Adjuvantná chemoterapia a imunoterapia pri rakovine močového mechúra

Liečba rakoviny močového mechúra (štádiá Ta, T1, Cis)

Adjuvantná chemoterapia a imunoterapia

Napriek tomu, že radikálna TUR zvyčajne umožňuje úplné odstránenie povrchových nádorov močového mechúra, tie sa napriek tomu často (v 30 – 80 % prípadov) opakujú a u niektorých pacientov ochorenie progreduje.

Na základe výsledkov 24 randomizovaných štúdií zahŕňajúcich 4863 pacientov s povrchovými nádormi močového mechúra vyvinula Európska organizácia pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra v roku 2007 metódu prospektívneho hodnotenia rizika recidívy a progresie nádoru. Metóda je založená na 6-bodovom systéme hodnotenia viacerých rizikových faktorov: počet nádorov, maximálna veľkosť nádoru, anamnéza recidívy, štádium ochorenia, prítomnosť CIS a stupeň diferenciácie nádoru. Súčet týchto bodov určuje riziko recidívy alebo progresie ochorenia v %.

Systém na výpočet rizikových faktorov recidívy a progresie povrchových nádorov močového mechúra

Rizikový faktor	Opakovanie	Postup
Počet nádorov
Jediný	0	0
Od 2 do 7	3	3
28	B.	3
Priemer nádoru
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Predtým zaznamenaná recidíva
Primárny relaps	0	0
Menej ako 1 relaps ročne	2	2
Viac ako 1 relaps ročne	4	2
Štádium ochorenia
Áno	0	0
T1	1	4
SNŠ
Nie	0	0
Jesť	1	6
Stupeň diferenciácie
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Celkový počet bodov	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Skupiny povrchových nádorov močového mechúra podľa rizikových faktorov

• Nádory s nízkym rizikom:
  • jediní;
  • To;
  • vysoko diferencovaný;
  • veľkosť <3 cm.
• Vysoko rizikové nádory:
  • T1;
  • slabo diferencovaný;
  • viacnásobné;
  • vysoko recidivujúce;
  • SNŠ.
• Nádory so stredným rizikom:
  • Ta-T1;
  • mierne diferencovaný;
  • viacnásobné;
  • veľkosť > 3 cm.

Z vyššie uvedených údajov je zrejmé, že adjuvantná chemoterapia alebo imunoterapia je nevyhnutná po TUR močového mechúra takmer u všetkých pacientov s povrchovým karcinómom.

Cieľmi a hypotetickými mechanizmami lokálnej chemoterapie a imunoterapie je zabrániť implantácii rakovinových buniek v skorom štádiu po TUR, znížiť možnosť recidívy alebo progresie ochorenia a odstrániť zvyškové nádorové tkanivo, ak nie je úplne odstránené („hemireekcia“).

Intravezikálna chemoterapia

Existujú dve schémy intravezikálnej chemoterapie po TUR močového mechúra pri povrchovej rakovine: jednorazová instilácia v skorých štádiách po operácii (počas prvých 24 hodín) a adjuvantné viacnásobné podávanie chemoterapeutického lieku.

Jednorazová instilácia v počiatočných štádiách po operácii

Mitomycín, epirubicín a doxorubicín sa používajú s rovnakým úspechom na intravezikálnu chemoterapiu. Intravezikálne podávanie chemoterapeutických liekov sa vykonáva pomocou uretrálneho katétra. Liek sa zriedi v 30 – 50 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného (alebo destilovanej vody) a vstrekne sa do močového mechúra počas 1 – 2 hodín. Zvyčajné dávky mitomycínu sú 20 – 40 mg, epirubicínu 50 – 80 mg a doxorubicínu 50 mg. Aby sa zabránilo zriedeniu lieku močom, pacienti v deň instilácie výrazne obmedzujú príjem tekutín. Pre lepší kontakt chemoterapeutického lieku so sliznicou močového mechúra sa odporúča pred močením často meniť polohu tela.

Pri použití mitomycínu je potrebné vziať do úvahy možnosť alergickej reakcie so sčervenaním kože dlaní a genitálií (u 6 % pacientov), ktorej sa dá ľahko predísť starostlivým umytím rúk a genitálií ihneď po prvom močení po instilácii lieku. Závažné lokálne a dokonca aj systémové komplikácie sa zvyčajne vyskytujú pri extravazácii lieku, preto je skorá instilácia (do 24 hodín po TUR) kontraindikovaná, ak existuje podozrenie na extra- alebo intraperitoneálnu perforáciu močového mechúra, ktorá sa zvyčajne môže vyskytnúť pri agresívnej TUR močového mechúra.

Vzhľadom na riziko systémového (hematogénneho) šírenia je pri makrohematúrii kontraindikovaná aj lokálna chemoterapia a imunoterapia. Jednorazová instilácia chemoterapie znižuje riziko recidívy o 40 – 50 %, na základe čoho sa vykonáva takmer u všetkých pacientov. Jednorazové podanie chemoterapie v neskoršom termíne znižuje účinnosť metódy 2-krát.

