Poruchy systému hemostázy a zlyhanie tehotenstva

Stav hemostázového systému určuje priebeh a výsledok tehotenstva pre matku a plod. V posledných rokoch sa objavil značný počet publikácií, ktoré poukazujú na hlavnú úlohu trombofilných komplikácií pri habituálnom potrate, intrauterinnom úmrtí plodu, odlúčení placenty, rozvoji eklampsie a intrauterinnej rastovej retardácii.

Základné mechanizmy hemostázy

Systém hemostázy alebo systém regulácie agregátneho stavu krvi (PACK) je biologický systém, ktorý reguluje agregátny stav krvi a udržiava hemostatický potenciál potrebný pre organizmus. Systém PACK je mozaikový, t. j. hemostatický potenciál v rôznych častiach krvného obehu nie je rovnaký. Tento stav je pre funkčný systém normálny. Systém regulácie agregátneho stavu krvi zahŕňa:

• ústrednými orgánmi systému sú kostná dreň, pečeň, slezina;
• periférne formácie - mastocyty, endometrium a ďalšie vrstvy cievnej steny, krvinky;
• lokálne regulačné systémy - autonómny nervový systém, subkortikálne štruktúry.

Systém hemostázy je regulovaný komplexnými neurohumorálnymi mechanizmami. Tieto mechanizmy vytvárajú podmienky, za ktorých sa lokálne iniciovaný proces koagulácie, potrebný na zastavenie krvácania, počas normálneho fungovania systému nezmení na proces celkovej intravaskulárnej koagulácie.

V hemostatickom systéme sú štyri hlavné články:

1. Cievno-krvné spojenie;
2. Prokoagulanciá;
3. Fibrinolytická väzba;
4. Reťazec inhibítorov zrážanlivosti krvi.

Cievno-krvné spojenie

Cievno-krvné spojenie hemostázového systému sa často označuje ako primárna hemostáza. Endotel krvných ciev hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní agregátneho stavu cirkulujúcej krvi. Je to spôsobené nasledujúcimi vlastnosťami:

1. schopnosť tvoriť a uvoľňovať do krvi silný inhibítor agregácie krvných doštičiek - prostacyklín (metabolit kyseliny arachidónovej);
2. produkcia aktivátora tkanivovej fibrinolýzy;
3. neschopnosť kontaktovať aktiváciu systému zrážania krvi;
4. vytvorenie antikoagulačného potenciálu na rozhraní krv/tkanivo fixáciou komplexu heparín-antitrombín III na endotel;
5. schopnosť odstraňovať aktivované koagulačné faktory z krvného obehu.

Účasť krvných doštičiek na hemostáze je určená ich schopnosťou priľnúť k miestu poškodenia endotelu, procesom ich agregácie a tvorby primárnej krvnej zátky, ako aj ich schopnosťou udržiavať cievny spazmus vylučovaním vazoaktívnych látok - adrenalínu, noradrenalínu, serotonínu, ADP atď., ako aj tvorbou, akumuláciou a vylučovaním látok, ktoré stimulujú adhéziu a agregáciu.

Početné štúdie teda viedli k záveru, že primárnu hemostázu vykonávajú prevažne trombocyty a nie zrážanie krvi. Vedúcu úlohu pri realizácii primárnej hemostázy zohráva adhézno-agregačná funkcia trombocytov.

Adhézia je priľnutie krvných doštičiek k poškodenej oblasti cievnej steny, ku kolagénovým vláknam cievnej steny, k mikrofibrínu a elastínu. Najdôležitejšími plazmatickými kofaktormi tohto procesu sú ióny vápnika a proteín syntetizovaný v endoteli - von Willebrandov faktor a glykoproteíny membrány krvných doštičiek. Fyziologickým účelom adhézie je uzavretie defektu cievnej steny. Agregácia krvných doštičiek prebieha súčasne s adhéziou. V tomto prípade sa krvné doštičky nielen zlepia, ale aj priľnú k priľnutým krvným doštičkám, čím sa vytvorí hemostatická zátka. Počas procesu adhézie a agregácie sa z krvných doštičiek aktívne vylučujú granule obsahujúce látky, ktoré zvyšujú proces agregácie a tvoria jej druhú vlnu. Reakcia uvoľňovania krvných doštičkových faktorov - ADP, adrenalín, noradrenalín, serotonín, antiheparínový faktor, beta-tromboglobulín atď. Neskôr sa vylučujú granule obsahujúce lyzozomálne enzýmy (reakcia uvoľňovania II). Uvoľňovanie adrenalínu, noradrenalínu a serotonínu nielen zvyšuje agregáciu, ale tiež podporuje sekundárny spazmus ciev, ktorý je sprevádzaný spoľahlivou fixáciou doštičkovej zátky v mieste poškodenia cievy. V dôsledku interakcie doštičkových a plazmatických faktorov v hemostázovej zóne sa tvorí trombín, ktorý nielen zvyšuje agregáciu doštičiek, ale tiež stimuluje zrážanie krvi, pričom vytvorený fibrín tvorí trombus, ktorý sa stáva hustým a nepriepustným pre plazmu a sérum, dochádza k jeho retrakcii.

