Antiarytmiká

V anestéziologickej a resuscitačnej praxi sa primárne používajú antiarytmiká, ktoré majú rýchly zastavovací účinok, možno ich podávať parenterálne a nemajú veľký počet dlhodobých vedľajších účinkov.

Poruchy srdcového rytmu sú v praxi kardiologickej anestéziológie pomerne časté a niektoré z nich majú dôležitú prognostickú hodnotu a môžu viesť k závažným komplikáciám. Preto je pochopenie etiológie a liečby porúch srdcového rytmu, ktoré sa vyskytujú počas operácie, veľmi dôležité pre bezpečnosť pacienta. Poruchy srdcového rytmu, z ktorých najdôležitejšie sú ventrikulárne arytmie, sa môžu vyvinúť pri ischémii a infarkte myokardu, zvýšenej dráždivosti myokardu z rôznych dôvodov, srdcovom zlyhaní a dokonca aj pri príliš povrchnej anestézii a manipuláciách na srdci. V druhom prípade môže anestéziológ na zastavenie ventrikulárnej extrasystoly stačiť prehĺbiť anestéziu a analgéziu podaním 0,1 alebo 0,2 mg fentanylu.

Klinické stavy predisponujúce k rozvoju porúch rytmu sú podávanie inhalačných anestetík, zmeny acidobázickej a elektrolytovej rovnováhy (hypokaliémia, hypokalciémia, hypomagneziémia, acidóza), teplotné zmeny (hypotermia), hypoxia. V dôsledku intenzívneho prenosu draslíka do buniek pod vplyvom zvýšenej hladiny katecholamínov v plazme sa teda môže vyvinúť hypokaliémia, ktorá pri ischémii a akútnom infarkte myokardu, ako aj pri srdcovom zlyhaní, prispieva k rozvoju porúch srdcového rytmu. Preto je dôležité, aby anestéziológ identifikoval a liečil základnú príčinu porúch rytmu.

Klasifikácia antiarytmík (AAD). Podľa najpoužívanejšej klasifikácie Vaughana Williamsa existujú 4 triedy AAD. AAD sa klasifikujú v závislosti od súboru elektrofyziologických vlastností, vďaka ktorým spôsobujú zmeny v rýchlosti depolarizácie a repolarizácie buniek vodivého systému srdca.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiarytmiká: miesto v terapii

Pri liečbe porúch rytmu v praxi anestéziológa je veľmi dôležité v prvom rade zistiť, ak je to možné, príčinu vzniku porúch rytmu u pacienta a potom správnu voľbu jedného alebo druhého lieku, ako aj optimálnu liečebnú taktiku.

Anestéziológ musí vylúčiť nedostatočnosť anestézie, prítomnosť elektrolytovej nerovnováhy, výskyt srdcového zlyhania u pacienta, poruchy vedenia vzruchov z jedného alebo druhého dôvodu (ischémia, nadmerné množstvo podaného kardioplegického roztoku, reziduálne účinky studenej kardioplégie) a až potom vyvinúť liečebnú taktiku.

Počas intrakardiálnych manipulácií počas kardiochirurgických zákrokov sa u pacientov môže vyvinúť extrasystola, často polytopická. V týchto prípadoch profylaktické použitie roztoku lidokaínu v kombinácii s transfúziou 20 % roztoku glukózy s draslíkom, tzv. „polarizačnej“ zmesi, umožňuje, ak nie vylúčiť ich rozvoj (to je nemožné), tak v každom prípade znížiť riziko vzniku fibrilácie predsiení alebo výskytu fibrilácie predsiení. Mechanizmus stabilizačného účinku glukózy v tomto prípade spočíva vo zvýšení obsahu glykogénu pre potenciálne využitie glukózy ako energetického materiálu, zlepšení funkcie K+-Na+ pumpy potrebnej na stabilizáciu bunkovej membrány, znížení tvorby voľných radikálov, posune metabolizmu z lipolytického na glykolytický, znížení hladiny voľných mastných kyselín a minimalizácii mitochondriálnej dysfunkcie. Tieto vlastnosti sú doplnené pozitívnym inotropným účinkom inzulínu pridaného do roztoku. Jeho pozitívny inotropný účinok je ekvivalentný infúzii dopamínu v dávke 3 – 4 mcg/kg/min.

Najúčinnejším liekom na zastavenie paroxyzmálnej supraventrikulárnej tachykardie, ktorá sa vyvíja počas operácie, je použitie krátkodobo pôsobiaceho betablokátora esmololu a u pacientov s ischemickou chorobou srdca počas CABG podávanie adenozínu, najmä u pacientov s hypovolémiou, pretože znižuje spotrebu kyslíka myokardom o 23 %. Len v extrémnych prípadoch, keď je lieková terapia neúčinná, sa používa defibrilácia. Ak sa počas operácie (zriedkavo) vyvinie fibrilácia predsiení alebo flutter predsiení, liečebná taktika je určená hladinou krvného tlaku. Ak krvný tlak pacienta zostáva stabilný, mala by sa upraviť rovnováha vody a elektrolytov, mala by sa podať transfúzia roztoku draslíka alebo „polarizačnej“ zmesi; ak sa objavia príznaky srdcového zlyhania, mal by sa podať digoxín. Ak krvný tlak klesne, mala by sa okamžite vykonať kardioverzia.

Adenozín je účinný pri paroxyzmálnych supraventrikulárnych tachykardiách spôsobených impulzným reentry, vrátane paroxyzmov u pacientov s Wolff-Parkinson-Whiteovým syndrómom (WPW). Predtým sa adenozín považoval za liek voľby pre urgentnú liečbu paroxyzmálnych supraventrikulárnych tachykardií, ale v súčasnosti sa v anestéziologickej praxi vo väčšine prípadov odporúča používať krátkodobo pôsobiace betablokátory, ako je esmolol, pretože použitie adenozínu na tieto účely v dávkach, ktoré zastavujú poruchy rytmu, môže spôsobiť závažnú hypotenziu, na ktorej korekciu môžu byť potrebné vazopresory. Jednorazové podanie adenozínu umožňuje stanoviť pôvod tachykardie so širokým komplexom QRS na EKG (t. j. ventrikulárnu alebo supraventrikulárnu s poruchou vedenia). V druhom prípade atrioventrikulárna blokáda s adenozínom odhaľuje beta vlny a umožňuje stanoviť diagnózu.

