Aplázia kostnej drene

Aplázia kostnej drene (alebo hematopoetická aplázia) je syndróm nedostatočnosti kostnej drene, ktorý zahŕňa skupinu porúch, pri ktorých je hematopoetická funkcia kostnej drene výrazne potlačená. Dôsledkom tejto poruchy je rozvoj pancytopénie (pozoruje sa nedostatok všetkých krvných buniek: leukocytov, erytrocytov a krvných doštičiek). Hlboká pancytopénia je život ohrozujúci stav.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiológia

Aplázia kostnej drene sa u ľudí vyskytuje s frekvenciou 2,0/1 000 000 ľudí za rok. Táto miera sa líši v závislosti od krajiny, takže sa môže pohybovať v rozmedzí 0,6 – 3,0+/1 000 000 ľudí za rok.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Príčiny aplázia kostnej drene

Medzi príčiny aplázie kostnej drene patria:

• Chemoterapia a rádioterapia.
• Autoimunitné poruchy.
• Pracovné podmienky škodlivé pre životné prostredie.
• Rôzne vírusové infekcie.
• Kontakt s herbicídmi a insekticídmi.
• Niektoré lieky, napríklad tie, ktoré sa používajú na liečbu reumatoidnej artritídy alebo antibiotiká.
• Nočná hemoglobinúria.
• Hemolytická anémia.
• Ochorenia spojivového tkaniva.
• Tehotenstvo - kostná dreň je poškodená v dôsledku zvrátenej reakcie imunitného systému.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Rizikové faktory

Medzi rizikové faktory aplázie kostnej drene patria faktory opísané nižšie.

• chemické zlúčeniny: cytostatiká - pomáhajú zastaviť delenie buniek, zvyčajne sa používajú na liečbu nádorov. Určitá dávka takýchto liekov môže poškodiť kostnú dreň, čím naruší tvorbu krviniek; imunosupresíva - potláčajú imunitný systém tela, používajú sa pri nadmernej aktivácii imunitného systému, ktorá poškodzuje vlastné zdravé tkanivá. Ak ich prestanete užívať, hematopoéza sa často obnoví;
• látky, ktoré ovplyvňujú organizmus, ak má pacient individuálnu precitlivenosť na ne. Sú to antibiotiká (antibakteriálne lieky), benzín, ortuť, rôzne farbivá, chloramfenikol a prípravky zlata. Takéto látky môžu spôsobiť reverzibilné aj ireverzibilné zničenie funkcie kostnej drene. Do tela sa môžu dostať cez kožu, vdýchnutím aerosólov, orálne - s vodou a jedlom;
• ožiarenie iónovými časticami (žiarenie) – napríklad ak sú porušené bezpečnostné predpisy v jadrových elektrárňach alebo v zdravotníckych zariadeniach, kde sa nádory liečia rádioterapiou;
• vírusové infekcie – ako je chrípka, vírusová hepatitída atď.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Patogenézy

Patogenéza aplázie kostnej drene ešte nebola úplne preskúmaná. V súčasnosti sa zvažuje niekoľko rôznych mechanizmov jej vzniku:

• Kostná dreň je ovplyvnená pluripotentnou kmeňovou bunkou;
• Hematopoetický proces je potlačený vplyvom humorálnych alebo bunkových imunitných mechanizmov;
• Zložky mikroprostredia začnú fungovať nesprávne;
• Vývoj nedostatku faktorov, ktoré podporujú hematopoetický proces.
• Mutácie v génoch, ktoré spôsobujú dedičné syndrómy zlyhania kostnej drene.

Pri tomto ochorení sa obsah zložiek (vitamín B12, železo a protoporfyrín), ktoré sa priamo podieľajú na hematopoéze, neznižuje, ale zároveň ich hematopoetické tkanivo nemôže využiť.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Príznaky aplázia kostnej drene

Aplázia kostnej drene sa prejavuje v závislosti od toho, ktorý bunkový prvok krvi bol ovplyvnený:

• Ak dôjde k zníženiu hladiny červených krviniek, objaví sa dýchavičnosť, celková slabosť a ďalšie príznaky anémie;
• Ak sa zníži hladina bielych krviniek, objaví sa horúčka a zvýši sa náchylnosť tela na infekcie;
• Ak je hladina krvných doštičiek znížená, existuje tendencia k vzniku hemoragického syndrómu, petechií a krvácania.

