Androsteróm: Príznaky hyperandrogénie a liečba

Androsteróm je nádor kôry nadobličiek, ktorý produkuje androgény (napr. dehydroepiandrosterónsulfát, androstendión, testosterón a 11-oxygenované androgény). Nadmerná produkcia týchto hormónov spôsobuje virilizáciu u žien (hirsutizmus, akné, prehĺbenie hlasu, klitoromegália a menštruačné nepravidelnosti) a predčasnú pubertu u detí. U dospelých mužov sú klinické prejavy zvyčajne menej zreteľné a nádor sa zistí predovšetkým zobrazovacími nálezmi alebo sprievodnými príznakmi. [1]

Väčšina androgén-sekretujúcich nádorov u dospelých sú adrenokortikálne karcinómy (ACC), ale vyskytujú sa aj adenómy (nazývané „čisté“ androgén-sekretujúce nádory – PASAT). U detí sú funkčné adrenokortikálne nádory častejšie ako u dospelých a klinicky prevláda nadbytok androgénov. Preto je detekcia rýchlych príznakov virilizácie dôvodom na urgentné hľadanie zdroja hormónov, počnúc nadobličkami. [2]

V modernej endokrinológii je rozlišovanie medzi zdrojmi androgénov z nadobličiek a vaječníkov kľúčové. Na tento účel sa používajú markery: DHEA-S (takmer špecifický pre nadobličky), 11-oxygenované androgény (generované špecificky nadobličkami) a steroidné profily pomocou hmotnostnej spektrometrie. Správna identifikácia zdroja určuje vhodnú liečbu (adrenalektómia vs. gynekologické vyšetrenie). [3]

Rámec rozhodovania je založený na medzinárodných usmerneniach pre incidentalómy nadobličiek (ESE/ENSAT, 2023) a adrenokortikálny karcinóm (ESE-ENSAT, ESMO), ktoré stanovujú štandardy pre hormonálny skríning, zobrazovacie kritériá, indikácie pre chirurgický zákrok a protinádorovú liečbu. Tieto dokumenty a rozsiahle prehľady z posledných rokov sa použili ako primárny zdroj pre aktualizáciu materiálu. [4]

Epidemiológia

Androgény vylučujúce nádory nadobličiek sú u dospelých veľmi zriedkavé. Podľa súhrnnej štúdie s takmer 1 300 pacientmi s nádormi nadobličiek malo iba ≈0,1 % nádory s nadbytkom androgénov. V štúdiách hyperandrogénizmu u dospelých bol podiel androgény vylučujúcich nádorov nadobličiek ≈1,7 %. Tieto nádory sú častejšie u žien ako u mužov. [5]

U detí funkčné nádory nadobličiek častejšie vylučujú androgény: prevažná väčšina pediatrických prípadov ACC vykazuje známky predčasnej puberty a virilizácie. To vytvára vysoký index obáv pre pediatrov v súvislosti so zrýchleným rastom, prehĺbením hlasu a predčasným vývojom ochlpenia na ohanbí. [6]

Spomedzi všetkých incidentalómov nadobličiek (náhodne objavených nádorov nadobličiek) väčšina nevylučuje hormóny; prítomnosť nadbytku androgénov v nich je však signálom možnej malignity a dôvodom na rýchly zásah. Výskyt incidentalómov sa zvyšuje s vekom (až o 2 – 3 % a viac u starších ľudí), čím sa zvyšuje pravdepodobnosť náhodného zistenia zriedkavej patológie vylučujúcej androgény. [7]

Publikované registre a kazuistiky v posledných rokoch zdôrazňujú prevahu PASAT u dospelých u žien a zriedkavosť „čistých“ androgénnych adenómov v porovnaní s ACC. Ojedinelé klinické prípady však preukazujú, že benígne androgénne adenómy existujú a sú úspešne liečené laparoskopickou adrenalektómiou. [8]

Dôvody

Patologický nadbytok androgénov z nadobličiek je typicky spôsobený klonálnym rastom kortikálnych buniek so zvýšeným programom steroidogenézy (zona fasciculata/reticularis), čo vedie k tvorbe nádoru. Na molekulárnej úrovni boli popísané zmeny hnacích faktorov pre ACC (napr. v signalizácii IGF-2, Wnt/β-katenínu atď.), ktoré zvyšujú proliferáciu a syntetickú aktivitu. Benígne adenómy majú odlišné mutačné spektrum a prognóza je výrazne lepšia. [9]

