia sú vyvolané hladením alebo skarifikáciou kože). Falošne negatívna odpoveď sa vyskytuje pri nesprávnom skladovaní alebo porušení dátumu spotreby alergénového extraktu alebo pri použití niektorých liekov (napr. antihistaminík), ktoré potláčajú reaktivitu.

Rádioalergosorbentný test (RAST) deteguje prítomnosť alergén-špecifického sérového IgE a používa sa, keď je kožné testovanie kontraindikované, napríklad pri generalizovanej dermatitíde, dermografizme, anamnéze anafylaktickej reakcie na alergén alebo pri potrebe užívania antihistaminík. Známy alergén vo forme nerozpustného konjugátu polymér-alergén sa zmieša so sérom a deteguje sa pomocou protilátok anti-1gE značených ^125I. Akýkoľvek alergén-špecifický IgE v sére sa viaže na konjugát a deteguje sa meraním množstva protilátok značených 125I ^.

Provokačné testy zahŕňajú priamy kontakt slizníc s alergénom a používajú sa u pacientov, u ktorých je potrebné zdokumentovať reakciu (napr. na preukázanie expozície alebo postihnutia z povolania) a niekedy na diagnostikovanie potravinovej alergie. Oftalmologické vyšetrenie nemá oproti kožným testom žiadne výhody a vykonáva sa zriedkavo. Možnou testovacou metódou je aj nazálne alebo bronchiálne podanie provokačnej látky, ale bronchiálna provokácia sa používa iba vtedy, ak je klinický význam pozitívneho kožného testu nejasný alebo nie sú k dispozícii žiadne antigénové extrakty (napr. astma z povolania).

Liečba atopických a alergických stavov

Kontrola životného prostredia

Základom liečby alergie je odstránenie alebo zabránenie kontaktu s alergénom.

Preto by sa mali uprednostňovať vankúše so syntetickými vláknami a hustým poťahom na matracoch; je potrebné často prať posteľnú bielizeň v horúcej vode; vylúčiť mäkké čalúnenie nábytku, plyšové hračky, koberce, kontakt s domácimi zvieratami; zapojiť sa do boja proti švábom; odporúča sa tiež používať odvlhčovače vzduchu na toaletách, v pivniciach a iných zle vetraných, vlhkých miestnostiach. Ďalšie opatrenia môžu zahŕňať ošetrenie obytných priestorov vysávačmi a filtrami s použitím vysokoúčinného časticového vzduchu (HEPA), elimináciu potravinových alergénov, obmedzenie domácich zvierat na určité miestnosti, časté mokré čistenie nábytku a kobercov. Ďalšie nealergénne spúšťače alergických reakcií (cigaretový dym, silné pachy, dráždivý dym, znečistenie ovzdušia, nízke teploty, vysoká vlhkosť) by sa mali vylúčiť alebo prísne kontrolovať.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Antihistaminiká

Antihistaminiká neovplyvňujú tvorbu ani metabolizmus histamínu, ale blokujú jeho receptory. H2 blokátory sú základom liečby alergických ochorení. H2 blokátory sa používajú predovšetkým na potlačenie sekrécie žalúdočnej kyseliny a majú obmedzenú hodnotu pri liečbe alergií; môžu sa použiť pri niektorých atopických ochoreniach, najmä pri chronickej urtikárii.

Perorálne H2 blokátory poskytujú symptomatickú liečbu rôznych atopických a alergických ochorení (sezónna senná nádcha, alergická rinitída, konjunktivitída, urtikária, iné dermatózy, mierne reakcie na nekompatibilné krvné transfúzie a rádiokontrastné látky); sú menej účinné pri alergickej bronchokonstrikcii a vazodilatácii. Nástup účinku sa zvyčajne pozoruje v priebehu 15 – 30 minút, vrchol sa dosiahne do 1 hodiny a trvanie účinku je zvyčajne 3 – 6 hodín.

Perorálne H2 blokátory môžu byť sedatívne alebo nesedatívne (uprednostňujú sa menej sedatívne). Sedatívne antihistaminiká sú široko dostupné bez lekárskeho predpisu. Všetky tieto lieky majú významné sedatívne a anticholinergné účinky; majú však aj obmedzenia pri použití u starších ľudí, u pacientov s glaukómom, začínajúcou hyperpláziou prostaty, zápchou alebo demenciou. Nesedatívne (neanticholinergné) antihistaminiká sú uprednostňované, pokiaľ nie je potrebná sedácia (napr. nočná liečba alergií alebo krátkodobá liečba nespavosti u dospelých alebo nevoľnosti u mladších pacientov). Anticholinergné účinky môžu tiež čiastočne odôvodniť použitie sedatívnych antihistaminík na symptomatickú liečbu rinorey pri akútnych respiračných infekciách.

Antihistaminikové roztoky sa môžu používať intranazálne (azelastín na rinitídu) alebo vo forme očných kvapiek (azelastín, emedastín, ketotifén, levokabastín, olopatadín na zápal spojiviek). Difenhydramín je tiež dostupný na lokálne použitie, ale jeho používanie sa neodporúča; jeho účinnosť nebola preukázaná, môže spôsobiť alergiu na liek u malých detí, ktoré súčasne užívajú perorálne H2 blokátory; môže sa vyvinúť anticholinergná intoxikácia.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Stabilizátory mastocytov

Medzi príklady liekov tejto skupiny patria kromolyn a nedokromil. Tieto lieky blokujú uvoľňovanie mediátorov zo žírnych buniek; používajú sa, keď sú iné lieky (antihistaminiká, lokálne glukokortikoidy) neúčinné alebo zle tolerované. Používajú sa aj očné formy (napr. lodoxamid, olopatadín, pemirolast).