Najúčinnejším liekom na liečbu ventrikulárnych extrasystol je lidokaín, ktorý sa stal v podstate jediným liekom v rozsiahlej anestéziologickej praxi používaným na rýchlu a účinnú liečbu ventrikulárnych extrasystol. Dobrý preventívny účinok u pacientov so sklonom k ventrikulárnym arytmiám dosahuje použitie lidokaínu v roztoku draselných prípravkov alebo „polarizačnej“ zmesi. V prípade ventrikulárnych extrasystol (viac ako 5 za minútu), multifokálnych, skupinových, je potrebné zabezpečiť primeranosť anestézie a v prípade potreby prehĺbiť anestéziu a analgéziu podaním 0,2 – 0,3 mg fentanylu. V prípade hypokaliémie je potrebné ju korigovať transfúziou glukózo-draselnej zmesi s inzulínom alebo pomalým podávaním draselných a horčíkových prípravkov. Lidokaín sa podáva v dávke 1 mg/kg (zvyčajne 80 mg) v 20 ml fyziologického roztoku, ak nie je účinok, podávanie lieku sa opakuje v rovnakej dávke. Súčasne sa do zmesi glukózy a draslíka alebo Ringerovho laktátu (500 ml) pridá 200 mg lidokaínu a podáva sa intravenózne kvapkaním rýchlosťou 20 – 30 mcg/kg/min, aby sa zabránilo „terapeutickému vákuu“ vytvorenému v dôsledku rýchlej redistribúcie liečiva.

Lidokaín je liekom voľby na liečbu fibrilácie stiesnenia (VS) po kardioverzii. V prípade neúspešných pokusov o defibriláciu má často dobrý účinok predbežné intravenózne podanie lidokaínu v dávke 80 – 100 mg na pozadí rýchlejšej transfúzie zmesi glukózy a draslíka. Lidokaín sa úspešne používa na prevenciu vzniku ventrikulárnej arytmie počas intrakardiálnych operácií, manipulácií na srdci, diagnostických intrakardiálnych vyšetrení atď.

V súčasnosti sa bretylium tosylát odporúča ako liek druhej voľby na liečbu komorovej tachykardie (VT) a komorovej fibrilácie (VF), keď sú protišoky a lidokaín neúčinné, s rozvojom opakovanej VF napriek podaniu lidokaínu. Môže sa použiť aj pri pretrvávajúcich komorových tachyarytmiách. V týchto prípadoch však môžu byť liekom voľby beta-blokátory, najmä esmolol. Antiarytmiká sa používajú ako jednorazová intravenózna injekcia v dávke 5 mg/kg alebo kontinuálna infúzia rýchlosťou 1 – 2 mg/70 kg/min. Bretylium tosylát je často účinný pri arytmiách spôsobených intoxikáciou glykozidmi.

Amiodarón je účinné antiarytmikum na rôzne poruchy rytmu vrátane supraventrikulárnych a ventrikulárnych extrasystol, refraktérnej supraventrikulárnej tachykardie, najmä spojenej s WPW syndrómom, a fibrilácie predsiení, fibrilácie predsiení a flutteru predsiení. Amiodarón je najúčinnejší pri chronických arytmiách. Pri fibrilácii predsiení spomaľuje ventrikulárny rytmus a dokáže obnoviť sínusový rytmus. Používa sa na udržanie sínusového rytmu po kardioverzii pri fibrilácii alebo flutteri predsiení. Liek by sa mal vždy používať s opatrnosťou, pretože aj krátkodobé užívanie môže viesť k závažnej intoxikácii. V anestéziológii sa tento liek prakticky nepoužíva, a to najmä kvôli dlhému času potrebnému na dosiahnutie účinku a dlhodobému pretrvávaniu vedľajších účinkov. Najčastejšie sa používa v pooperačnom období u pacientov po operácii srdca.

Propafenón sa používa na zastavenie ventrikulárnej extrasystoly, paroxyzmálnej KT, fibrilácie predsiení, na prevenciu relapsov, atrioventrikulárnej recipročnej tachykardie, rekurentnej supraventrikulárnej tachykardie (WPW syndróm). Tento liek nenašiel uplatnenie v anestéziologickej praxi kvôli dostupnosti iných, účinnejších a rýchlo pôsobiacich liekov.

Nibentan sa používa na prevenciu a liečbu pretrvávajúcej ventrikulárnej tachykardie a fibrilácie, liečbu supraventrikulárnych a ventrikulárnych arytmií, liečbu pretrvávajúcich ventrikulárnych tachyarytmií a liečbu akútneho alebo pretrvávajúceho atriálneho flutteru a fibrilácie. Menej účinný bol pri liečbe atriálnej extrasystoly. Liek sa používa hlavne pri resuscitácii a intenzívnej starostlivosti.

Hlavnou indikáciou pre použitie ibutilidu je akútne vyvinutý atriálny flutter alebo fibrilácia, pri ktorých zabezpečuje obnovenie sínusového rytmu u 80 – 90 % pacientov. Hlavnou vlastnosťou obmedzujúcou jeho použitie je relatívne častý arytmogénny účinok (ventrikulárna arytmia typu „piroueta“ sa vyvíja u 5 %) a v súvislosti s tým potreba monitorovať EKG počas 4 hodín po podaní lieku.