„Čisté“ androgén-supresívne adenómy (PASAT) sú zriedkavé nádory, ktoré produkujú prevažne androgény bez nadbytku kortizolu alebo mineralokortikoidov. Prečo niektoré adenómy „prepínajú“ na androgény, nie je úplne objasnené; úlohu pravdepodobne zohrávajú lokálne transkripčné programy a enzymatické profily (napr. zvýšená aktivita CYP17A1 17,20-lyázy). [10]

U detí sú adrenokortikálne nádory častejšie hormonálne aktívne a typickým prechodom je nadbytok androgénov. Riziko je okrem iného určené genetickými predispozíciami (napríklad Li-Fraumeniho syndróm), ale u väčšiny pacientov je príčina sporadická. [11]

Z praktického hľadiska je nadbytok androgénov v ACC často kombinovaný s hyperkortizolizmom („dvojitá sekrécia“), čo zhoršuje metabolické riziká a ovplyvňuje chirurgickú prípravu a následnú terapiu. Toto je ďalší argument v prospech kompletného hormonálneho profilu pred liečbou. [12]

Rizikové faktory

Špecifické „každodenné“ rizikové faktory pre nádory vylučujúce androgény neboli stanovené, ale všeobecné faktory pre ACC sú známe: rané detstvo, zriedkavé dedičné syndrómy (Li-Fraumeni, mnohopočetná endokrinná neoplázia) a ženské pohlavie u dospelých pacientov s hormonálne aktívnymi nádormi. [13]

Pri incidentalómoch u dospelých majú rozhodujúci význam rádiologické znaky (veľká veľkosť, vysoká hustota, pomalé vymývanie kontrastnej látky) a biochemické vyšetrenia (DHEA-S, androstendión, 11-oxygenované androgény) – predpovedajú malígny potenciál a určujú naliehavosť chirurgického zákroku. [14]

U žien je rýchly postup virilizácie (v priebehu mesiacov, nie rokov) klinickým „varovným signálom“ pre nádor, nie napríklad syndróm polycystických vaječníkov. U detí je kľúčovým markerom heterochronný sexuálny vývoj (výška, ochlpenie, zápach, akné), najmä so zvýšenou hladinou DHEA-S. [15]

U pacientov s rakovinou, ktorí podstúpili rádioterapiu/retroperitoneálnu operáciu, ako aj u nositeľov dedičných predispozícií sa vykonáva dôkladnejšie monitorovanie; príspevok týchto faktorov k fenotypovej skupine vylučujúcej androgény je však v súčasnosti obmedzený na údaje z kazuistík. [16]

Patogenéza

Kôra nadobličiek syntetizuje androgény primárne v zona reticularis. Nádorové bunky zvyšujú tok prostredníctvom enzýmov steroidogenézy (CYP17A1, HSD3B2, 17β-HSD), čím zvyšujú produkciu DHEA-S a androstendiónu; niektoré nádory aktívne produkujú 11-oxygenované androgény (11-ketotestosterón atď.), ktoré majú silný androgénny účinok a slúžia ako špecifické markery nadobličiek. [17]

Pri ACC môže nádor súčasne nadmerne produkovať kortizol aj androgény. Táto „dvojitá“ sekrécia vedie k zmiešanému obrazu (viscerálna obezita, hyperglykémia a virilizácia) a tiež zvyšuje anestetické riziká. Pre plánovanie liečby je dôležité včas identifikovať obe nadmerné dráhy a korigovať metabolické následky. [18]

Benígne adenómy (PASAT) v niektorých prípadoch vylučujú takmer výlučne androgény, čo sa odráža v laboratórnych testoch: vysoká hladina DHEA-S a/alebo androstendiónu, normálne testy kortizolu a absencia hyperaldosteronizmu. Charakteristickým znakom môže byť zachovanie „lipidového“ charakteru na CT (nízka natívna hustota) na rozdiel od ACC. [19]