Pri čiastočnej aplázii červených krviniek kostnej drene sa pozoruje prudký pokles produkcie červených krviniek, hlboká retikulocytopénia a izolovaná normochrómna anémia.

Existujú vrodené a získané formy tohto ochorenia. Druhá sa prejavuje vo forme získanej primárnej erytroblastoftízy, ako aj syndrómu, ktorý sa vyskytuje pri iných ochoreniach (môže to byť rakovina pľúc, hepatitída, leukémia, infekčná mononukleóza alebo zápal pľúc, ako aj kosáčikovitá anémia, mumps alebo ulcerózna kolitída atď.).

[ 29 ], [ 30 ]

Komplikácie a následky

Medzi komplikácie aplázie kostnej drene patria:

• Anemická kóma, pri ktorej dochádza k strate vedomia, rozvoju kómatózneho stavu. Nedochádza k žiadnej reakcii na žiadne vonkajšie podnety, pretože kyslík nevstupuje do mozgu v požadovanom množstve - to sa deje v dôsledku toho, že hladina červených krviniek v krvi rýchlo a výrazne klesá;
• Začínajú sa rôzne krvácania (hemoragické komplikácie). Najhoršou možnosťou v tomto prípade je hemoragická mozgová príhoda (niektorá časť mozgu je presiaknutá krvou a v dôsledku toho odumiera);
• Infekcie – mikroorganizmy (rôzne huby, baktérie alebo vírusy) spôsobujú infekčné ochorenia;
• Zhoršený funkčný stav niektorých vnútorných orgánov (ako sú obličky alebo srdce), najmä pri sprievodnej chronickej patológii.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Diagnostika aplázia kostnej drene

Pri diagnostikovaní aplázie kostnej drene sa skúma anamnéza a sťažnosti pacienta: ako dávno sa objavili príznaky ochorenia a s čím si pacient spája ich vzhľad.

Ďalej sa objasňuje životná anamnéza pacienta:

• Prítomnosť sprievodných chronických ochorení u pacienta.
• Prítomnosť dedičných chorôb.
• Má pacient nejaké zlé návyky?
• Je objasnené, či boli v poslednom čase dlhodobo užívané nejaké lieky.
• Prítomnosť nádorov u pacienta.
• Došlo ku kontaktu s rôznymi toxickými prvkami?
• Bol pacient vystavený žiareniu alebo iným radiačným faktorom?

Potom sa vykoná fyzikálne vyšetrenie. Stanoví sa farba kože (pri aplázii kostnej drene sa pozoruje bledosť), určí sa pulz (najčastejšie je rýchly) a ukazovatele krvného tlaku (je nízky). Sliznice a koža sa vyšetria na prítomnosť krvácania a hnisavých vezikúl atď.

[ 36 ], [ 37 ]

Testy

Počas diagnostiky ochorenia sa vykonávajú aj niektoré laboratórne testy.

Vykoná sa krvný test - ak má pacient apláziu kostnej drene, zistí sa pokles hladiny hemoglobínu, ako aj počet červených krviniek. Farebný index krvi zostáva normálny. Počet krvných doštičiek s leukocytmi sa znižuje a okrem toho sa narúša správny pomer leukocytov, pretože sa znižuje obsah granulocytov.

Vykonáva sa aj test moču na zistenie prítomnosti červených krviniek v moči – to je znak hemoragického syndrómu alebo prítomnosti leukocytov a mikroorganizmov, čo je príznakom vývoja infekčných komplikácií v tele.

Vykonáva sa aj biochemický krvný test. Stanovuje hladiny glukózy, cholesterolu, kyseliny močovej (na identifikáciu súbežného poškodenia orgánov), kreatinínu a elektrolytov (sodík, draslík a vápnik).

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Inštrumentálna diagnostika

Počas inštrumentálnej diagnostiky sa vykonávajú nasledujúce postupy.