Ibutilid sa používa na liečbu a prevenciu supraventrikulárnych, nodálnych a ventrikulárnych porúch rytmu, najmä v prípadoch, ktoré nereagujú na liečbu lidokaínom. Na tento účel sa liek podáva intravenózne pomaly v dávke 100 mg (približne 1,5 mg/kg) v 5-minútových intervaloch, kým sa nedosiahne účinok, alebo v celkovej dávke 1 g, za neustáleho monitorovania krvného tlaku a EKG. Používa sa aj na liečbu flutteru predsiení a paroxyzmálnej fibrilácie predsiení. V prípade hypotenzie alebo rozšírenia komplexu QRS o 50 % alebo viac sa liek vysadí. V prípade potreby sa na korekciu hypotenzie používajú vazopresory. Na udržanie účinnej terapeutickej koncentrácie v plazme (4 – 8 mcg/ml) sa liek podáva kvapkaním rýchlosťou 20 – 80 mcg/kg/min. Avšak vzhľadom na výrazný negatívny inotropný účinok a často pozorovanú hypersenzitívnu reakciu pacientov na tento liek, ako aj na dostupnosť ľahšie kontrolovateľných a menej toxických liekov v anestéziologickej praxi sa používa relatívne zriedkavo.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Presné mechanizmy a miesta účinku mnohých antiarytmík ešte neboli úplne objasnené. Väčšina z nich však funguje podobným spôsobom. Antiarytmiká sa viažu na kanály a brány, ktoré riadia tok iónov cez membrány srdcových buniek. V dôsledku toho sa mení rýchlosť a trvanie fáz akčného potenciálu a zodpovedajúcim spôsobom sa menia aj základné elektrofyziologické vlastnosti srdcového tkaniva: rýchlosť vedenia vzruchov, refraktérnosť a automaticita.

Počas fázy 0 dochádza k rýchlej depolarizácii bunkovej membrány v dôsledku rýchleho prítoku sodíkových iónov cez kanály, ktoré tieto ióny selektívne prepúšťajú.

• Fáza 1 sa vyznačuje krátkym počiatočným obdobím rýchlej repolarizácie, najmä v dôsledku uvoľňovania draslíkových iónov z bunky.
• Fáza 2 odráža obdobie pomalej repolarizácie, ku ktorej dochádza najmä v dôsledku pomalého toku vápnikových iónov z extracelulárneho priestoru do bunky cez vápnikové kanály.
• Fáza 3 je druhé obdobie rýchlej repolarizácie, počas ktorého sa draslíkové ióny pohybujú z bunky von.
• Fáza 4 charakterizuje stav úplnej repolarizácie, počas ktorej sa ióny draslíka opäť dostávajú do bunky a ióny sodíka a vápnika ju opúšťajú. Počas tejto fázy sa obsah bunky, ktorá sa automaticky vybíja, postupne stáva menej záporným, až kým sa nedosiahne potenciál (prah), ktorý umožňuje rýchlu depolarizáciu (fáza 0), a celý cyklus sa opakuje. Bunky, ktoré samy o sebe nie sú automatické, sú závislé od prechodu akčných potenciálov z iných buniek, aby sa spustila depolarizácia.

Hlavnou charakteristikou AAS triedy I je ich schopnosť blokovať rýchle sodíkové kanály. Mnohé z nich však majú blokujúci účinok aj na draslíkové kanály, hoci slabší ako antiarytmiká triedy III. Podľa závažnosti blokujúceho účinku sodíka a draslíka sa lieky triedy I delia do 3 podtried: IA, IB a 1C.

Antiarytmiká triedy IA blokovaním rýchlych sodíkových kanálov spomaľujú fázu 0 akčného potenciálu a mierne spomaľujú rýchlosť vedenia impulzu. V dôsledku blokády draslíkových kanálov sa akčný potenciál a refraktérnosť predlžujú. Tieto elektrofyziologické účinky sa prejavujú v tkanive predsiení aj komôr, preto majú antiarytmiká triedy IA potenciálnu účinnosť pri predsieňových a komorových tachyarytmiách. Antiarytmiká sú schopné potlačiť automaticitu sínusového uzla, ktorá sa častejšie prejavuje v jeho patológii.

Antiarytmiká triedy IB majú relatívne malý vplyv na rýchle sodíkové kanály pri normálnej srdcovej frekvencii, a teda aj na rýchlosť vedenia vzruchov. Ich hlavným účinkom je skrátenie trvania akčného potenciálu a v dôsledku toho skrátenie refraktérnych období. Avšak pri vysokej srdcovej frekvencii, ako aj v prítomnosti ischémie, hypokaliémie alebo acidózy, môžu niektoré antiarytmiká, ako napríklad lidokaín, významne spomaliť depolarizáciu a rýchlosť vedenia vzruchov. Antiarytmiká triedy IB majú malý vplyv na predsiene (s výnimkou fenytoínu), a preto sú užitočné iba na liečbu ventrikulárnych arytmií. Antiarytmiká potláčajú automaticitu sínusového uzla. Lidokaín je teda schopný potlačiť normálnu aj abnormálnu automaticitu, ktorá môže viesť k asystole, keď sa podáva na pozadí únikového rytmu komory.

Lieky triedy 1C sa vyznačujú výrazným účinkom na rýchle sodíkové kanály, pretože majú pomalú kinetiku väzby, čo určuje významné spomalenie rýchlosti vedenia vzruchov aj pri normálnej srdcovej frekvencii. Účinok týchto liekov na repolarizáciu je nevýznamný. Antiarytmiká triedy 1C majú porovnateľný účinok na tkanivá predsiení a komôr a sú užitočné pri tachyarytmiách predsiení a komôr. Antiarytmiká potláčajú automatiku sínusového uzla. Na rozdiel od iných antiarytmík triedy 1C propafenón prispieva k miernemu predĺženiu refraktérnych periód vo všetkých srdcových tkanivách. Okrem toho má propafenón mierne výrazné beta-blokujúce a vápnikové blokujúce vlastnosti.