V pediatrii nadbytok androgénov rýchlo spúšťa periférne účinky (rast, vek kostí, vlasy, akné); bez liečby to vedie k predčasnému uzavretiu rastových platničiek a zníženiu konečnej výšky v dospelosti. Preto je včasná diagnostika a radikálne odstránenie nádoru nevyhnutné pre dlhodobý výsledok. [20]

Tabuľka 1. Biochemické „indície“ k zdroju androgénov

Indikátor	Zdroj nadobličiek	Zdroj vaječníkov
DHEA-S	Často výrazne ↑	Zvyčajne normálne
11-oxygenované androgény (11-ketotestosterón atď.)	Zvýšené	Nevylučuje sa vaječníkom
Testosterón	Zvýšené (môže byť mierne)	Častejšie sa prejavuje↑
Androstendion	Zvýšené	Zvýšené
Test kortizolu/dexametazónu	Často normálne (adenóm) / môže byť ↑ (ACC)	Žiadna autonómia
Zdroje. [21]

Príznaky

U žien sú hlavnými príznakmi rýchlo progredujúci hirsutizmus, akné, seborea, prehĺbenie hlasu, alopécia mužského typu, zväčšenie klitorisu, zníženie výšky hlasu a zmeny libida. Menštruačné cykly sa spočiatku stávajú nepravidelnými a potom miznú. Pri ACC príznaky rýchlo progredujú (v priebehu mesiacov), čím sa nádor odlišuje od benígnych príčin hyperandrogénneho syndrómu. [22]

U detí sa pozoruje predčasný vývoj: zrýchlený rast, skorý výskyt ochlpenia v oblasti ohanbia/axilárnej oblasti, akné, telarché/gonodarché v nevhodných časoch; u dievčat virilizácia vonkajších genitálií. Priebeh je rýchly; bez liečby je možná strata konečnej výšky v dôsledku predčasného uzavretia epifýz. [23]

U mužov je klinický obraz často nejasný: môže sa vyskytnúť znížená plodnosť, zmeny nálad, akné a zvýšená svalová hmota. Nádor sa často diagnostikuje ako incidentalóm alebo na základe sprievodných ťažkostí (bolesť/nepohodlie v boku, náhodný nález na CT). Preto je laboratórne vyšetrenie nevyhnutné pri akejkoľvek podozrivej masy nadobličiek u mužov. [24]

Pri „zmiešanej“ sekrécii (androgény + kortizol) sa pridávajú príznaky hyperkortizolizmu: centrálna obezita, kožné strie, hypertenzia, diabetes mellitus, myopatia. Táto kombinácia zhoršuje celkový stav a zvyšuje chirurgické riziká, preto sa predoperačne vykonáva korekcia metabolických porúch. [25]

Formy a štádiá

Podľa typu nádoru sa rozlišuje medzi androsterómom-adenómom (PASAT) a androsterómom-karcinómom (ACC). Podľa sekrécie sa rozlišuje medzi čisto androgénnou a zmiešanou (androgény + kortizol). Podľa veku sa rozlišuje medzi detskou a dospelou formou, ktoré sa líšia frekvenciou, funkčnosťou a biológiou. [26]

Stanovenie štádia malígnych foriem sa vykonáva rovnako ako v systéme ACC (ENSAT/TNM): berie sa do úvahy veľkosť, invázia a metastázy. Pri benígnych adenómoch sa stanovenie štádia nevyžaduje a prognóza po úplnej resekcii je vo všeobecnosti priaznivá. [27]

Rádiologicky sú adenómy častejšie „lipidové“ (nízka natívna hustota na CT, rýchle vymývanie kontrastnej látky), zatiaľ čo ACC sú veľké, heterogénne, s vysokou natívnou hustotou, nekrózou, nepravidelnými kontúrami a pomalým vymývaním kontrastnej látky. Tieto znaky ovplyvňujú naliehavosť chirurgického zákroku a rozsah vyšetrenia. [28]

Nakoniec je dôležité pochopiť, že zriedkavé PASATy môžu na CT napodobňovať rakovinu (kvôli svojej veľkosti), ale histologicky sú benígne; definitívna diagnóza sa stanoví po resekcii a morfológii podľa klasifikácie WHO 2022. [29]

Tabuľka 2. Rádiologické znaky „za a proti“ malignite (u dospelých)