Mechanizmus agregácie krvných doštičiek sa do značnej miery objasnil po objavení prostaglandínov v krvných doštičkách a cievnej stene. Rôzne agregačné činidlá aktivujú fosfolipázu A1, ktorá spôsobuje štiepenie kyseliny arachidónovej, silnej agregačnej látky, z fosfolipidov. Pod vplyvom prostaglandínsyntetázy sa tvoria cyklické endoperoxidy prostaglandínov, ktoré stimulujú kontrakciu fibríl v krvných doštičkách a majú silný agregačný účinok. Pod vplyvom tromboxánsyntetázy sa v krvných doštičkách syntetizuje tromboxán A1. Ten podporuje transport Ca2 ⁺ v krvných doštičkách, čo vedie k tvorbe ADP, hlavného endogénneho stimulátora agregácie. Hladinu cAMP, univerzálneho biologického nosiča, reguluje adenylátcykláza, ktorá katalyzuje reakciu ATP-cAMP.

Podobný proces prebieha aj v cievnom endoteli - pod vplyvom prostaglandínsyntetázy sa z kyseliny arachidónovej tvoria prostaglandínové endoperoxidy. Následne sa pod vplyvom prostacyklínsyntetázy tvorí prostacyklín (prostaglandín L), ktorý má silný disagregačný účinok a aktivuje adenylátcyklázu.

Takto sa vytvára tzv. tromboxán-prostacyklínová rovnováha - jeden z hlavných regulátorov stavu tonusu cievnej steny a agregácie krvných doštičiek.

Prokoagulačné spojenie hemostázy

Zlúčeniny obsiahnuté v plazme (prokoagulanty) sa podieľajú na procese zrážania krvi. Ide o zložitý viacstupňový enzymatický proces, ktorý možno rozdeliť do 3 etáp.

• Fáza I je komplex reakcií vedúcich k tvorbe protrombínového aktívneho komplexu alebo protrombinázy. Komplex zahŕňa faktor X, tretí faktor krvných doštičiek (fosfolipid), faktor V a ióny Ca2 ⁺. Toto je najzložitejšia a najdlhšia fáza.
• Štádium II - pod vplyvom protrombínázy sa protrombín premieňa na trombín.
• Štádium III - pod vplyvom trombínu sa fibrinogén premieňa na fibrín.

Kľúčovým momentom pri tvorbe protrombinázy je aktivácia faktora X zrážania krvi, ktorá sa môže uskutočniť dvoma hlavnými mechanizmami iniciácie procesu zrážania - vonkajším a vnútorným.

Pri vonkajšom mechanizme je koagulácia stimulovaná vstupom tkanivového tromboplazmínu (III alebo komplexu fosfolipid-apoproteín III) do plazmy. Tento mechanizmus sa určuje testom protrombínového času (PT).

Vo vnútornom mechanizme dochádza ku koagulácii bez účasti tkanivového tromboplastínu. Spúšťacím faktorom tejto koagulačnej dráhy je aktivácia faktora X. K aktivácii faktora X môže dôjsť v dôsledku kontaktu s kolagénom pri poškodení cievnej steny alebo enzymatickou cestou pod vplyvom kalikreínu, plazmínu alebo iných proteáz.

V oboch dráhach koagulácie, vonkajšej aj vnútornej, dochádza k interakcii a aktivácii faktorov na fosfolipidových membránach, na ktorých sú proteínové koagulačné faktory fixované pomocou iónov vápnika.

Nomenklatúra plazmatických koagulačných faktorov:

• I - fibrinogén;
• II - protrombín;
• III - tkanivový tromboplastín;
• IV - vápnik;
• V - akceleračný faktor;
• VI - aktivátor faktora V;
• VII - prokonvertín;
• VIII - antihemofilný globulín A;
• IX - antihemofilný faktor B (Christmasov faktor);
• X - protrombináza;
• XI - prekurzor plazmatického tromboplastínu;
• XII - Hagemanov faktor;
• XIII - fibrináza.