Na vyšetrenie kostnej drene sa vykoná punkcia (prepichnutie, pri ktorom sa extrahuje vnútorný obsah) kosti, zvyčajne hrudnej alebo bedrovej kosti. Pomocou mikroskopického vyšetrenia sa zistí nahradenie krvotvorného tkaniva jazvou alebo tukom.

Trepanálna biopsia, ktorá skúma kostnú dreň a jej vzťah s okolitými tkanivami. Počas tohto postupu sa používa špeciálne zariadenie nazývané trepan – s jeho pomocou sa odoberie stĺpec kostnej drene z bedrovej kosti spolu s periostom a kosťou.

Elektrokardiografia, ktorá umožňuje identifikovať problémy s výživou srdcového svalu a srdcovým rytmom.

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s nasledujúcimi ochoreniami:

• Nočná paroxyzmálna hemoglobinúria;
• Hypoplastická anémia (a tiež prechodná erytroblastopénia u detí);
• Hypersplenizmus;
• Myelodysplastický syndróm;
• Akútna a vlasatobunková leukémia;
• SKV;
• DIC syndróm;
• Anémia, ktorá sa vyvíja v dôsledku hypopituitarizmu, hypotyreózy alebo ochorenia pečene.

Liečba aplázia kostnej drene

Eliminovať ochorenie pomocou etiotropnej liečby (ovplyvnením jej príčiny) je takmer nemožné. Odstránenie provokujúceho faktora môže pomôcť (napríklad vysadenie liekov, opustenie ožarovacej zóny atď.), ale v tomto prípade sa miera úmrtia kostnej drene iba znižuje, ale stabilnú hematopoézu touto metódou nemožno obnoviť.

Imunosupresívna liečba sa používa, ak transplantácia nie je možná (neexistuje vhodný darca pre pacienta). V tomto prípade sa používajú lieky zo skupiny cyklosporínu A alebo antilymfocytového globulínu. Niekedy sa používajú spoločne.

Použitie GM-CSF (lieky, ktoré stimulujú tvorbu bielych krviniek). Táto liečba sa používa, ak počet bielych krviniek klesne na menej ako 2x109 g/l. V tomto prípade sa môžu použiť aj kortikosteroidy.

Používajú sa anabolické steroidy, ktoré stimulujú tvorbu bielkovín.

Pri liečbe aplázie kostnej drene sa používajú nasledujúce metódy:

• Transfúzia krvných elementov.

Transfúzie sa vykonávajú s premytými červenými krvinkami (darcovské červené krvinky zbavené bielkovín) – táto metóda znižuje závažnosť a počet negatívnych reakcií na transfúzny postup. Takéto transfúzie sa vykonávajú iba v prípade ohrozenia života pacienta. Ide o nasledujúce stavy:

• pacient upadne do anemickej kómy;
• ťažká anémia (v tomto prípade hladina hemoglobínu klesne pod 70 g/l).

Transfúzia darcovských krvných doštičiek sa vykonáva, ak sa u pacienta objaví krvácanie a výrazný pokles počtu krvných doštičiek.

Hemostatická terapia sa vykonáva v závislosti od oblasti, kde krvácanie začalo.

Pri výskyte infekčných komplikácií sa používajú nasledujúce liečebné metódy:

• Antibakteriálna liečba. Vykonáva sa po odobratí výterov z nosohltana, ako aj moču a krvných kultúr, aby sa zistilo, ktorý mikroorganizmus spôsobil infekciu a aby sa určila jeho citlivosť na antibiotiká;
• Systémová antimykotická liečba je povinná;
• lokálne antiseptické ošetrenie oblastí, ktoré sa môžu stať vstupnými bodmi infekcie (to sú miesta, cez ktoré baktérie, huby alebo vírusy vstupujú do tela). Takéto postupy zvyčajne zahŕňajú vyplachovanie úst striedavým použitím rôznych liekov.

Lieky

V prípade aplázie kostnej drene je liečba liekmi nevyhnutná. Najčastejšie používané lieky patria do 3 skupín liekov: cytostatiká (6-merkaptopuril, cyklofosfamid, metotrexát, cyklosporín A a tiež imuran), imunosupresíva (dexametazón a tiež metylprednizolón) a antibiotiká (makrolidy, cefalosporíny, chlórchinolóny a tiež azalidy). Niekedy sa môžu použiť lieky, ktoré upravujú poruchy črevnej mikroflóry a problémy s krvným tlakom, enzýmové lieky atď.