Prihláste sa na CT/MRI	V prospech adenómu	V prospech ACC
Prirodzená hustota, HU	≤10 HU	>20 HU
Vymývanie kontrastnej látky	Rýchlo	Pomalé/neúplné
Veľkosť	<4 cm (často)	≥4 – 6 cm a viac
Kontúry, štruktúra	Hladký, jednotný	Nerovnomerné, nekróza, krvácanie
Invázia/metastáza	Nie	Môže byť
Zdroj: ESE/ENSAT 2023 (náhodná aktualizácia). [30]

Komplikácie a následky

Hlavnou hrozbou pri malígnych androgén-vylučujúcich nádoroch je progresia ACC (lokálna invázia, metastázy do pečene, pľúc a kostí). Klinicky to znamená zhoršujúcu sa bolesť, kachexiu a hormonálne krízy. Včasné radikálne odstránenie je kľúčom k vyliečeniu. [31]

Nadbytok androgénov u žien vedie k pretrvávajúcim kozmetickým a psychosociálnym problémom (hirsutizmus, alopécia, zmeny hlasu), z ktorých niektoré môžu byť nezvratné aj po odstránení nádoru. Preto je čas do operácie kritickým faktorom kvality života. [32]

U detí môže dlhodobý nadbytok androgénov viesť k zrýchlenému dozrievaniu kostí a zníženiu konečnej výšky. Včasná radikálna operácia významne zlepšuje prognózu rastu. [33]

Kombinovaný hyperkorticizmus zvyšuje riziko trombózy, infekcie, hyperglykémie a hypertenzie; bez predoperačnej korekcie to zhoršuje výsledky. Preto je nevyhnutná komplexná predoperačná príprava a multidisciplinárny tím. [34]

Diagnostika

Prvým krokom je laboratórny androgénny profil: DHEA-S, androstendión, celkový testosterón (u žien/detí), niekedy 17-OH-progesterón; ak je to možné, 11-oxygenované androgény (11-ketotestosterón), ktoré vaječníky prakticky nevylučujú a naznačujú adrenálny zdroj. Súbežne sa vylučuje súbežná hyperkortizolémia (skríningové testy). [35]

Zobrazovacie vyšetrenia: CT vyšetrenie nadobličiek (natívna hustota, kontrastné zvýraznenie/vymývanie), MRI, ak je to potrebné. Znaky vysokej hustoty, veľkej veľkosti, heterogenity a invázie zvyšujú podozrenie na ACC a urýchľujú odporučenie k chirurgovi v špecializovanom centre. Biopsia nadobličkovej masy nie je indikovaná, ak je nádor hormonálne aktívny a/alebo resekovateľný: nerozlišuje adenóm od ACC a nesie so sebou riziko diseminácie. [36]

Pokročilá diagnostika pri podozrení na ACC zahŕňa CT vyšetrenie hrudníka/brucha/panvy a posúdenie metastáz v pečeni a kostiach. Niektoré centrá používajú profilovanie steroidov v moči (hmotnostná spektrometria) na posúdenie steroidogenézy nádoru a pravdepodobnosti ACC. [37]

Ultrazvuk/MRI panvových orgánov u žien, ako aj pomer DHEA-S a 11-oxygenovaných androgénov, pomáhajú odlíšiť od zdroja vo vaječníkoch. Pri rýchlej progresii virilizácie u žien nad 30 – 35 rokov je adrenálna etiológia štatisticky pravdepodobnejšia ako ovariálna. [38]

Tabuľka 3. Laboratórny záznam pre podozrenie na androsteróm

Krok	Čo merať	Interpretácia
1	DHEA-S, androstendión, testosterón	Vysoká hladina DHEA-S → pravdepodobne zdroj v nadobličkách
2	11-ketotestosterón (ak je to možné)	Adrenálny špecifický marker ↑
3	Skríning hyperkortizolizmu	Eliminujte sprievodnú autonómiu
4	CT/MRI nadobličiek	Príznaky malignity?
Zdroje. [39]

Diferenciálna diagnostika

Hlavná diferenciálna diagnóza zahŕňa ovariálne androgén-sekretujúce nádory (tekóm, Sertoliho-Leydigove nádory), syndróm polycystických vaječníkov, vrodenú dysfunkciu kôry nadobličiek (neklasický deficit 21-hydroxylázy) a iatrogénny hyperandrogénizmus (anabolické steroidy). Užitočná je rýchlosť progresie (rýchla pri nádoroch), hormonálny profil a zobrazovacie metódy. [40]