Externé a vnútorné mechanizmy aktivácie systému zrážania krvi nie sú od seba izolované. Zahrnutie „mostíkov“ medzi nimi slúži ako diagnostický znak pri rozpoznaní intravaskulárnej aktivácie koagulačného systému. Pri analýze výsledkov základných koagulačných testov je potrebné zohľadniť nasledovné:

1. Z plazmatických koagulačných faktorov sa do mechanizmu vonkajšej koagulácie zapája iba faktor VII a pri jeho nedostatku sa predĺži iba protrombínový čas.
2. Faktory XII, IX, XI, VIII a prekalikreín sa zúčastňujú iba na mechanizme vnútornej aktivácie, a preto pri ich nedostatku dochádza k narušeniu APTT a autokoagulačného testu, zatiaľ čo protrombínový čas zostáva normálny.
3. V prípade nedostatku faktorov X, V, II, I, na ktorých sú oba koagulačné mechanizmy uzavreté, sa patológia zistí vo všetkých uvedených testoch.

Okrem vonkajších a vnútorných mechanizmov hemokoagulácie má telo ďalšie rezervné aktivačné dráhy, ktoré sa aktivujú na „požiadavku“. Najdôležitejšou dráhou je makrofágovo-monocytový mechanizmus hemokoagulácie. Keď sú tieto bunky aktivované endotoxínmi alebo inými infekčnými antigénmi, začnú vylučovať väčšie množstvo tkanivového tromboplastínu.

Endogénne inhibítory koagulácie

Na udržanie krvi v tekutom stave a na obmedzenie procesu tvorby trombov sú potrebné fyziologické antikoagulanciá. V súčasnosti je známe, že prirodzené antikoagulanciá predstavujú veľkú skupinu zlúčenín, ktoré pôsobia na rôzne fázy procesu hemostázy. Navyše, mnohé antikoagulanciá súčasne ovplyvňujú fibrinogenézu, tvorbu kalikreín-kinínového systému a systém komplementu.

Prirodzené antikoagulanciá sa delia na primárne, ktoré sú neustále prítomné v plazme a krvných prvkoch a pôsobia nezávisle od tvorby alebo rozpúšťania krvnej zrazeniny, a sekundárne, ktoré vznikajú počas zrážania krvi a fibrinolýzy v dôsledku proteolytického pôsobenia enzýmu na substrát. Až 75 % prirodzeného antikoagulačného potenciálu pripadá na antitrombín III (AT III). Antitrombín III je schopný blokovať protrombinázu vonkajšími aj vnútornými mechanizmami, pretože ako inhibítor faktorov XIIa, XIa, IXa, VIIIa, kalikreínu, sa A III viaže na plazmín. Aktivita antitrombínu III sa zvyšuje viac ako 100-krát, keď sa tvoria komplexy s heparínom. Heparín bez toho, aby bol spojený s antitrombínom III, nemá antikoagulačný účinok. Keď hladina antitrombínu III klesne, dochádza k závažnému trombofilnému stavu, ktorý sa vyznačuje opakovanými trombózami, pľúcnou embóliou a infarktmi. Keď antitrombín III klesne pod 30 %, pacienti zomierajú na tromboembóliu a heparín nemá antikoagulačný účinok na ich krv. Nedostatok antitrombínu III vytvára rezistenciu na heparín.

Medzi prírodné antikoagulanciá patrí proteín C, proteín S a alfa2-makroglobulín.

Proteín C je proenzým aktivovaný trombínom a faktorom Xa. Aktivácia prebieha v kombinácii s fosfolipidom a vápnikom. Proces je umocnený trombomodulínom a proteínom S, ktoré oslabujú schopnosť trombínu aktivovať faktory VIII a V. Pri nedostatku proteínu C sa pozoruje tendencia k trombóze, ktorá sa pozoruje pri akútnom DIC syndróme, syndróme respiračnej tiesne atď.

Počas procesu zrážania krvi a fibrinolýzy vznikajú sekundárne, prirodzené antikoagulanciá v dôsledku ďalšieho enzymatického odbúravania koagulačných faktorov.