Metylprednizolón sa predpisuje perorálne. V prípade transplantácie orgánov – v dávke nie vyššej ako 0,007 g/deň.

Vedľajšie účinky lieku: v tele sa môže zadržiavať voda a sodík, zvyšuje sa krvný tlak, môže sa vyskytnúť strata draslíka, osteoporóza, svalová slabosť, gastritída vyvolaná liekmi; môže sa znížiť odolnosť voči rôznym infekciám; potlačenie činnosti nadobličiek, niektoré duševné poruchy, problémy s menštruačným cyklom.

Liek je kontraindikovaný pri ťažkej hypertenzii; obehovom zlyhaní 3. štádia, ako aj počas tehotenstva a akútnej endokarditídy, ako aj pri nefritíde, rôznych psychózach, osteoporóze, vredoch dvanástnika alebo žalúdka; po nedávnej operácii; v aktívnom štádiu tuberkulózy, syfilisu; u starších ľudí, ako aj u detí mladších ako 12 rokov.

Metylprednizolón sa predpisuje s opatrnosťou pri diabete mellitus, iba ak existujú absolútne indikácie alebo na liečbu pacientov s inzulínovou rezistenciou s vysokými titrami protilátok proti inzulínu. Pri tuberkulóze alebo infekčných ochoreniach sa liek môže používať iba v kombinácii s antibiotikami alebo liekmi, ktoré liečia tuberkulózu.

Imuran - v prvý deň je povolené použiť dávku nie vyššiu ako 5 mg na 1 kg ľudskej hmotnosti denne (musí sa užívať v 2-3 dávkach), ale dávkovanie vo všeobecnosti závisí od imunosupresívneho režimu. Veľkosť udržiavacej dávky je 1-4 mg/kg hmotnosti denne. Stanovuje sa v závislosti od tolerancie tela pacienta a jeho klinického stavu. Štúdie naznačujú, že liečba Imuranom by sa mala vykonávať dlhodobo, aj pri použití malých dávok.

Predávkovanie môže spôsobiť vredy v hrdle, krvácanie a modriny a infekcie. Tieto príznaky sú častejšie pri chronickom predávkovaní.

Vedľajšie účinky - po transplantácii kostnej drene sa u pacientov liečených azatioprinom v kombinácii s inými imunosupresívami často vyskytujú bakteriálne, plesňové alebo vírusové infekcie. Medzi ďalšie vedľajšie účinky patrí arytmia, príznaky meningizmu, bolesti hlavy, lézie pier a úst, parestézia atď.

Cyklosporín A sa podáva intravenózne – denná dávka sa rozdelí na 2 dávky a podáva sa 2 – 6 hodín pred transplantáciou. Pre úvodnú dennú dávku postačuje 3 – 5 mg/kg. Intravenózne podanie je optimálne pri liečbe pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu kostnej drene. Pred transplantáciou (4 – 12 hodín jednorazovo pred operáciou) sa pacientovi podá perorálna dávka 10 – 15 mg/kg a potom sa rovnaká denná dávka užíva počas nasledujúcich 1 – 2 týždňov. Neskôr sa dávka zníži na obvyklú udržiavaciu dávku (približne 2 – 6 mg/kg).

Medzi príznaky predávkovania patrí ospalosť, silné vracanie, tachykardia, bolesti hlavy a rozvoj závažného zlyhania obličiek.

Pri užívaní cyklosporínu je potrebné dodržiavať nasledujúce opatrenia. Liečbu musia podávať v nemocnici lekári s rozsiahlymi skúsenosťami s liečbou pacientov imunosupresívami. Treba mať na pamäti, že v dôsledku užívania cyklosporínu sa zvyšuje predispozícia k vzniku malígnych lymfoproliferatívnych nádorov. Preto je potrebné pred začatím užívania rozhodnúť, či pozitívny účinok liečby odôvodňuje všetky súvisiace riziká. Počas tehotenstva sa liek môže používať len na základe prísnych indikácií. Keďže existuje riziko anafylaktoidných reakcií v dôsledku intravenózneho podania, majú sa na profylaxiu užívať antihistaminiká a pacient by mal čo najrýchlejšie prejsť na perorálnu cestu podávania lieku.