Lieky triedy II zahŕňajú beta-blokátory, ktorých hlavným antiarytmickým účinkom je potlačenie arytmogénnych účinkov katecholamínov.

Všeobecným mechanizmom antiarytmického účinku liekov triedy III je predĺženie akčného potenciálu blokovaním draslíkových kanálov, ktoré sprostredkovávajú repolarizáciu, čím sa zvyšuje refraktérna perióda srdcového tkaniva. Všetci zástupcovia tejto triedy liekov majú ďalšie elektrofyziologické vlastnosti, ktoré prispievajú k ich účinnosti a toxicite. Liek sa vyznačuje inverznou frekvenčnou závislosťou, t. j. pri pomalej srdcovej frekvencii je predĺženie akčného potenciálu najvýraznejšie a so zvýšením srdcovej frekvencie sa účinok znižuje. Tento účinok je však u amiodarónu slabo prejavený. Na rozdiel od iných antiarytmík triedy III je amiodarón schopný mierne blokovať sodíkové kanály, spôsobovať nekompetitívnu blokádu beta-adrenergných receptorov a do istej miery tiež spôsobovať blokádu kalciových kanálov.

Bretylium tosylát sa svojimi farmakodynamickými vlastnosťami radí medzi periférne sympatolytiká. Antiarytmiká majú dvojfázový účinok, stimulujú uvoľňovanie norepinefrínu z presynaptických nervových zakončení, čo vysvetľuje rozvoj hypertenzie a tachykardie bezprostredne po ich podaní. V 2. fáze antiarytmiká zabraňujú uvoľňovaniu mediátora do synaptickej štrbiny, čo spôsobuje periférnu adrenergnú blokádu a chemickú sympatektómiu srdca. 3. fáza účinku spočíva v blokovaní reabsorpcie katecholamínov. Z tohto dôvodu sa predtým používal ako antihypertenzívum, ale rýchlo sa naň vyvíja tolerancia a v súčasnosti sa liek nepoužíva na liečbu hypertenzie. Bretylium tosylát znižuje prah fibrilácie (znižuje výbojový výkon potrebný na defibriláciu) a zabraňuje recidíve fibrilácie komôr (VF) a ventrikulárnej tachykardie (VT) u pacientov so závažnou srdcovou patológiou.

Sotalol má nekardioselektívne betablokátorové aj antiarytmické vlastnosti triedy III, pretože predlžuje akčný potenciál srdca v predsieňach a komorách. Sotalol spôsobuje od dávky závislé predĺženie QT intervalu.

Nibentan spôsobuje 2-3-krát výraznejšie predĺženie akčného potenciálu v porovnaní so sotalolom. Zároveň nemá významný vplyv na silu kontrakcie papilárnych svalov. Nibentan znižuje frekvenciu ventrikulárnych extrasystol, zvyšuje prah pre rozvoj fibrilácie predsiení. V tomto ohľade je 5-10-krát účinnejší ako sotalol. Antiarytmiká neovplyvňujú automatiku sínusového uzla, intraatriálne, AV a intraventrikulárne vedenie. Má výrazný antiarytmický účinok u pacientov s atriálnym flutterom alebo fibriláciou. Jeho účinnosť u pacientov s pretrvávajúcim atriálnym flutterom alebo fibriláciou je 90 % a 83 %. Má menej výrazný účinok pri zastavovaní atriálnej extrasystoly.

Ibutilid je nový a unikátny liek triedy III, pretože predlžuje akčný potenciál primárne blokovaním vnútorných sodíkových prúdov namiesto vonkajších draslíkových prúdov. Podobne ako sotalol, aj ibutilid spôsobuje predĺženie QT intervalu závislé od dávky. Ibutilid mierne spomaľuje sínusový rytmus a spomaľuje AV vedenie.

Medzi AAS triedy VI patria verapamil a diltiazem. Tieto antiarytmiká inhibujú pomalé vápnikové kanály zodpovedné za depolarizáciu dvoch hlavných štruktúr: satrogénových a AV uzlov. Verapamil a diltiazem potláčajú automatiku, spomaľujú vedenie vzruchov a zvyšujú refraktérnosť v satrogénových a AV uzloch. Účinok blokátorov vápnikových kanálov na myokard predsiení a komôr je spravidla minimálny alebo chýba. Pomalé vápnikové kanály sa však podieľajú na rozvoji skorých aj neskorých post-depolarizácií. Antiarytmiká triedy VI sú schopné potlačiť post-depolarizácie a arytmie, ktoré spôsobujú. V zriedkavých prípadoch sa verapamil a diltiazem používajú na liečbu ventrikulárnych arytmií.

Mechanizmus antiarytmického účinku adenozínu, liečiva, ktoré nie je zahrnuté v klasifikácii Vaughana Williamsa, je spojený so zvýšením vodivosti draslíka a potlačením vstupu Ca2+ indukovaného cAMP do bunky. V dôsledku toho sa vyvíja výrazná hyperpolarizácia a potlačenie akčných potenciálov závislých od vápnika. Pri jednorazovom podaní adenozín spôsobuje priamu inhibíciu vodivosti v AV uzle a zvyšuje jeho refraktérnosť, pričom má nevýznamný vplyv na SA uzol.

Arytmogénny účinok. Antiarytmiká okrem antiarytmického účinku môžu spôsobiť arytmogénny účinok, t. j. môžu samy vyvolať arytmie. Táto vlastnosť AAS priamo súvisí s ich hlavnými mechanizmami účinku, a to so zmenami rýchlosti vedenia vzruchu a trvaním refraktérnych periód. Zmeny rýchlosti vedenia vzruchu alebo refraktérnosti v rôznych častiach reentry slučky teda môžu eliminovať kritické vzťahy, pri ktorých sa iniciujú a udržiavajú recipročné arytmie. Najčastejšie antiarytmiká triedy 1C spôsobujú zhoršenie recipročných arytmií, pretože výrazne spomaľujú rýchlosť vedenia vzruchu. Táto vlastnosť je v o niečo menšej miere prejavená u liekov triedy IA a ešte menej u liekov triedy IB a III. Tento typ arytmie sa častejšie pozoruje u pacientov so srdcovými ochoreniami.