K zníženiu miery recidívy dochádza do 2 rokov, čo je obzvlášť dôležité u pacientov s nízkym onkologickým rizikom, pre ktorých sa jednorazová inštalácia stala hlavnou metódou metafylaxie. Jednorazová inštalácia však nie je dostatočná pre pacientov s priemerným a najmä vysokým onkologickým rizikom a takíto pacienti vzhľadom na vysokú pravdepodobnosť recidívy a progresie ochorenia vyžadujú dodatočnú adjuvantnú chemoterapiu alebo imunoterapiu.

Adjuvantná viacnásobná chemoterapia

Liečba rakoviny močového mechúra zahŕňa opakované intravezikálne podávanie rovnakých chemoterapeutických liekov. Chemoterapia je účinná pri znižovaní rizika recidívy, ale nie je dostatočne účinná na prevenciu progresie nádoru. Údaje o optimálnom trvaní a frekvencii intravezikálnej chemoterapie sú kontroverzné. Podľa randomizovanej štúdie

Podľa Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra mesačná instilácia počas 12 mesiacov nezlepšila výsledky liečby v porovnaní so 6 mesiacmi za predpokladu, že prvá instilácia bola vykonaná bezprostredne po TUR. Podľa iných randomizovaných štúdií bola miera recidívy pri jednoročnej liečbe (19 instilácií) nižšia v porovnaní s 3-mesačnou liečebnou kúrou (9 instilácií) epirubicínu.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravezikálna imunoterapia

U pacientov s povrchovým karcinómom močového mechúra s vysokým rizikom recidívy a progresie je najúčinnejšou metódou metafylaxie intravezikálna imunoterapia vakcínou BCG, ktorej podanie vedie k výraznej imunitnej odpovedi: cytokíny (interferón y, interleukín-2 atď.) sa exprimujú v moči a stene močového mechúra. Stimulácia faktorov bunkovej imunity. Táto imunitná odpoveď aktivuje cytotoxické mechanizmy, ktoré tvoria základ účinnosti BCG v prevencii recidívy a progresie ochorenia.

Vakcína BCG pozostáva z oslabených mykobaktérií. Bola vyvinutá ako vakcína proti tuberkulóze, ale má aj protinádorovú aktivitu. Vakcína BCG je lyofilizovaný prášok, ktorý sa uchováva zmrazený. Vyrábajú ju rôzne spoločnosti, ale všetci výrobcovia používajú kultúru mykobaktérií získanú v Pasteurovom inštitúte vo Francúzsku.

BCG vakcína sa zriedi v 50 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a ihneď sa vstrekne do močového mechúra cez uretrálny katéter pôsobením gravitácie roztoku. Adjuvantná liečba rakoviny močového mechúra sa začína 2-4 týždne po TUR močového mechúra (čas potrebný na reepitelizáciu), aby sa znížilo riziko hematogénneho šírenia živých baktérií. V prípade traumatickej katetrizácie sa instilačný zákrok odkladá o niekoľko dní. Po instilácii by pacient nemal 2 hodiny močiť, je potrebné často meniť polohu tela pre úplnú interakciu lieku so sliznicou močového mechúra (otáčanie sa z jednej strany na druhú). V deň instilácie sa má prestať užívať tekutiny a diuretiká, aby sa znížilo zriedenie lieku močom.

Pacientov je potrebné upozorniť na potrebu umyť si toaletu po močení, hoci riziko kontaminácie v domácnosti sa považuje za hypotetické. Napriek výhodám BCG v porovnaní s adjuvantnou chemoterapiou sa všeobecne uznáva, že imunoterapia sa odporúča len pacientom s vysokým onkologickým rizikom. Je to kvôli pravdepodobnosti vzniku rôznych, vrátane závažných komplikácií (cystitída, horúčka, prostatitída, orchitída, hepatitída, sepsa a dokonca aj smrť). Vzhľadom na vznik komplikácií sa adjuvantná liečba často musí prerušiť. Preto nie je jej podávanie pacientom s nízkym onkologickým rizikom opodstatnené.

Hlavné indikácie pre predpisovanie vakcíny BCG:

• SNŠ;
• prítomnosť zvyškového nádorového tkaniva po TUR;
• metafylaxia recidívy nádoru u pacientov s vysokým onkologickým rizikom.

Veľký význam sa pripisuje použitiu BCG vakcíny u pacientov s vysokým rizikom progresie ochorenia, pretože sa dokázalo, že iba tento liek dokáže znížiť riziko alebo oddialiť progresiu nádoru.

Absolútne kontraindikácie pre liečbu BCG:

• imunodeficiencia (napríklad v dôsledku užívania cytostatík);
• bezprostredne po TUR;
• makrohematúria (riziko hematogénnej generalizácie infekcie, sepsy a smrti);
• traumatická katetrizácia.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Relatívne kontraindikácie pre liečbu BCG:

• infekcia močových ciest;
• ochorenia pečene, ktoré vylučujú použitie izoniazidu v prípade tuberkulóznej sepsy;
• anamnéza tuberkulózy;
• závažné sprievodné ochorenia.

