Účinky liekov na plod

Problém posúdenia možného negatívneho účinku liekov na plod je jedným z najťažších pri riešení otázok bezpečnej farmakoterapie pred tehotenstvom aj počas neho. Podľa údajov z literatúry má v súčasnosti 10 až 18 % narodených detí nejakú vývojovú abnormalitu. V 2/3 prípadov vrodených anomálií sa spravidla nedá zistiť etiologický faktor, ktorý ich spôsobil. Predpokladá sa, že ide o kombinované (vrátane liekov) účinky a najmä genetické poruchy a iné defekty dedičného aparátu. Avšak u najmenej 5 % anomálií sa preukázal ich priamy príčinno-následný vzťah s užívaním liekov počas tehotenstva.

[ 1 ]

História štúdia účinkov liekov na plod

Začiatkom 60. rokov 20. storočia, keď sa v Európe narodilo takmer 10 000 detí s fokoméliou, sa preukázala súvislosť medzi touto vývojovou deformáciou a užívaním trankvilizéra talidomidu počas tehotenstva, t. j. bola stanovená skutočnosť teratogenézy lieku. Je charakteristické, že predklinické štúdie tohto lieku, vykonané na niekoľkých druhoch hlodavcov, neodhalili žiadny teratogénny účinok. V tejto súvislosti v súčasnosti väčšina vývojárov nových liekov pri absencii embryotoxických, embryonálnych a teratogénnych účinkov látky v experimente stále uprednostňuje neodporúčať jej užívanie počas tehotenstva, kým sa po vykonaní štatistickej analýzy jeho užívania tehotnými ženami nepotvrdí úplná bezpečnosť takéhoto lieku.

Koncom 60. rokov 20. storočia bola preukázaná teratogenéza vyvolaná liekmi, ktorá mala odlišný charakter. Zistilo sa, že u dievčat, ktorých matky užívali počas tehotenstva dietylstilbestrol - syntetický liek nesteroidnej štruktúry s výrazným estrogénom podobným účinkom, bolo zaznamenaných mnoho prípadov dlaždicobunkového karcinómu vagíny. Neskôr sa zistilo, že okrem nádorov mali takéto dievčatá častejšie rôzne anomálie vo vývoji pohlavných orgánov (sedlovitý alebo T-tvar maternice, hypoplázia maternice, stenóza krčka maternice) a u plodov mužského pohlavia liek spôsoboval v postnatálnom období vývoj cýst nadsemenníka, ich hypopláziu a kryptorchizmus. Inými slovami, bolo dokázané, že vedľajšie účinky užívania liekov počas tehotenstva sa môžu prejaviť nielen u plodu a novorodenca, ale vyvíjajú sa aj po pomerne dlhom čase.

Koncom 80. a začiatkom 90. rokov, počas experimentálnej štúdie účinkov viacerých hormonálnych liekov (spočiatku syntetických progestínov a potom niektorých glukokortikoidov) predpisovaných tehotným ženám na plod, sa zistila skutočnosť tzv. behaviorálnej teratogenézy. Jej podstata spočíva v tom, že až do 13. – 14. týždňa tehotenstva neexistujú žiadne pohlavné rozdiely v štruktúre, metabolických a fyziologických ukazovateľoch mozgu plodu. Až po tomto období sa začínajú objavovať znaky charakteristické pre mužov a ženy, ktoré následne určujú rozdiely medzi nimi v správaní, agresivite, cyklickosti (u žien) alebo acyklickosti (u mužov) produkcie pohlavných hormónov, čo je zjavne spojené s postupným zapojením dedične podmienených mechanizmov, ktoré určujú sexuálnu, vrátane psychologickej diferenciácie následne sa formujúceho mužského alebo ženského organizmu.

Ak sa teda teratogenéza vyvolaná liekmi spočiatku chápala doslovne (teratos - podivín, genesis - vývoj) a spájala sa so schopnosťou liekov užívaných počas tehotenstva spôsobiť hrubé anatomické vývojové anomálie, potom sa v posledných rokoch s hromadením faktického materiálu význam tohto pojmu výrazne rozšíril a v súčasnosti sú teratogény látky, ktorých užívanie pred alebo počas tehotenstva spôsobuje rozvoj štrukturálnych porúch, metabolickej alebo fyziologickej dysfunkcie, zmeny psychologických alebo behaviorálnych reakcií u novorodenca v čase narodenia alebo v popôrodnom období.