Torsades de pointes (pirouety) sú ďalším typom arytmogénneho účinku AAS. Tento typ arytmie sa prejavuje ako polymorfná KT spôsobená predĺžením QT intervalu alebo inými abnormalitami repolarizácie. Za príčinu týchto arytmií sa považuje rozvoj skorých afterdepolarizácií, ktoré môžu byť dôsledkom užívania AAS triedy IA a III. Toxické dávky digoxínu môžu tiež spôsobiť polymorfnú KT, ale v dôsledku vzniku neskorých afterdepolarizácií. Na prejavenie tohto typu arytmie nie je potrebné ochorenie srdca. Vyvíjajú sa, ak nejaký faktor, ako napríklad antiarytmiká, predlžuje akčný potenciál. Torsades de pointes (pirouety) sa najčastejšie vyskytujú v prvých 3-4 dňoch liečby, čo si vyžaduje monitorovanie EKG.

Hemodynamické účinky. Väčšina AAS ovplyvňuje hemodynamické parametre, čo v závislosti od ich závažnosti obmedzuje možnosti ich použitia a pôsobí ako vedľajšie účinky. Lidokaín má najmenší vplyv na krvný tlak a kontraktilitu myokardu. Podanie lidokaínu v dávke 1 mg/kg je sprevádzané iba krátkodobým (v 1. – 3. minúte) poklesom SOS a MOS, práce ľavej komory o 15, 19 a 21 % pôvodnej úrovne. Mierny pokles srdcovej frekvencie (HR) (5 ± 2) sa pozoruje až v 3. minúte. Už v 5. minúte sa vyššie uvedené ukazovatele nelíšia od pôvodných.

Antiarytmiká triedy IA majú výrazný hypotenzívny účinok, najmä pri intravenóznom podaní, a bretylium tosylát, v menšej miere je to charakteristické pre lieky iných tried. Adenozín rozširuje koronárne a periférne artérie, čo spôsobuje zníženie krvného tlaku, ale tieto účinky sú krátkodobé.

Dizopyramid má najvýraznejší negatívny inotropný účinok, a preto sa neodporúča pacientom so srdcovým zlyhaním. Prokainamid má výrazne slabší účinok na kontraktilitu myokardu. Propafenón má mierny účinok. Amiodarón spôsobuje dilatáciu periférnych ciev, pravdepodobne v dôsledku blokujúceho účinku alfa-adrenergných receptorov a blokády kalciových kanálov. Pri intravenóznom podaní (5 – 10 mg/kg) spôsobuje amiodarón zníženie kontraktility myokardu, čo sa prejavuje znížením ejekčnej frakcie ľavej komory, prvej derivácie rýchlosti zvýšenia tlaku v aorte (dP/dUDK), stredného aortálneho tlaku, ľavoľavej komory s objemovým obehom (LVED), OPS a objemového objemu (SV).

Farmakokinetika

Prokaínamid sa ľahko vstrebáva v žalúdku, jeho účinok sa prejaví do hodiny. Pri intravenóznom podaní liek začína účinkovať takmer okamžite. Terapeutická hladina lieku v plazme je zvyčajne od 4 do 10 μg/ml. Menej ako 20 % lieku sa viaže na plazmatické bielkoviny. Jeho T1/2 je 3 hodiny. Liek sa metabolizuje v pečeni acetyláciou. Hlavný metabolit N-acetylprokaínamid má antiarytmický účinok (predlžuje repolarizáciu), má toxický účinok a vylučuje sa obličkami. T1/2 N-acetylprokaínamidu je 6 – 8 hodín. U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek alebo so zníženým prekrvením týchto orgánov (napríklad so srdcovým zlyhaním) je vylučovanie prokaínamidu a jeho metabolitu z tela výrazne spomalené, čo si vyžaduje zníženie dávky užívaného lieku. Intoxikácia sa vyvíja, keď je koncentrácia lieku v plazme vyššia ako 12 μg/ml.

Antiarytmický účinok lidokaínu je do značnej miery určený jeho koncentráciou v ischemickom myokarde, zatiaľ čo jeho obsah v venóznej alebo arteriálnej krvi a v zdravých oblastiach myokardu nie je významný. Pokles koncentrácie lidokaínu v krvnej plazme po jeho intravenóznom podaní, rovnako ako pri podávaní mnohých iných liekov, má dvojfázový charakter. Bezprostredne po intravenóznom podaní sa liečivo nachádza prevažne v krvnej plazme a potom sa prenáša do tkanív. Obdobie, počas ktorého sa liečivo presúva do tkanív, sa nazýva fáza redistribúcie, jej trvanie pre lidokaín je 30 minút. Po ukončení tohto obdobia dochádza k pomalému poklesu obsahu liečiva, nazývanému fáza vyrovnávania alebo eliminácie, počas ktorej sú hladiny liečiva v krvnej plazme a tkanivách v rovnovážnom stave. Účinok liečiva bude teda optimálny, ak sa jeho obsah v bunkách myokardu priblíži jeho koncentrácii v krvnej plazme. Po podaní dávky lidokaínu sa teda jeho antiarytmický účinok prejaví v skorom období fázy distribúcie a prestane, keď jeho obsah klesne pod minimálnu účinnú hodnotu. Preto, aby sa dosiahol účinok, ktorý by sa udržal počas fázy vyrovnávania, mala by sa podať veľká počiatočná dávka alebo opakovane malé dávky lieku. T1/2 lidokaínu je 100 min. Približne 70 % lieku sa viaže na plazmatické bielkoviny, 70 – 90 % podaného lidokaínu sa metabolizuje v pečeni za vzniku monoetylglycín-xylididu a glycín-xylididu, ktoré majú antiarytmický účinok. Približne 10 % lidokaínu sa vylučuje močom v nezmenenej forme. Metabolické produkty sa vylučujú aj obličkami. Toxický účinok lidokaínu po intravenóznom podaní je spôsobený akumuláciou monoetylglycín-xylididu v tele. Preto u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek (pacienti s chronickým zlyhaním obličiek), ako aj u pacientov so zlyhaním srdca, u starších ľudí by mala byť dávka intravenóznych liekov približne polovičná v porovnaní so zdravými ľuďmi. Terapeutická koncentrácia lidokaínu v plazme sa pohybuje od 1,5 do 5 μg/ml, klinické príznaky intoxikácie sa objavujú, keď je jeho obsah v plazme nad 9 μg/ml.