Protizápalové lieky.

NSAID sú neúčinné. Glukokortikoidy sa môžu podávať intranazálne alebo perorálne. Perorálne glukokortikoidy sa používajú pri systémových závažných, ale spontánne odznejúcich alergických poruchách (napr. sezónne vzplanutia astmy, závažná rozsiahla kontaktná dermatitída) a na liečbu stavov refraktérnych na súčasnú liečbu.

Antileukotriénové lieky sa používajú na liečbu miernej perzistujúcej astmy a sezónnej alergickej rinitídy.

Protilátky anti-1gE (omalizumab) sa používajú na liečbu stredne ťažkej až pretrvávajúcej alebo ťažkej astmy, ktorá je refraktérna na štandardnú liečbu; tento liek sa môže použiť na liečbu refraktérnej alergickej rinitídy.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Imunoterapia

Kontakt s alergénom v postupne sa zvyšujúcich dávkach (hypo- alebo desenzibilizácia) injekčne alebo vo veľkých dávkach sublingválne môže vyvolať toleranciu a používa sa vtedy, keď sa kontaktu s alergénom nedá vyhnúť a farmakoterapia neprináša požadované výsledky. Mechanizmus nie je známy, ale môže súvisieť s indukciou IgG, ktoré súťažia s IgE o alergén a blokujú väzbu IgE na ich receptory na mastocytoch; alebo môže súvisieť s indukciou interferónu γ, IL-12 a cytokínov vylučovaných TM lymfocytmi alebo s indukciou regulačných T lymfocytov.

Na dosiahnutie plného účinku by sa injekcie mali podávať mesačne. Zvyčajná počiatočná dávka je 0,1 až 1,0 biologicky aktívnych jednotiek (BAU) v závislosti od počiatočnej citlivosti a potom sa zvyšuje týždenne alebo každý druhý týždeň dvakrát na injekciu, kým sa nedosiahne maximálna tolerovaná koncentrácia. Pacienti by mali byť počas každého zvýšenia dávky pozorovaní 30 minút kvôli riziku anafylaxie po injekcii. Maximálna dávka by sa mala podávať každé 4 až 6 týždňov celoročne; takáto liečba je lepšia ako predsezónna alebo sezónna liečba, a to aj pri sezónnych alergiách. Alergény používané pri tejto liečbe sú tie, s ktorými sa zvyčajne nedá vyhnúť kontaktu: peľ, roztoče z domáceho prachu, plesne a jed bodavého hmyzu. Jed hmyzu je štandardizovaný podľa hmotnosti, obvyklá počiatočná dávka je 0,01 mcg a obvyklá udržiavacia dávka je 100 až 200 mcg. Desenzibilizácia na zvieracie chlpy sa bežne používa u pacientov, ktorí sa nemôžu vyhnúť expozícii alergénu (veterinári, laboratórni pracovníci), ale nie sú dostatočné dôkazy na podporu jej prínosu. Desenzibilizácia na potraviny nie je indikovaná.

Inhalačné nazálne glukokortikoidy a stabilizátory membrán mastocytov

Príprava	Dávkovanie na injekciu	Počiatočná dávka	Počet dávok v plechovke (na nosovú dierku)
Inhalačné nazálne glukokortikoidy
Beklometazóndipropionát	42 mcg	> 12 rokov: 1 vstrek 2 až 4-krát denne. 6-12 rokov: 1 strek 2-krát denne	200
Budezonid	32 mcg	6 rokov: 2 vstreky 2 alebo 4-krát denne
Flunisolid	50 mcg	6-14 rokov: 1 vstrek do každej nosovej dierky 3-krát denne alebo 2 vstreky do každej nosovej dierky 2 alebo 3-krát denne	125
Flutikazón	50 mcg	4-12 rokov: 1 vstrek do každej nosovej dierky jedenkrát denne. > 12 rokov: 2 vstreky do každej nosovej dierky jedenkrát denne.	120
Triamcinolón acetonid	55 mcg	> 6 rokov: 2 vstreky 1-krát denne	100
Systémové glukokortikoidy
Dexametazón	84 mcg	6-12 rokov: 1-2 vstreky 2-krát denne. > 12 rokov: 2 vstreky 2 alebo 4-krát denne	170
Stabilizátory mastocytov
Cromolyn	5,2 mg	6 rokov: 1 streknutie 3 alebo 4-krát denne
Nedokromil	1,3 mg	6 rokov: 1 vstrek do každej nosovej dierky 2-krát denne

Môže sa vykonať desenzibilizácia na penicilín a cudzie (xenogénne) sérum.

Vedľajšie účinky sú zvyčajne spojené s predávkovaním, niekedy s neopatrným podaním lieku intramuskulárne alebo intravenózne a prejavujú sa rôznymi príznakmi od mierneho kašľa alebo kýchania až po generalizovanú urtikáriu, ťažkú astmu, anafylaktický šok a niekedy až po smrť. Dá sa im predísť veľmi miernym zvýšením dávky, opakovaním alebo znížením dávky v prípade, že lokálna reakcia na predchádzajúcu injekciu bola nadmerná (priemer 2,5 cm), znížením dávky pri použití čerstvých extraktov. Odporúča sa znížiť dávku peľových prípravkov počas obdobia kvitnutia.