V niektorých prípadoch môže byť teratogenéza spôsobená mutáciami v zárodočných bunkách rodičov. Inými slovami, teratogénny účinok je v tomto prípade nepriamy (prostredníctvom mutácií) a oneskorený (účinok na telo rodičov sa prejavuje dlho pred otehotnením). V takýchto prípadoch môže byť oplodnené vajíčko chybné, čo automaticky vedie buď k nemožnosti jeho oplodnenia, alebo k jeho abnormálnemu vývoju po oplodnení, čo môže následne viesť buď k spontánnemu ukončeniu vývoja embrya, alebo k tvorbe určitých anomálií u plodu. Príkladom je použitie metotrexátu u žien na konzervatívnu liečbu mimomaternicového tehotenstva. Podobne ako iné cytostatiká, aj liek potláča mitózu a inhibuje rast aktívne proliferujúcich buniek vrátane zárodočných buniek. Tehotenstvo u takýchto žien prebieha s vysokým rizikom vývojových anomálií plodu. Vzhľadom na farmakodynamiku protinádorových látok po ich použití u žien v reprodukčnom veku existuje riziko narodenia dieťaťa s vývojovými anomáliami, čo by sa malo zohľadniť pri plánovaní tehotenstva u takýchto pacientok. Po antineoplastickej liečbe by mali byť ženy v plodnom veku zaradené do rizikovej skupiny pre vznik vývojových anomálií plodu, čo si následne vyžaduje prenatálnu diagnostiku, a to už od skorých štádií tehotenstva.

Určité nebezpečenstvo predstavujú aj lieky s predĺženým účinkom, ktoré po podaní netehotnej žene zostávajú v krvi dlhodobo a môžu mať negatívny vplyv na plod, ak k otehotneniu dôjde počas tohto obdobia. Napríklad etretinát - jeden z metabolitov acitretínu, syntetického analógu kyseliny retinovej, ktorý sa v posledných rokoch hojne používa na liečbu psoriázy a vrodenej ichtyózy - má polčas rozpadu 120 dní a experimentálny teratogénny účinok. Rovnako ako iné syntetické retinoidy patrí do skupiny látok, ktorých použitie počas tehotenstva je absolútne kontraindikované, pretože spôsobuje vývojové abnormality končatín, tvárových a lebečných kostí, srdca, centrálneho nervového, močového a reprodukčného systému a nedostatočný vývoj ušných boltcov.

Na antikoncepciu sa používa syntetický progestín medroxyprogesterón v depotnej forme. Jednorazová injekcia poskytuje antikoncepčný účinok počas 3 mesiacov, ale neskôr, keď liek už takýto účinok nemá, sa jeho stopy v krvi nachádzajú 9 – 12 mesiacov. Syntetické progestín patria tiež do skupiny liekov, ktoré sú počas tehotenstva absolútne kontraindikované. V prípade odmietnutia užívania lieku pred začiatkom bezpečného tehotenstva musia pacientky počas 2 rokov používať iné metódy antikoncepcie.

Ako lieky ovplyvňujú plod?

Najčastejšie sú anomálie vývoja plodu výsledkom abnormálneho vývoja oplodneného vajíčka v dôsledku pôsobenia nepriaznivých faktorov, najmä liekov. Obdobie vplyvu tohto faktora má veľký význam. Vo vzťahu k ľuďom sa rozlišujú tri takéto obdobia:

1. do 3 týždňov tehotenstva (obdobie blastogenézy). Charakterizovaná rýchlou segmentáciou zygoty, tvorbou blastomérov a blastocysty. Vzhľadom na to, že počas tohto obdobia nedochádza k diferenciácii jednotlivých orgánov a systémov embrya, dlho sa verilo, že v tomto štádiu je embryo necitlivé na lieky. Neskôr sa dokázalo, že účinok liekov v najskorších štádiách tehotenstva síce nie je sprevádzaný rozvojom hrubých anomálií vo vývoji embrya, ale spravidla vedie k jeho smrti (embryoletárny účinok) a spontánnemu potratu. Keďže účinok liekov v takýchto prípadoch nastáva ešte pred preukázaním tehotenstva, ukončenie tehotenstva si žena často nevšimne alebo sa považuje za oneskorenie nástupu ďalšej menštruácie. Podrobná histologická a embryologická analýza potratového materiálu ukázala, že účinok liekov v tomto období sa vyznačuje najmä všeobecným toxickým účinkom. Bolo tiež dokázané, že množstvo látok je v tomto období aktívnych teratogénov (cyklofosfamid, estrogény);
2. 4. až 9. týždeň tehotenstva (obdobie organogenézy) sa považuje za najkritickejšie obdobie pre vznik vrodených chýb u ľudí. Počas tohto obdobia dochádza k intenzívnemu deleniu zárodočných buniek, ich migrácii a diferenciácii do rôznych orgánov. Do 56. dňa (10. týždňa) tehotenstva sa formujú hlavné orgány a systémy, s výnimkou nervových, pohlavných a zmyslových orgánov, ktorých histogenéza trvá až 150 dní. Počas tohto obdobia sa takmer všetky lieky prenášajú z matkinej krvi do embrya a ich koncentrácia v krvi matky a plodu je takmer rovnaká. Zároveň sú bunkové štruktúry plodu citlivejšie na pôsobenie liekov ako bunky matkiného tela, v dôsledku čoho môže byť narušená normálna morfogenéza a môžu sa tvoriť vrodené chyby;
3. Fetálne obdobie, na začiatku ktorého už došlo k diferenciácii hlavných orgánov, je charakterizované histogenézou a rastom plodu. Počas tohto obdobia už prebieha biotransformácia liekov v systéme matka-placenta-plod. Vytvorená placenta začína plniť bariérovú funkciu, vďaka ktorej je koncentrácia lieku v plode zvyčajne nižšia ako v tele matky. Negatívny účinok liekov počas tohto obdobia zvyčajne nespôsobuje hrubé štrukturálne alebo špecifické vývojové abnormality a je charakterizovaný spomalením rastu plodu. Zároveň pretrváva ich možný vplyv na vývoj nervového systému, orgánov sluchu, zraku, reprodukčného systému, najmä ženského, ako aj metabolických a funkčných systémov tvoriacich sa v plode. U novorodencov, ktorých matky užívali kumarínový derivát warfarín v druhom a dokonca aj treťom trimestri tehotenstva, sa teda pozoruje atrofia zrakových nervov, hluchota, hydrocefalus a mentálna retardácia. V rovnakom období sa vytvára fenomén „behaviorálnej“ teratogenézy opísaný vyššie, ktorý je zjavne spojený s narušením procesov jemnej diferenciácie metabolických procesov v tkanivách mozgu a funkčných spojení neurónov pod vplyvom pohlavných steroidných hormónov.

Okrem trvania účinku má pre teratogenézu liekov veľký význam dávka lieku, druhovo špecifická citlivosť organizmu na účinok lieku a dedičná citlivosť jednotlivca na účinok konkrétneho lieku. Tragédia s talidomidom sa teda do značnej miery stala preto, že účinok tohto lieku bol experimentálne skúmaný na potkanoch, škrečkoch a psoch, ktoré, ako sa neskôr ukázalo, na rozdiel od ľudí nie sú citlivé na účinok talidomidu. Zároveň sa ukázalo, že myšacie plody sú citlivé na účinok kyseliny acetylsalicylovej a vysoko citlivé na glukokortikosteroidy. Tie pri použití v ranom tehotenstve u ľudí vedú k rázštepu podnebia maximálne v 1 % prípadov. Je dôležité posúdiť stupeň rizika užívania určitých tried liekov počas tehotenstva. Podľa odporúčaní amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) sú všetky lieky rozdelené do piatich skupín v závislosti od stupňa rizika a úrovne nežiaducich, predovšetkým teratogénnych, účinkov na plod.

1. Kategória X - lieky, ktorých teratogénny účinok bol experimentálne a klinicky preukázaný. Riziko ich užívania počas tehotenstva prevyšuje možný prínos, a preto sú prísne kontraindikované pre tehotné ženy.
2. Kategória D - lieky, u ktorých boli preukázané teratogénne alebo iné nežiaduce účinky na plod. Ich užívanie počas tehotenstva je spojené s rizikom, ale je nižšie ako očakávaný prínos.
3. Kategória C - lieky, ktorých teratogénne alebo embryotoxické účinky boli experimentálne stanovené, ale klinické skúšky neboli vykonané. Prínosy užívania prevažujú nad rizikami.
4. Kategória B - lieky, ktorých teratogénny účinok nebol zistený v experimentoch a ktorých embryotoxický účinok nebol zistený u detí, ktorých matky tento liek užívali.
5. Kategória A: Experimentálne a kontrolované klinické štúdie neodhalili žiadne negatívne účinky lieku na plod.