Propafenón sa takmer úplne (85-97 %) viaže na krvné a tkanivové bielkoviny. Distribučný objem je 3-4 l/kg. Liek sa metabolizuje v pečeni za účasti systému cytochrómu P450 za vzniku aktívnych produktov štiepenia: 5-hydroxypropafenónu, N-depropylpropafenónu. Prevažná väčšina ľudí má rýchly typ metabolizácie (oxidácie) tohto lieku. T1/2 u nich je 2-10 hodín (v priemere 5,5 hodiny). U približne 7 % pacientov prebieha oxidácia pomalým tempom. T1/2 u takýchto ľudí je 10-32 hodín (v priemere 17,2 hodiny). Preto je pri podávaní ekvivalentných dávok u nich koncentrácia lieku v plazme vyššia ako u ostatných ľudí. 15-35 % metabolitov sa vylučuje obličkami, väčšina lieku sa vylučuje žlčou vo forme glukuronidov a sulfátov.

Zvláštnosťou farmakokinetiky amiodarónu je dlhý T1/2, ktorý sa pohybuje od 14 do 107 dní. Účinná koncentrácia v plazme je približne 1-2 μg/ml, zatiaľ čo koncentrácia v srdci je približne 30-krát vyššia. Veľký distribučný objem (1,3-70 l/kg) naznačuje, že v krvi zostáva malé množstvo liečiva, čo si vyžaduje podanie nárazovej dávky. Vzhľadom na vysokú rozpustnosť amiodarónu v tukoch sa významne akumuluje v tukovom a iných tkanivách tela. Pomalé dosiahnutie účinnej terapeutickej koncentrácie liečiva v krvi aj pri intravenóznom podaní (5 mg/kg počas 30 minút) obmedzuje jeho účinné použitie počas chirurgického zákroku. Aj pri veľkých nárazových dávkach je potrebných 15-30 dní na nasýtenie tkanivových zásob amiodarónom. Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky, pretrvávajú dlho aj po vysadení lieku. Amiodarón sa takmer úplne metabolizuje v pečeni a z tela sa vylučuje žlčou a črevami.

Tosylát bretylium sa podáva iba intravenózne, pretože sa v čreve zle vstrebáva. Antiarytmiká sa aktívne vychytávajú v tkanivách. Niekoľko hodín po podaní môže byť koncentrácia tosylátu bretylium v myokarde až 10-krát vyššia ako jeho hladina v sére. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne po 1 hodine a maximálny účinok po 6-9 hodinách. Liek sa vylučuje obličkami z 80 % v nezmenenej forme. T1/2 je 9 hodín. Trvanie účinku tosylátu bretylium po jednorazovom podaní sa pohybuje od 6 do 24 hodín.

T1/2 nibentanu po intravenóznom podaní je 4 hodiny, jeho klírens je 4,6 ml/min a čas cirkulácie v tele je 5,7 hodiny. U pacientov so supraventrikulárnou tachykardiou je T1/2 z cievneho riečiska po podaní lieku v dávke 0,25 mg/kg približne 2 hodiny, klírens je 0,9 l/min a distribučný objem je 125 l/kg. Nibentan sa metabolizuje v pečeni za vzniku dvoch metabolitov, z ktorých jeden má významný antiarytmický účinok podobný nibentanu. Liek sa vylučuje žlčou a črevami.

Vzhľadom na nízku absorpciu pri perorálnom podaní sa ibutilid používa výlučne intravenózne. Približne 40 % liečiva v krvnej plazme sa viaže na plazmatické bielkoviny. Malý distribučný objem (11 l/kg) naznačuje jeho prevažné ukladanie v cievnom riečisku. T1/2 je približne 6 hodín (od 2 do 12 hodín). Plazmatický klírens liečiva sa blíži k rýchlosti prietoku krvi pečeňou (približne 29 ml/min/kg telesnej hmotnosti). Liek sa metabolizuje prevažne v pečeni omega-oxidáciou, po ktorej nasleduje beta-oxidácia heptylového bočného reťazca ibutilidu. Z 8 metabolitov má antiarytmickú aktivitu iba omega-hydroxymetabolit ibutilidu. 82 % produktov metabolizácie liečiva sa vylučuje prevažne obličkami (7 % v nezmenenej forme) a približne 19 % stolicou.

Adenozín je po intravenóznom podaní zachytený erytrocytmi a cievnymi endotelovými bunkami, kde je rýchlo metabolizovaný adenozíndeaminázou za vzniku elektrofyziologicky neaktívnych metabolitov inozínu a adenozínmonofosfátu. Keďže metabolizmus liekov nie je spojený s pečeňou, prítomnosť zlyhania pečene neovplyvňuje T1/2 adenozínu, ktorý je približne 10 sekúnd. Adenozín sa vylučuje obličkami ako neaktívne zlúčeniny.

Klasifikácia antiarytmík

• Trieda I – rýchle blokátory sodíkových kanálov:
  • 1a (chinidín, prokainamid, disopyramid, primaliumbutartrát);
  • 1b (lidokaín, bumekaín, mexiletín, fenytoín);
  • 1c (propafenón, etacizín, lapakonintín, moricizín);
• trieda II - blokátory beta-adrenergných receptorov (propranolol, esmolol atď.);
• trieda III - blokátory draslíkových kanálov (amiodarón, bretylium tosylát, sotalol, ibutilid, nibentan);
• trieda IV - blokátory kalciových kanálov (verapamil, diltiazem).