Patologické antikoagulanciá za normálnych podmienok v krvi chýbajú, ale objavujú sa pri rôznych poruchách imunity; patria sem protilátky proti faktorom zrážanlivosti krvi, najčastejšie proti faktorom VIII a V (často sa vyskytujúcim po pôrode a masívnych transfúziách krvi), a imunitné komplexy - lupus antikoagulant, antitrombín V).

Fibrinolytický systém

Fibrinolytický systém pozostáva z plazminogénu a jeho aktivátorov a inhibítorov.

Aktivátory plazminogénu sú skupinou faktorov, ktoré premieňajú plazminogén na plazmín. Patria sem látky ako urokináza a bakteriálne enzýmy. Aktívny plazmín je rýchlo blokovaný antiplazmínmi a vylučovaný z krvného obehu. Aktivácia fibrinolýzy, ako aj aktivácia zrážanlivosti krvi, sa vykonáva vonkajšími aj vnútornými cestami.

Vnútorná dráha aktivácie fibrinolýzy je spôsobená rovnakými faktormi ako zrážanie krvi, teda faktormi XIIa alebo XIII s kalikreínom a kininogénom. Externá dráha aktivácie sa uskutočňuje vďaka tkanivovým aktivátorom syntetizovaným v endoteli. Tkanivové aktivátory sú obsiahnuté v mnohých tkanivách a tekutinách tela, krvných bunkách. Fibrinolýzu inhibujú antiplazmíny alfa2-globulín, alfa2-makroglobulín, antitrypsín atď. Plazmínový systém je prispôsobený na lýzu fibrínu v zrazeninách (tromboch) a rozpustných fibrín-monomérnych komplexoch (SFMC). A iba pri jeho nadmernej aktivácii dochádza k lýze fibrínu, fibrinogénu a ďalších proteínov. Aktívny plazmín spôsobuje postupné štiepenie fibrinogénu/fibrínu za vzniku ich degradačných produktov (PDF), ktorých prítomnosť indikuje aktiváciu fibrinolýzy.

Vo väčšine klinických pozorovaní je aktivácia fibrinolýzy spravidla sekundárna a spojená s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou.

V procese koagulácie a fibrinolýzy sa objavujú sekundárne, prirodzené antikoagulanciá - PDF a ďalšie použité faktory zrážania krvi - biologicky aktívne, ktoré pôsobia ako antiagregačné látky a antikoagulanciá.

V súčasnosti sa rozlišuje medzi imunitnými trombofilnými komplikáciami a dedičnými poruchami hemostázy.

Systém hemostázy počas tehotenstva

Prevláda názor, že v tele tehotnej ženy sa vytvárajú určité podmienky pre rozvoj syndrómu diseminovanej intravaskulárnej koagulácie. To sa prejavuje zvýšením celkového koagulačného potenciálu (celková aktivita koagulačných faktorov), zvýšením funkčnej aktivity krvných doštičiek s miernym poklesom ich počtu, znížením fibrinolytickej aktivity so zvýšením FDP, znížením aktivity antitrombínu III s miernym poklesom jeho obsahu. Tieto vlastnosti majú kompenzačný a adaptačný charakter a sú nevyhnutné pre normálnu tvorbu fetoplacentárneho komplexu, ako aj pre obmedzenie straty krvi počas pôrodu. Zmeny celkovej hemodynamiky v tele tehotnej ženy zohrávajú hlavnú úlohu pri aktivácii hemostázového systému. Pre normálne fungovanie fetoplacentárneho systému v podmienkach vysokého koagulačného potenciálu krvi vstupujú do hry kompenzačné a adaptačné mechanizmy: zvýšenie počtu terminálnych klkov malého kalibru s hyperpláziou a periférnym umiestnením kapilár, zníženie hrúbky placentárnej bariéry so stenčením syncytia, tvorba syncytiokapilárnych membrán, syncytiálne uzlíky.

Charakteristiky fungovania hemostázového systému sú spojené s určitými zmenami v systéme špirálových artérií maternice. Ide o inváziu trofoblastových buniek do steny špirálových artérií, nahradenie vnútornej elastickej membrány a vnútorného média hrubou vrstvou fibrínu, narušenie integrity endotelu a obnaženie kolagénových subendotelových štruktúr. V tomto procese je dôležité aj rozmiestnenie intervilózneho priestoru s jeho inherentnými morfologickými a hemodynamickými vlastnosťami.

Charakteristiky hemostázového systému počas fyziologicky normálneho tehotenstva sú určené tvorbou uteroplacentárneho obehu.