Lieky absolútne kontraindikované počas tehotenstva (kategória X)

Lieky	Dôsledky pre plod
Aminopterín	Viacnásobné anomálie, postnatálna retardácia rastu, anomálie tváre, úmrtie plodu
Androgény	Maskulinizácia ženského plodu, skrátenie končatín, anomálie priedušnice, pažeráka, defekty kardiovaskulárneho systému
Dietylstilbestrol	Vaginálny adenokarcinóm, patológia krčka maternice, patológia penisu a semenníkov
Streptomycín	Hluchota
Dielfiram	Spontánne potraty, rázštep končatín, konská noha
Ergotamín	Spontánne potraty, príznaky podráždenia CNS
Estrogény	Vrodené srdcové chyby, feminizácia mužského plodu, cievne anomálie
Inhalačné anestetiká	Spontánne potraty, malformácie
Jodidy, jód 131	Struma, hypotyreóza, kretinizmus
Chinín	Mentálna retardácia, ototoxicita, vrodený glaukóm, abnormality močového a reprodukčného systému, úmrtie plodu
Talidomid	Defekty končatín, abnormality srdca, obličiek a gastrointestinálneho traktu
Trimetadión	Charakteristická tvár (obočie v tvare Y, epikantus, nedostatočne vyvinuté a nízko posadené uši, riedke zuby, rázštep podnebia, nízko posadené oči), abnormality srdca, pažeráka, priedušnice, mentálna retardácia
Syntetické retinoidy (izotretinoín, etretinát)	Anomálie končatín, tvárovej časti lebky, srdcové chyby, centrálny nervový systém (hydrocefalus, hluchota), močový a reprodukčný systém, nedostatočný vývoj ušných boltcov. Mentálna retardácia (> 50 %)
Raloxifén	Poruchy vývoja reprodukčného systému
Progestíny (19-norsteroidy)	Maskulinizácia ženského plodu, zväčšenie klitorisu, lumbosakrálna fúzia

Lieky spojené s vysokým rizikom počas tehotenstva (kategória B)

Lieky	Dôsledky pre plod a novorodenca
Antibiotiká Tetracyklíny (doxycyklín, demeklopiklín, minocyklín) Aminoglykozidy (amikacín, kanamycín, neomycín, netilmicín, tobramycín) Fluórchinolóny Chloramfenikol (chloramfenikol)	Bezpečné počas prvých 18 týždňov tehotenstva. V neskorších štádiách spôsobujú zmenu farby zubov (hnedé sfarbenie), hypopláziu zubnej skloviny a zhoršený rast kostí. Vrodená hluchota, nefrotoxický účinok. Ovplyvňuje chrupavkové tkanivo (chondrotoxicita). Agranulocytóza, aplastická anémia a Grayov syndróm v novorodeneckom období.
Nitrofurintoín	Hemolýza, žltnutie zubov, hyperbilirubinémia v novorodeneckom období
Antivírusové látky Ganciklovir Ribavirín Zalcitabín	V experimentoch má teratogénny a embryotoxický účinok. Má teratogénny a/alebo embryoletálny účinok takmer u všetkých živočíšnych druhov. Teratogénny účinok bol opísaný u dvoch živočíšnych druhov.
Antimykotiká Griseofulvín Flukonazol	Artropatie Jednorazová dávka 150 mg nemá negatívny vplyv na priebeh tehotenstva. Pravidelný príjem 400 – 800 mg/deň spôsobuje vnútromaternicové malformácie.
Antiparazitiká Albendazol	V experimentoch na niektorých druhoch zvierat bol zaznamenaný teratogénny účinok.
Antidepresíva Uhličitan lítny Tricyklické inhibítory MAO	Vrodené srdcové chyby (1:150), najmä Ebsteinova anomália, srdcové arytmie, struma, útlm CNS, arteriálna hypotenzia, novorodenecká cyanóza. Poruchy dýchania, tachykardia, retencia moču, syndróm novorodeneckej tiesne. Oneskorený vývoj plodu a novorodenca, poruchy správania.
Deriváty kumarínu	Warfarínová (kumarínová) embryopatia vo forme nosovej hypoplázie, choanálnej atrézie, chondrodysplázie, slepoty, hluchoty, hydrocefalu, makrocefálie, mentálnej retardácie
Indometacín	Predčasné uzavretie ductus arteriosus, pľúcna hypertenzia, pri dlhodobom užívaní - spomalenie rastu, zhoršená kardiopulmonálna adaptácia (nebezpečnejšie v treťom trimestri tehotenstva)
Antikonvulzíva Fenytoín (difenín) Kyselina valproová Fenobarbital	Hydantoínový fetálny syndróm (rozšírený, plochý a nízko položený nosový koreň, krátky nos, ptóza, hypertelorizmus, hypoplázia maxily, veľké ústa, vyčnievajúce pery, rázštep hornej pery atď.) Spina bifida, podnebie, často ďalšie drobné anomálie - hemangiómy, inguinálna hernia, divergencia priamych brušných svalov, telangiektázie, hypertelorizmus, deformácia ušných boltcov, oneskorený vývoj. Útlm CNS, strata sluchu, anémia, tremor, abstinenčný syndróm, arteriálna hypertenzia.
ACE inhibítory	Oligohydramnión, hypotrofia, kontraktúry končatín, deformácia tvárovej časti lebky, hypoplázia pľúc, niekedy prenatálne úmrtie (nebezpečnejšie v druhej polovici tehotenstva)
Rezerpín	Hyperémia nosovej sliznice, hypotermia, bradykardia, útlm CNS, letargia
Chlorochín	Nervové poruchy, poruchy sluchu, rovnováhy, zraku
Protinádorové látky	Viacnásobné deformácie, zmrazené tehotenstvo, intrauterinná retardácia rastu plodu
Lieky proti štítnej žľaze (tiamazol)	Struma, ulcerácia strednej časti pokožky hlavy
Inhibítory hormónu hypofýzy Danazol Gesterinón	Ak sa užíva po 8 týždňoch od okamihu počatia, môže spôsobiť virilizáciu ženského plodu. Môže spôsobiť maskulinizáciu ženského plodu.
Deriváty benzodiazepínu (diazepam, klozepid)	Depresia, ospalosť v novorodeneckom období (v dôsledku veľmi pomalého vylučovania), Zriedkavo - malformácie pripomínajúce fetálny alkoholový syndróm, vrodené srdcové a cievne chyby (nepreukázané)
Vitamín D vo vysokej dávke	Kalcifikácia orgánov
Penicilamín	Možné sú vývojové chyby spojivového tkaniva - vývojové oneskorenie, kožná patológia, kŕčové žily, žilová krehkosť, hernie