Ako antiarytmiká sa v praxi používajú aj iné lieky, ktoré nemožno zaradiť do žiadnej z klasifikačných skupín Vaughana Williamsa kvôli ich elektrofyziologickým vlastnostiam. Patria sem srdcové glykozidy, horečnaté a draselné soli, adenozín a niektoré ďalšie.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kontraindikácie

Všeobecnými kontraindikáciami pre takmer všetky antiarytmické lieky sú prítomnosť AV blokády rôzneho stupňa, bradykardia, slabosť sínusového uzla, predĺženie QT intervalu o viac ako 440 ms, hypokaliémia, hypomagneziémia, srdcové zlyhanie a kardiogénny šok.

Užívanie liekov je kontraindikované v prípade zvýšenej individuálnej citlivosti na ne. Prokaínamid, propafenón, amiodarón a adenozín nie sú predpísané na bronchiálnu astmu a CHOCHP.

Prokaínamid je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek, systémovým lupus erythematosus a myasténiou. Lidokaín nie je indikovaný, ak má pacient v anamnéze epileptiformné záchvaty. Propafenón sa nemá používať u pacientov s myasténiou, závažnými elektrolytovými poruchami a poruchou funkcie pečene a obličiek.

Tosylát bretylia je kontraindikovaný u pacientov s fixným srdcovým výdajom, pľúcnou hypertenziou, stenózou aortálnej chlopne, akútnou cerebrovaskulárnou príhodou a závažným zlyhaním obličiek.

[ 17 ], [ 18 ]

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Najmenší počet vedľajších účinkov sa pozoruje pri použití lidokaínu. Pri použití v terapeutických dávkach sú antiarytmiká pacientmi zvyčajne dobre tolerované. Intoxikácia lidokaínom (ospalosť a dezorientácia, po ktorej nasleduje rozvoj svalových zášklbov, sluchových halucinácií a v závažných prípadoch záchvatov) sa v praxi kardiologickej anestéziológie prakticky nevyskytuje a pozoruje sa najmä pri použití lidokaínu na regionálnu anestéziu. Vedľajšie účinky adenozínu sú kvôli krátkemu trvaniu jeho účinku nevýznamné. Závažné vedľajšie účinky sú extrémne zriedkavé.

Väčšina vedľajších účinkov antiarytmík súvisí s ich hlavnými elektrofyziologickými účinkami. V dôsledku predĺženia AV vedenia môžu mnohé antiarytmické lieky spôsobiť bradykardiu. Pravdepodobnosť jej vzniku sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou. Adenozín teda so zvyšujúcou sa dávkou môže spôsobiť výraznú bradykardiu, ktorá rýchlo prejde po ukončení infúzie lieku alebo intravenóznom podaní atropínu. Bradykardia sa pri podávaní nibentanu vyskytuje zriedkavo. Lidokaín a bretyliumtosilát nespôsobujú rozvoj bradykardie, pretože nepredlžujú AV vedenie.

Mnohé antiarytmiká sa vo väčšej či menšej miere vyznačujú arytmogénnym účinkom, ktorý sa môže prejaviť rozvojom nebezpečných ventrikulárnych arytmií, ako sú torsades de pointes. Táto arytmia sa najčastejšie vyvíja pri predpisovaní liekov, ktoré predlžujú QT interval: liekov triedy IA a III. Hoci amiodarón, podobne ako iné lieky triedy III, spôsobuje blokádu draslíkových kanálov a v dôsledku toho predlžuje QT interval, pri jeho intravenóznom podaní sa rozvoj KT pozoruje zriedkavo. Preto mierne predĺženie QT intervalu nie je indikáciou na ukončenie jeho podávania. Lidokaín, podobne ako iné antiarytmiká, ktoré spôsobujú blokádu sodíkových kanálov, spomaľuje ventrikulárnu excitáciu, a preto sa u pacientov s AV blokádou, ktorá je závislá iba od idioventrikulárneho rytmu, môže pri použití lidokaínu vyvinúť asystólia. Podobnú situáciu možno pozorovať pri profylaktickom použití lidokaínu po odstránení aortálnej svorky s cieľom obnoviť sínusový rytmus po jednorazovej defibrilácii. Propafenón má tlmivý účinok na sínusový uzol a môže spôsobiť jeho slabosť a pri rýchlom podaní - zástavu srdca. V zriedkavých prípadoch je možná AV disociácia. Použitie adenozínu vo veľkých dávkach môže spôsobiť útlm aktivity sínusového uzla a ventrikulárneho automatizmu, čo môže viesť k prechodnej strate srdcových cyklov.

Všetky antiarytmiká sú schopné vo väčšej alebo menšej miere znižovať krvný tlak. Tento účinok je najvýraznejší u bretylium tosylátu, ktorý je svojím mechanizmom účinku sympatolytickou látkou. Bretylium tosylát sa hromadí v periférnych adrenergných nervových zakončeniach. Spočiatku prevláda sympatomimetický účinok v dôsledku uvoľňovania norepinefrínu. Následne bretylium tosylát blokuje uvoľňovanie norepinefrínu, čo je spojené s adrenergnou blokádou neurónu. To sa môže prejaviť rozvojom závažnej hypotenzie.

Antiarytmiká triedy I a amiodarón môžu zhoršiť alebo dokonca spôsobiť srdcové zlyhanie, najmä na pozadí zníženej kontraktility ľavej komory v dôsledku negatívneho inotropného účinku týchto liekov. Lidokaín má výrazný negatívny inotropný účinok iba pri vysokých koncentráciách lieku v krvnej plazme.