Pri nádoroch nadobličiek je dôležité rozlišovať adenóm od ACC: ACC sa vyznačuje veľkou veľkosťou, vysokou hustotou na CT, nepravidelnými kontúrami, nekrózou, inváziou/metastázami a polyhormonálnou sekréciou. Biopsia hormonálne aktívnej masy nie je indikovaná. [41]

U detí sa nádor odlišuje od predčasného nadobličkového ochorenia: pri nádore je miera zmien vyššia, DHEA-S a androstendión sú výrazne vyššie ako vekové normy a vizualizuje sa ložisko v nadobličkách. [42]

Zriedkavou „maskou“ je metastáza do nadobličiek s paraneoplastickým nadbytkom androgénov; klinické a laboratórne údaje ukazujú, že je to extrémne zriedkavé a diagnóza sa v prípade neresekovateľnosti stanoví morfologicky po resekcii/biopsii. [43]

Tabuľka 4. Adrenálny vs. ovariálny hyperandrogénizmus – rýchle rozdiely

Prihlásiť sa	Nádor nadobličiek	Nádor vaječníkov/syndróm polycystických vaječníkov
Miera symptómov	Mesiace (rýchle)	Roky (pomaly)
DHEA-S	Vysoká	Normálne/stredné
11-oxygenované androgény	Vysoký	Nízka/nie je zvýšená
Vizualizácia	Zameranie v nadobličkách	Lézia PCOS vo vaječníkoch
Kombinácia s hyperkorticizmom	Možné (ACC)	Extrémne zriedkavé
Zdroje. [44]

Liečba

Zlatým štandardom liečby lokalizovaných androgén-vylučujúcich nádorov je radikálna adrenalektómia v špecializovanom centre. Laparoskopická resekcia sa uprednostňuje pri adenómoch, ktorých veľkosť a rádiologické znaky zodpovedajú benígnemu priebehu. Ak existuje podozrenie na ACC, je indikovaný onkologický debridement: otvorená resekcia s odstránením en bloc, ak je to potrebné, bez „rozdrvenia“ nádoru. [45]

Pri potvrdenom alebo suspektnom ACC je štandardom systémovej liečby mitotan (adrenergný blokátor a antisteroidogénny liek) v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou EDP-M (etopozid + doxorubicín + cisplatina + mitotan) pri pokročilom/vysokorizikovom ochorení. Titrácia mitotanu a liečba toxicity si vyžadujú skúsenosti. [46]

V niektorých prípadoch môže monoterapia mitotánom podľa súčasných údajov priniesť významnú odpoveď u vybraných pacientov s rozsiahlym ACC, ale ide skôr o výnimku, nie o pravidlo; stratégia by sa mala zvoliť v rámci multidisciplinárnej konzultácie. Výskum cielených a imunoterapií stále prebieha, ale v súčasnosti zostávajú druhou voľbou s obmedzenou účinnosťou. [47]

Hormonálne a symptomatické opatrenia. Pred operáciou a počas ACC sa na kontrolu hyperandrogénie a/alebo sprievodného hyperkorticizmu používa blokáda steroidogenézy (ketokonazol, metyrapón atď.) a podľa potreby antiandrogény; v prípade hyperkorticizmu je povinná profylaxia trombózy a infekcie, ako aj korekcia hyperglykémie a krvného tlaku. Po radikálnom odstránení adenómu virilizácia čiastočne ustúpi; zmeny hlasu/klitoru môžu pretrvávať. [48]

Tabuľka 5. Voľba chirurgickej taktiky

Situácia	Odporúčaná technika	Komentáre
Malý „lipidový“ nádor, PASAT	Laparoskopická adrenalektómia	V experimentálnom centre
Podozrenie na ACC (veľký, HU>20, invázia)	Otvorená onkologická resekcia	Zabráňte ruptúre kapsuly
Metastatické ochorenie	Odkôstkovanie podľa indikácií	Individuálne, plus systémová terapia
Nejasná masa, ale hormonálne aktívna	Resekcia bez biopsie	Biopsia nie je informatívna/riziková
Zdroje. [49]