Vitamíny

Ak má pacient krvácanie, okrem hemoterapie by sa mal užívať 10% roztok chloridu vápenatého (perorálne), ako aj vitamín K (15-20 mg denne). Okrem toho sa predpisuje kyselina askorbová vo veľkých množstvách (0,5-1 g/deň) a vitamín P (v dávke 0,15-0,3 g/deň). Odporúča sa užívať kyselinu listovú vo veľkých dávkach (maximálne 200 mg/deň), ako aj vitamín B6, najlepšie vo forme injekcií (50 mg pyridoxínu denne).

Fyzioterapeutická liečba

Na aktiváciu kostnej drene sa používa fyzioterapia - diatermia tubulárnych kostí v oblasti holene alebo hrudnej kosti. Procedúra by sa mala vykonávať každý deň počas 20 minút. Treba poznamenať, že táto možnosť je možná len vtedy, ak nie je výrazné krvácanie.

Chirurgická liečba

Transplantácia kostnej drene sa vykonáva v prípadoch ťažkej aplázie. Účinnosť takejto operácie sa zvyšuje, ak je pacient mladý a mal malý počet transfúzií darcovských krvných elementov (nie viac ako 10).

Táto liečba zahŕňa odber kostnej drene od darcu a jej následnú transplantáciu príjemcovi. Pred zavedením suspenzie kmeňových buniek sa táto ošetrí cytostatikami.

Po transplantácii pacient podstúpi dlhú imunosupresívnu liečbu, ktorá je nevyhnutná na zabránenie možného odmietnutia transplantátu telom, ako aj na zabránenie iným negatívnym imunitným reakciám.

Prevencia

Primárne preventívne opatrenia týkajúce sa aplázie kostnej drene sú nasledovné: je potrebné zabrániť vplyvu vonkajších negatívnych faktorov na telo. Na to je potrebné dodržiavať bezpečnostné opatrenia pri práci s farbivami alebo predmetmi, ktoré môžu byť zdrojmi ionizujúceho žiarenia, a tiež kontrolovať proces používania liekov.

Sekundárna prevencia, ktorá je nevyhnutná na zabránenie možného zhoršenia stavu osoby s už rozvinutým ochorením alebo na zabránenie relapsu, pozostáva z nasledujúcich opatrení:

• Ambulantné monitorovanie. Monitorovanie by malo pokračovať, aj keď pacient vykazuje známky zotavenia;
• Dlhodobá podporná farmakoterapia.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Predpoveď

Aplázia kostnej drene má zvyčajne nepriaznivú prognózu - ak sa nevykoná včasná liečba, pacient zomrie v 90 % prípadov.

Vďaka transplantácii kostnej drene od darcu sa 9 z 10 pacientov môže dožiť viac ako 5 rokov. Preto sa táto metóda považuje za najúčinnejšiu metódu liečby.

Niekedy nie je možné transplantáciu vykonať, ale aj moderná farmakoterapia môže priniesť výsledky. Približne polovica pacientov sa vďaka nej môže dožiť viac ako 5 rokov. Vo väčšine prípadov však prežijú pacienti, ktorí ochoreli vo veku maximálne 40 rokov.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Zoznam autoritatívnych kníh a štúdií týkajúcich sa štúdia aplázie kostnej drene

1. Kniha: „Aplastická anémia: Patofyziológia a liečba“ Autor: Hubert Schrezenmeier a Andrea Bacigalupo Rok: 2009
2. Kniha: „Aplastická anémia a iné syndrómy zlyhania kostnej drene“ Autor: Neal S. Young a Colin G. Steward Rok: 2018
3. Štúdia: „Diagnostika a liečba získanej aplastickej anémie u detí“ Autori: Monica Bessler a Blanche P. Alter Rok: 2016
4. Štúdia: „Aplastická anémia: patogenéza, diagnostika a liečba“ Autor: Jaroslaw P. Maciejewski a Neal S. Young Rok: 2018
5. Kniha: „Aplastická anémia“ Autor: John W. Adamson Rok: 2009