Hladina krvných doštičiek počas nekomplikovaného tehotenstva zostáva prakticky nezmenená, hoci existujú štúdie, ktoré zaznamenali pokles hladiny krvných doštičiek. Ak hladina krvných doštičiek klesne pod 150 000/ml, sú potrebné štúdie na identifikáciu príčin trombocytopénie.

Počas tehotenstva sa pozoruje zvýšenie koagulačného potenciálu, telo sa akoby pripravuje na možné krvácanie počas pôrodu. Zaznamenáva sa zvýšenie všetkých koagulačných faktorov, s výnimkou faktorov XI a XIII.

Zvyšovanie hladiny fibrinogénu začína v 3. mesiaci tehotenstva a napriek zvýšeniu objemu cirkulujúcej plazmy sa hladina fibrinogénu na konci tehotenstva zvyšuje najmenej dvakrát toľko ako v netehotenskom stave.

Aktivita faktora VIII (von Willebrandov faktor) sa tiež zvyšuje, a to nielen u zdravých žien, ale aj u pacientov s hemofíliou a von Willebrandovou chorobou. Treba vziať do úvahy, že v miernych a stredne závažných prípadoch tohto ochorenia môže byť hladina tohto faktora takmer normálna. Na rozdiel od všeobecného zvýšenia koagulačných faktorov sa počas tehotenstva pozoruje mierny pokles faktora XI na konci tehotenstva a výraznejší pokles faktora XIII (fibrín stabilizujúci faktor). Fyziologická úloha týchto zmien zatiaľ nie je jasná.

Koagulačný potenciál krvi sa zvyšuje aj v dôsledku toho, že hladina antitrombínu III klesá, proteín C sa zvyšuje najmä v popôrodnom období a proteín S sa počas tehotenstva znižuje a po pôrode sa výrazne znižuje.

Počas tehotenstva sa na konci tehotenstva a počas pôrodu pozoroval pokles fibrinolýzy. V skorom popôrodnom období sa aktivita fibrinolýzy vracia k normálu. V literatúre existujú protichodné údaje týkajúce sa prítomnosti FDP v krvnom obehu. Podľa výsledkov štúdie sa v posledných mesiacoch tehotenstva zaznamenal mierny nárast FDP. Podľa výskumných údajov sa pri nekomplikovanom tehotenstve nárast obsahu produktov degradácie nezistil až do začiatku pôrodu. Podľa J. Randa a kol. (1991) sa hladina niektorých fragmentov produktov degradácie fibrínu zvyšuje od 16. týždňa tehotenstva a dosahuje plató v 36. – 40. týždni. Významný nárast FDP počas tehotenstva je však s najväčšou pravdepodobnosťou odrazom fibrinolytického procesu v dôsledku aktivácie intravaskulárnej koagulácie.

Zmeny v hemostatickom systéme u tehotných žien s antifosfolipidovým syndrómom

Parametre hemostázového systému u tehotných žien s antifosfolipidovým syndrómom sa významne líšia od parametrov u žien s fyziologickým tehotenstvom. Od okamihu začiatku tehotenstva má väčšina pacientok zmeny v hemostáze krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek so stimuláciou ADP je o 55 – 33 % vyššia ako pri fyziologickom tehotenstve. Tendencia k zvýšeniu agregácie pretrváva aj na pozadí antiagregačnej liečby.

Agregácia krvných doštičiek pod vplyvom kolagénu je 1,8-krát vyššia ako pri fyziologickom priebehu tehotenstva. Agregácia krvných doštičiek pod vplyvom adrenalínu je o 39 % vyššia ako v kontrolnej skupine. Ak sa tieto ukazovatele nepodarí znížiť pod vplyvom terapie, takáto pretrvávajúca hyperaktivita krvných doštičiek je dôvodom na zvýšenie dávky antiagregačných látok alebo na predpísanie ďalších antiagregačných látok. Ukazovatele agregácie ristomycínu zostávajú v prvom trimestri v priemere v normálnom rozmedzí. Štúdie ukázali, že od skorých štádií tehotenstva majú pacientky s APS zvýšenú odpoveď krvných doštičiek na účinky biologických induktorov, identifikovanú najmä v testoch funkčnej aktivity krvných doštičiek, ako je agregácia pod vplyvom ADP 1x103 ^M a 1x105 ^M, kyseliny arachidónovej.

Pri hodnotení kvalitatívnych charakteristík podľa typov agregogramov sa ani v jednom pozorovaní nepreukázala disagregácia (reverzibilná agregácia) pod vplyvom ani slabých stimulov ADP 1 x 10⁻⁷ ^M. Dôkazom toho je zmena profilu kriviek smerom k tzv. „atypickým“ hyperfunkčným agregogramom.