Tabuľka 6. Systémová liečba ACC (zjednodušený algoritmus)

Scenár	Prvý riadok	Alternatívy/doplnky
Vysoké riziko po resekcii R0	Adjuvant mitotan	Rozhodnutím rady
Diseminované/progresívne ochorenie	EDP-M	Klinické štúdie, rádioterapia podľa ohnísk
Symptomatická hypersekrécia	Mitotan ± blokátory steroidogenézy	Kontrola symptómov pred systémovou liečbou
Zdroje. [50]

Tabuľka 7. Dynamické pozorovanie po operácii

Komponent	Adrenóm (PASAT)	ACC
Hormonálna kontrola (DHEA-S, androstendión ± 11-OA)	3 – 6 mesiacov, potom ročne	Každé 3 mesiace počas prvých 2 rokov, potom menej často
Vizualizácia (CT/MRI)	6-12 mesiacov podľa indikácií	Každé 3-6 mesiacov počas prvých 2-3 rokov
Hodnotenie symptómov/kvality života	Každá návšteva	Každá návšteva
Onkologická rada	Podľa údajov	Nevyhnutne
Zdroje. [51]

Prevencia

Neexistuje žiadna špecifická primárna prevencia androgén-vylučujúcich nádorov nadobličiek. Skríningové otázky u žien s rýchlo postupujúcou virilizáciou a u detí so známkami predčasného vývoja, ako aj vhodný hormonálny profil (vrátane DHEA-S a ak je to možné, 11-oxygenovaných androgénov) s včasným zobrazovaním nadobličiek pomáhajú minimalizovať diagnostické oneskorenia. [52]

Sekundárna prevencia recidívy/progresie po liečbe zahŕňa systematické sledovanie podľa onkologických protokolov (pre ACC) a monitorovanie hormónov/CT pre PASAT. Včasné odporučenie do referenčného centra so skúsenosťami v chirurgii nadobličiek a liečbe ACC je dôležité: zvyšuje to radikalitu resekcie a zlepšuje prognózu. [53]

Predpoveď

V prípade adenómov (PASAT) je prognóza po radikálnej laparoskopickej adrenalektómii vo všeobecnosti priaznivá: hormonálne hladiny sa normalizujú a príznaky hyperandrogénie čiastočne ustúpia v priebehu niekoľkých mesiacov. Dlhodobé výsledky sú dobré, recidíva je zriedkavá a vyžaduje sa len mierne sledovanie. [54]

Pri ACC závisí prognóza od štádia, úplnosti resekcie, Ki-67 a odpovede na mitotan/EDP-M. Včasná detekcia vďaka „signálu“ nadbytku androgénov zvyšuje šancu na resekabilitu. Moderné protokoly (adjuvantná liečba mitotanom, systémová terapia, ak je indikovaná) a liečba v špecializovaných centrách zlepšujú prežitie, hoci ochorenie zostáva komplexné. [55]

Často kladené otázky

• Aké sú prvé testy pri podozrení na androsteróm?

DHEA-S, androstendión, celkový testosterón (u žien/detí) a ak je to možné, 11-oxygenované androgény; súbežný skríning hyperkortizolizmu. Zvýšené hladiny DHEA-S a 11-OA naznačujú nadobličkový zdroj. [56]

• Je pred operáciou potrebná biopsia nadobličiek?

Nie, ak je útvar hormonálne aktívny a technicky resekovateľný. Biopsia nerozlišuje medzi adenómom a ACC a môže zvýšiť riziko diseminácie. [57]

• Je možné sa vyliečiť bez operácie?

V prípade lokalizovaného nádoru sa uprednostňuje chirurgický zákrok. Lieky sa používajú na kontrolu hormónov pred operáciou a v prípade rozsiahleho ACC (mitotán ± chemoterapia). [58]

• Aký je rozdiel medzi nadbytkom androgénov v nadobličkách a nadbytkom androgénov v vaječníkoch?

Pri zdroji z nadobličiek sú DHEA-S a 11-oxygenované androgény často zvýšené; príznaky sa rýchlo zhoršujú. Pri zdroji z vaječníkov je profil odlišný a lézia vaječníkov/PCOS sa častejšie zistí ultrazvukom. [59]