Klasický adjuvantný režim BCG liečby empiricky vyvinul Morales pred viac ako 30 rokmi (týždenná instilácia počas 6 týždňov). Neskôr sa však zistilo, že 6-týždňová liečebná kúra je nedostatočná. Existuje niekoľko variácií tejto liečby: od 10 instilácií počas 18 týždňov až po 30 instilácií počas 3 rokov. Hoci optimálny, všeobecne akceptovaný režim BCG ešte nebol vyvinutý, väčšina odborníkov sa zhoduje, že ak je liečba dobre tolerovaná, trvanie liečby by malo
byť aspoň 1 rok (po prvej 6-týždňovej kúre sa opakované 3-týždňové kúry podávajú po 3, 6 a 12 mesiacoch).

Odporúčania pre intravezikálnu chemoterapiu alebo BCG liečbu

• V prípadoch nízkeho alebo stredného rizika recidívy a veľmi nízkeho rizika progresie je potrebné vykonať jednorazovú instiláciu chemického prípravku.
• V prípade nízkeho alebo stredného rizika progresie, bez ohľadu na stupeň rizika relapsu, je po jednorazovom podaní chemoterapeutického lieku potrebná udržiavacia adjuvantná intravezikálna chemoterapia (6 – 12 mesiacov) alebo imunoterapia (BCG počas 1 roka).
• V prípade vysokého rizika progresie je indikovaná intravezikálna imunoterapia (BCG po dobu najmenej 1 roka) alebo okamžitá radikálna cystektomia.
• Pri výbere jednej alebo druhej terapie je potrebné zhodnotiť možné komplikácie.

Liečba rakoviny močového mechúra (štádiá T2, T3, T4)

Liečba rakoviny močového mechúra (štádiá T2, T3, T4) - systémová chemoterapia rakoviny močového mechúra.

Približne 15 % pacientov s diagnózou rakoviny močového mechúra má aj regionálne alebo vzdialené metastázy a takmer polovica pacientov vyvinie metastázy po radikálnej cystektomii alebo rádioterapii. Bez ďalšej liečby majú títo pacienti nízku mieru prežitia.

Hlavným chemoterapeutickým liekom v systémovej chemoterapii je cisplatina, ale vo forme monoterapie sú výsledky liečby výrazne horšie ako v kombinácii s metotrexátom, vinolastínom a doxorubicínom (MVAC). Liečba rakoviny močového mechúra pomocou MVAC je však sprevádzaná závažnou toxicitou (úmrtnosť počas liečby je 3 – 4 %).

V posledných rokoch bolo navrhnuté použitie nového chemoterapeutického lieku gemcitabín v kombinácii s cisplatinou, čo umožnilo dosiahnuť výsledky podobné ako pri MVAC s výrazne menšou toxicitou.

Kombinovaná chemoterapia je čiastočne alebo úplne účinná u 40 – 70 % pacientov, čo slúžilo ako základ pre jej použitie v kombinácii s cystektomiou alebo rádioterapiou v neoadjuvantnej alebo adjuvantnej liečbe.

Neoadjuvantná kombinovaná chemoterapia je indikovaná pacientom so štádiom T2-T4a pred radikálnou cystektomiou alebo rádioterapiou a je zameraná na liečbu rakoviny močového mechúra a možných mikrometastáz, čím sa znižuje pravdepodobnosť recidívy. A u niektorých pacientov aj na zachovanie močového mechúra. Pacienti ju lepšie znášajú pred hlavnou liečbou (cystektómiou alebo ožarovaním), ale randomizované štúdie preukázali jej nevýznamnú účinnosť alebo jej nedostatok. U niektorých pacientov (malý nádor, žiadna hydronefróza, papilárna štruktúra nádoru, možnosť úplného vizuálneho odstránenia nádoru pomocou TUR) v 40 % prípadov umožnila adjuvantná chemoterapia v kombinácii s ožarovaním vyhnúť sa cystektomii, ale na takéto odporúčanie sú potrebné randomizované štúdie.

Adjuvantná systémová chemoterapia

Jeho rôzne režimy (štandardný režim MVAC, rovnaké lieky vo vysokých dávkach, gemcitabín v kombinácii s cisplatinou) sú predmetom randomizovanej štúdie Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra, ktorá nám zatiaľ neumožňuje odporučiť jednu z jeho možností.

Režim MVAC pre metastatické ochorenie bol účinný iba u > 15 – 20 % pacientov (predĺženie života iba o 13 mesiacov). Výsledky boli lepšie u pacientov s metastázami do regionálnych lymfatických uzlín v porovnaní s metastázami do vzdialených orgánov. Keď bola kombinácia MVAC neúčinná, vysoká účinnosť sa zistila pri nahradení režimu gemcitabínom a paklitaxelom. Ako primárna terapia sa dosiahli dobré výsledky s kombináciou cisplatiny, gemcitabínu a paklitaxelu.

Na záver treba poznamenať, že systémová chemoterapia nie je indikovaná pri invazívnom karcinóme močového mechúra bez metastáz. Optimálne indikácie pre jej použitie možno určiť až po ukončení randomizovaných štúdií.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]