Parametre plazmatickej hemostázy v prvom trimestri tehotenstva sa tiež zmenili v porovnaní s kontrolnou skupinou: zaznamenalo sa významné zrýchlenie AVR, na tromboelastograme sa skrátil parameter r+k a parameter štrukturálnych vlastností fibrínovej zrazeniny - ITP - bol významne vyšší.

U tehotných žien s APS sa teda už v prvom trimestri pozoruje mierna hyperkoagulácia v plazmatickej väzbe hemostázy, ktorá sa vyvíja skôr ako hyperkoagulácia spojená s adaptáciou hemostázy počas fyziologicky prebiehajúceho tehotenstva. Tieto zmeny, ktoré určujú hyperaktivitu hemostázy ako celku v prvom trimestri tehotenstva, sa nepovažujú za patologickú aktiváciu intravaskulárnej tvorby trombov, pretože v tomto štádiu tehotenstva sme extrémne zriedkavo pozorovali výskyt markerov DIC - produktov degradácie fibrínu a fibrinogénu (FDP). Obsah FDP v prvom trimestri nepresiahol 2x10 g/l. To bol základ pre posúdenie hyperaktivity krvných doštičiek a plazmatickej väzby hemostázy ako hyperkoagulácie, ktorá nezodpovedá gestačnému veku a pozadiu pre rozvoj DIC.

V druhom trimestri tehotenstva sa napriek liečbe zaznamenali zmeny v plazmatickej väzbe hemostázy. Zistilo sa, že APTT bol o 10 % kratší a AVR o 5 % kratší ako vo fyziologickom tehotenstve. Tieto údaje naznačujú zvýšenú hyperkoaguláciu. Rovnaký trend sa pozoroval aj v tromboelastograme: chronometrické koagulačné indexy r+k, parametre Ma a hodnoty ITP boli vyššie ako vo fyziologickom tehotenstve.

V súvislosti s hemostázou krvných doštičiek sa pri vystavení slabým stimulantom pozoruje štatisticky významný nárast agregácie a nárast hyperfunkčných typov kriviek, čo naznačuje pretrvávajúcu hyperaktivitu krvných doštičiek u tehotných žien s APS, rezistentných na liečbu.

V treťom trimestri tehotenstva sa napriek liečbe pozorovala rovnaká tendencia k zvýšeniu hyperkoagulačných javov. Ukazovatele koncentrácie fibrinogénu, AVR a APTT, naznačujú rozvoj hyperkoagulácie. Hoci vďaka lepšej kontrole hemostasiogramov sa terapeutickým opatreniam darí udržiavať hyperkoaguláciu v medziach blízkych fyziologickým parametrom.

Vzhľadom na to, že hlavné prirodzené inhibítory zrážanlivosti krvi sú syntetizované cievnou stenou vrátane placentárnych ciev, je veľmi zaujímavé vyhodnotiť celkovú aktivitu inhibítora aktivátora plazminogénu (PAI) s postupujúcim tehotenstvom u žien s antifosfolipidovým syndrómom. Stanovenie obsahu PAI počas tehotenstva ukázalo, že u tehotných žien s antifosfolipidovým syndrómom nedochádza k zvýšeniu blokujúceho účinku PAI 1 a placentárneho PAI 2.

Maximálny nárast inhibítora aktivátora plazminogénu v jednotlivých pozorovaniach bol 9,2-9,7 U/ml (normálne je tento ukazovateľ 0,3-3,5 U/ml) na pozadí pomerne vysokej aktivity a obsahu plazminogénu - hlavného fibrinolytického substrátu (112-115 % a 15,3-16,3 g/l, pričom norma je 75-150 % a 8 g/l). Včasné príznaky patologickej aktivity hemostázového systému (trombinémia) v prvom trimestri hladinou inaktívneho komplexu antitrombínu III (TAT) boli zaznamenané iba v ojedinelých pozorovaniach, čo potvrdzuje skutočnú intravaskulárnu tvorbu prokoagulačnej aktivity.

Štúdie zložiek antikoagulačných mechanizmov hemostázového systému odhalili veľkú variabilitu v obsahu proteínu C (PrC); vo väčšine pozorovaní pokles jeho hladiny nezávisí od gestačného veku. Maximálna aktivita PrC nepresiahla 97 %, vo väčšine pozorovaní 53 – 78 % (normálna hodnota 70 – 140 %).