Na záver treba poznamenať, že napriek 40 rokom, ktoré uplynuli od prvého opisu prípadov teratogenézy vyvolanej liekmi, je štúdium tohto problému stále do značnej miery v štádiu akumulácie a primárneho pochopenia materiálu, čo je spôsobené viacerými dôvodmi. Systematicky sa používa iba relatívne malý zoznam liekov a ich užívanie nie je vždy možné u pacientky prerušiť kvôli tehotenstvu (antiepileptiká, antituberkulózy, trankvilizéry na duševné choroby, perorálne hypoglykemiká na diabetes, antikoagulanciá po výmene srdcovej chlopne atď.). Najúplnejšie boli študované vedľajšie účinky takýchto liekov na plod. Každý rok sa do lekárskej praxe zavádza množstvo nových liekov, často so zásadne novou chemickou štruktúrou, a hoci sa ich možný teratogénny účinok skúma v súlade s medzinárodnými pravidlami, existujú druhové rozdiely, ktoré neumožňujú úplné posúdenie bezpečnosti lieku z hľadiska jeho teratogénneho účinku v štádiu predklinických štúdií alebo klinických skúšok. Tieto údaje je možné získať iba vykonaním nákladných multicentrických farmakoepidemiologických štúdií s analýzou užívania konkrétneho lieku veľkým počtom pacientov. S posudzovaním vzdialených účinkov užívania drog počas tehotenstva sú spojené značné ťažkosti, najmä pokiaľ ide o ich možný vplyv na duševný stav alebo behaviorálne reakcie osoby, pretože ich charakteristiky nemusia byť len dôsledkom užívania drog, ale môžu byť určené aj dedičnými faktormi, sociálnymi podmienkami života a výchovy osoby, ako aj vplyvom iných nepriaznivých (vrátane chemických) faktorov. Pri registrácii určitých odchýlok vo vývoji plodu alebo dieťaťa po užití drogy tehotnou ženou je ťažké rozlíšiť, či ide o dôsledok drogy alebo o dôsledok účinku patogénneho faktora na plod, ktorý si vyžiadal použitie tejto drogy.

Zohľadnenie faktov, ktoré lekári rôznych špecializácií doteraz nazhromaždili pri svojej každodennej činnosti, umožní optimalizovať farmakoterapiu ochorení pred tehotenstvom aj počas neho a vyhnúť sa riziku vedľajších účinkov liekov na plod.