Antiarytmiká triedy IA spôsobujú množstvo vedľajších účinkov v dôsledku anticholinergického účinku, ktoré sa prejavujú suchom v ústach, poruchou akomodácie, ťažkosťami s močením, najmä u starších pacientov s hypertrofiou prostaty. Anticholinergický účinok je menej výrazný pri podávaní prokaínamidu.

Propafenón, amiodarón a adenozín môžu spôsobiť bronchospazmus. Tento účinok je však založený na rôznych mechanizmoch. Bronchospastický účinok propafenónu a amiodarónu je spôsobený ich schopnosťou blokovať beta-adrenergné receptory priedušiek. Adenozín môže (zriedkavo) vyvolať rozvoj bronchospazmu, najmä u ľudí trpiacich bronchiálnou astmou. Interakcia adenozínu s adenozínovými receptormi podtypu A2b u týchto pacientov vedie k uvoľneniu histamínu, ktorý potom spôsobuje bronchospazmus stimuláciou H1 receptorov.

Medzi ďalšie nežiaduce účinky adenozínu patrí schopnosť znižovať pľúcny vaskulárny odpor, zvyšovať intrapulmonálny posun a znižovať arteriálnu saturáciu kyslíkom (SaO2) potlačením pľúcnej hypoxickej vazokonstrikcie podobne ako pri NH a NNH, hoci v oveľa menšej miere. Adenozín môže spôsobiť renálnu vazokonstrikciu, ktorá je sprevádzaná znížením prietoku krvi obličkami, rýchlosti glomerulárnej filtrácie a diurézy.

Užívanie propafenónu, ako aj prokaínamidu, môže byť spojené s rozvojom alergickej reakcie.

Lidokaín, ktorý má vlastnosti lokálnych anestetík, môže spôsobiť vedľajšie účinky z centrálneho nervového systému (kŕče, mdloby, zástava dýchania) iba pri podaní toxických dávok.

Interakcia

Antiarytmiká majú pomerne širokú škálu liekových interakcií, farmakodynamickej aj farmakokinetickej povahy.

Prokaínamid zosilňuje účinok antiarytmík, anticholinergík a cytostatík, ako aj svalových relaxancií. Liek znižuje aktivitu antimyasteník. Neboli zaznamenané žiadne interakcie prokaínamidu s warfarínom a digoxínom.

Podanie lidokaínu s beta-blokátormi zvyšuje pravdepodobnosť hypotenzie a bradykardie. Propranolol a cimetidín zvyšujú koncentráciu lidokaínu v plazme, čím ho vytláčajú z väzby na proteíny a spomaľujú jeho inaktiváciu v pečeni. Lidokaín zosilňuje účinok intravenóznych anestetík, hypnotík a sedatív, ako aj svalových relaxancií.

Cimetidín inhibuje systém P450 a môže spomaliť metabolizmus propafenónu. Propafenón zvyšuje koncentráciu digoxínu a warfarínu a zosilňuje ich účinok, čo je potrebné vziať do úvahy u pacientov, ktorí dlhodobo užívali glykozidy. Propafenón znižuje vylučovanie metoprololu a propranololu, preto sa ich dávky majú pri použití propafenónu znížiť. Súbežné použitie s lokálnymi anestetikami zvyšuje pravdepodobnosť poškodenia CNS.

Použitie amiodarónu u pacientov užívajúcich súčasne digoxín podporuje jeho vytesnenie z väzby na proteíny a zvyšuje jeho plazmatickú koncentráciu. Amiodarón u pacientov užívajúcich warfarín, teofylín, chinidín, prokaínamid znižuje ich klírens. V dôsledku toho sa účinok týchto liekov zosilňuje. Súčasné použitie amiodarónu a betablokátorov zvyšuje riziko hypotenzie a bradykardie.

Použitie bretylium tosylátu s inými antiarytmikami niekedy znižuje jeho účinnosť. Bretylium tosylát zvyšuje toxicitu srdcových glykozidov, zvyšuje presorický účinok intravenóznych katecholamínov (norepinefrín, dobutamín). Bretylium tosylát môže zosilniť hypotenzný účinok súbežne používaných vazodilatancií.

Dipyridamol zvyšuje účinok adenozínu blokovaním jeho vychytávania bunkami a spomalením jeho metabolizmu. Účinok adenozínu je tiež zosilnený karbamazepínom. Naproti tomu metylxantíny (kofeín, aminofylín) sú antagonistami a oslabujú jeho účinok.

Upozornenia

Všetky antiarytmiká by sa mali podávať za nepretržitého monitorovania EKG a priameho zaznamenávania krvného tlaku, čo umožňuje včasné pozorovanie možných vedľajších účinkov alebo predávkovania liekmi.

Na korekciu možnej hypotenzie by mal mať anestéziológ vždy po ruke vazopresory. Po ukončení infúzie ibutilidu je potrebné monitorovať EKG najmenej 4 hodiny, kým sa neobnoví normálny QT interval. V prípade vzniku arytmogénneho účinku AAS sa pacientovi podávajú intravenózne prípravky draslíka a horčíka; vykonáva sa kardioverzia alebo defibrilácia; ak sa rytmus spomalí, predpisuje sa atropín a beta-adrenergné stimulanty.

Napriek tomu, že lidokaín v terapeutickej dávke nespôsobuje významný pokles kontraktility myokardu, mal by sa podávať s opatrnosťou pacientom s hypovolémiou (riziko vzniku závažnej hypotenzie), ako aj pacientom so závažným srdcovým zlyhaním so zníženou kontraktilitou myokardu. Pred použitím propafenónu sa má u pacienta stanoviť elektrolytová rovnováha (najmä hladina draslíka v krvi). V prípade rozšírenia komplexu o viac ako 50 % sa má liek vysadiť.

Antiarytmiká triedy I sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením pečene a obličiek, u ktorých je vyššia pravdepodobnosť vzniku vedľajších účinkov a toxických účinkov.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]