Individuálna analýza obsahu inhibítora aktivátora plazminogénu v druhom trimestri tehotenstva odhalila prudký nárast inhibítora aktivátora plazminogénu na 75 U/ml iba v 1 prípade, pričom došlo ku kombinácii nárastu inhibítora aktivátora plazminogénu so závažnou patológiou AT III, aktivita 45,5 %, koncentrácia 0,423 g/l. Vo všetkých ostatných pozorovaniach obsah inhibítora aktivátora plazminogénu kolísal od 0,6 do 12,7 U/ml, v priemere 4,7 ± 0,08 U/ml. Ďalej, v treťom trimestri zostal obsah inhibítora aktivátora plazminogénu tiež nízky, kolísania boli od 0,8 do 10,7 U/ml, v priemere 3,2 ± 0,04 U/ml, iba v jednom pozorovaní - 16,6 U/ml. Vzhľadom na to, že prudký nárast obsahu inhibítora aktivátora plazminogénu zvyčajne podporuje zníženie fibrinolytickej aktivity a lokálnej tvorby trombov (v dôsledku potlačenia reparatívnej fibrinolýzy), možno nami uvedené skutočnosti považovať za absenciu endotelovej reakcie u tehotných žien s APS zameranej na syntézu endotelovej zložky PAI 1 syntetizovanej endotelom cievnej steny a, čo je dôležitejšie, za absenciu systému placentárnej zložky PAI 2 produkovanej cievami placenty. Možným vysvetlením nami uvedených faktorov môže byť porušenie funkcie endotelových buniek a predovšetkým placentárnych ciev u tehotných žien s antifosfolipidovým syndrómom, pravdepodobne v dôsledku fixácie komplexov antigén-protilátka na endotel.

Je pozoruhodné, že v druhom trimestri tehotenstva dochádza k významnému poklesu aktivity PRS, a to o 29 % nižšiemu ako v kontrolnej skupine.

Vyhodnotenie fibrinolytického systému ukázalo nasledujúce výsledky: aktivita plazminogénu bola vo väčšine pozorovaní vysoká v prvom trimestri 102 ± 6,4 % a koncentrácia 15,7 ± 0,0 g/l; v druhom trimestri bola aktivita plazminogénu vystavená ešte väčším výkyvom od 112 do 277 % a koncentrácia od 11,7 g/l do 25,3 g/l, v priemere 136,8 ± 11,2 % koncentrácia 14,5 ± 0,11 g/l. V treťom trimestri pretrvávali podobné podmienky: aktivita plazminogénu kolísala od 104 do 234 % (normálna koncentrácia 126,8 ± 9,9 %), koncentrácia od 10,8 do 16,3 g/l, v priemere 14,5 ± 0,11 g/l. Fibrinolytický potenciál u tehotných žien s antifosfolipidovým syndrómom je teda pomerne vysoký.

Naopak, obsah hlavného inhibítora fibrinolýzy, alfa2-makroglobulínu (alfa 2Mg), bol v prvom trimestri tehotenstva pomerne vysoký a kolísal od 3,2 do 6,2 g/l (normálna hodnota 2,4 g/l), s priemerom 3,36 ± 0,08 g/l; v druhom trimestri od 2,9 do 6,2 g/l, s priemerom 3,82 ± 0,14 g/l.

Podobné údaje sa získali aj o obsahu alfa1-antitrypsínu (alfa1AT), ktorý sa vo všetkých trimestroch tehotenstva pohyboval od 2,0 do 7,9 g/l. Keďže CL-Mg a a1-AT sú tlmivé inhibítory oneskoreného a nepriameho účinku, ich účinok na aktiváciu fibrinolytického systému, a to aj za podmienok vysokého obsahu plazminogénu, sa prejavil znížením fibrinolytického potenciálu u tehotných žien s antifosfolipidovým syndrómom, podobne ako pri fyziologickom priebehu tehotenstva.

Uvedené vlastnosti hemostatického systému zdôrazňujú veľký význam kontrolných štúdií hemostázy počas tehotenstva pre optimalizáciu antitrombotickej liečby a prevenciu iatrogénnych komplikácií.

Štúdia hemostázového systému pred pôrodom ukázala, že hemostatický potenciál zostáva zachovaný a napriek antiagregačnej liečbe pretrváva tendencia k hyperfunkcii krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že pacientky s antifosfolipidovým syndrómom dostávajú počas tehotenstva antitrombotické látky a po pôrode existuje vysoké riziko tromboembolických komplikácií, ktoré sú u pacientok s antifosfolipidovým syndrómom vlastné, je štúdium hemostázy v popôrodnom období mimoriadne dôležité.

Podhodnotenie hemostaziogramov, ukončenie liečby ihneď po pôrode môže viesť k rýchlo sa rozvíjajúcej hyperkoagulácii a tromboembolickým komplikáciám. Štúdie ukázali, že po pôrode zostáva potenciál koagulácie krvi vysoký, a to aj v tých pozorovaniach, kde pacientky dostávali heparínovú liečbu. Odporúča sa vykonať štúdie hemostázového systému 1., 3. a 5. deň po pôrode. Mierna hyperkoagulácia bola zaznamenaná u 49 % rodiacich žien a 51 % rodiacich žien preukázalo aktiváciu hemostázového systému - zvýšenie hyperkoagulácie a výskyt PDF.

Vrodené poruchy hemostázy

V súčasnosti sa veľká pozornosť venuje geneticky podmieneným formám trombofílie, ktoré sú podobne ako antifosfolipidový syndróm sprevádzané tromboembolickými komplikáciami počas tehotenstva a vedú k strate tehotenstva v ktoromkoľvek štádiu. Hlavnými príčinami dedičnej trombofílie sú: nedostatok antitrombínu, proteínu C a S, heparínového kofaktora H, nedostatok faktora XII, dys- a hypoplazminogenémia, dysfibrinogenémia, nedostatok tkanivového aktivátora plazminogénu, Leidenská mutácia génu krvného koagulačného faktora V.

Okrem týchto porúch bola v posledných rokoch hyperhomocysteinémia klasifikovaná ako dedičný trombofilný stav - stav, pri ktorom v dôsledku dedičnej poruchy enzýmu metyléntetrahydrofolátreduktázy existuje riziko vzniku venóznych a arteriálnych trombóz a v súvislosti s tým aj potratu s možným skorým rozvojom eklampsie. Treba poznamenať, že jedna z najnovších publikácií uviedla, že hyperhomocysteinémia bola zistená u 11 % európskej populácie. Na rozdiel od iných dedičných porúch hemostázy je táto patológia charakterizovaná skorými potratami tehotenstva už v prvom trimestri. Pri hyperhomocysteinémii je kyselina listová veľmi účinnou prevenciou trombózy.

Pri identifikácii tehotných žien s dedičnou trombofíliou je potrebné veľmi starostlivé posúdenie rodinnej anamnézy. Ak sa u blízkych príbuzných vyskytli tromboembolické komplikácie v mladom veku, počas tehotenstva, pri užívaní hormonálnej liečby vrátane perorálnej antikoncepcie, je potrebné vyšetriť na dedičné poruchy hemostázy, ktoré so sebou nesú extrémne vysoké riziko tromboembolických komplikácií.

Antitrombín inaktivuje trombín, faktory IXa, Xa, XIa a XPa. Deficit alfa1-antitrombínu je vysoko trombogénny a predstavuje až 50 % prípadov trombózy počas tehotenstva. Vzhľadom na heterogenitu porúch sa výskyt tejto poruchy pohybuje od 1:600 do 1:5000.

Proteín C inaktivuje faktory Va a VIIIa. Proteín S pôsobí ako kofaktor proteínu C a zvyšuje jeho účinok. Nedostatok proteínov C a S sa vyskytuje s frekvenciou 1:500. Proteín C počas tehotenstva zostáva prakticky nezmenený, proteín S v druhej polovici tehotenstva klesá a krátko po pôrode sa vracia k normálu. Preto, ak sa proteín S stanoví počas tehotenstva, môžu sa získať falošne pozitívne výsledky.

V posledných rokoch sa objavilo veľa publikácií o trombofílii spôsobenej mutáciou génu pre V faktor, tzv. Leidenskou mutáciou. V dôsledku tejto mutácie proteín C neovplyvňuje V faktor, čo vedie k trombofílii. Táto patológia sa vyskytuje u 9 % európskej populácie. Túto mutáciu je potrebné potvrdiť testovaním DNA na V Leiden faktor. Frekvencia výskytu Leidenskej mutácie sa výrazne líši. Podľa švédskych výskumníkov bola teda frekvencia výskytu tejto poruchy hemostázy u tehotných žien s trombózou od 46 do 60 %, zatiaľ čo v Anglicku - iba 14 % a v Škótsku - 8 %.