Imunologické príčiny potratu

Už niekoľko desaťročí, s objavením sa nových metodologických možností v imunológii, sa problému imunologických vzťahov medzi matkou a plodom venuje najväčšia pozornosť. V literatúre sa diskutuje o mnohých teóriách imunologickej tolerancie počas tehotenstva, ale táto otázka nebola definitívne vyriešená. Bez toho, aby sme sa zaoberali týmto mimoriadne dôležitým aspektom tehotenstva, pokúsime sa zhrnúť literárne údaje a naše vlastné týkajúce sa imunologických aspektov potratu.

Medzi imunologickými aspektmi sa rozlišuje medzi autoimunitnými a aloimunitnými.

Autoimunitné reakcie sú namierené proti vlastným tkanivám matky a plod trpí sekundárne, buď v dôsledku reakcie matky na autoprotilátky, alebo v dôsledku identity antigénov, na ktoré si matka vyvinula autoprotilátky. Príkladmi takýchto autoimunitných interakcií sú prechodná trombocytopénia novorodencov, difúzna toxická struma, myasténia, systémový lupus erythematosus a iné autoimunitné ochorenia a stavy, pri ktorých nepriaznivá pôrodnícka anamnéza predchádza rozvoju klinického obrazu autoimunitného ochorenia o mnoho rokov. Príkladom takéhoto autoimunitného stavu je antifosfolipidový syndróm, pri ktorom sa v krvi zisťujú protilátky proti fosfolipidom (APA), ktoré bránia koagulácii závislej od fosfolipidov bez inhibície aktivity špecifických koagulačných faktorov. Patogenetický účinok APA je spojený s rozvojom opakovaných tromboembolických stavov.

Príkladom aloimunitných účinkov môže byť hemolytické ochorenie novorodenca v dôsledku senzibilizácie na Rh alebo ABO, alebo senzibilizácia na iné erytrocytové antigény Kell, Duffy, Pp atď. Ďalším príkladom aloimunitných porúch je ukončenie tehotenstva v dôsledku skutočnosti, že matka nemôže produkovať protilátky, ktoré chránia plod pred jej imunitnou agresiou, kvôli kompatibilite manželov podľa systému HLA.

O všetkých týchto otázkach existuje rozsiahla literatúra, ale postoje niektorých autorov sú vyvrátené údajmi iných výskumníkov. Randomizované štúdie o význame určitých imunologických aspektov potratu a rôznych možností liečby prakticky chýbajú.

Charakteristiky imunitného stavu u pacientok s habituálnym potratom

Berúc do úvahy údaje virologického a bakteriologického vyšetrenia, zdá sa, že takáto perzistencia súvisí so zvláštnosťami imunitného systému u tohto kontingentu pacientov. Na túto tému existuje mimoriadne veľké množstvo štúdií, ale prakticky neexistujú jednoznačné výsledky.

Celkové hodnotenie absolútnych indexov bunkovej imunity u žien s habituálnym potratom a pretrvávajúcou zmiešanou vírusovou infekciou neodhalilo žiadne významné rozdiely medzi týmito indexmi a normatívnymi.

Podrobnejšie individuálne hodnotenie ukazovateľov bunkovej imunity odhalilo zmeny takmer u každej ženy. Celkový počet CD3+ zodpovedal normálnej úrovni iba u 20 %, u 50 % bol znížený a u 30 % bol zvýšený. Takmer všetky ženy mali zmeny v počte CD4+: u 47,5 % bol znížený a u 50 % bol zvýšený. U 57,5 % žien bol počet CD8+ znížený, u 20 % bol signifikantne zvýšený a u 22,5 % zodpovedal štandardným parametrom. V dôsledku týchto zmien sa u 30 % žien imunoregulačný index (pomer CD4+/CD8+) zvýšil a dosiahol 2,06 ± 0,08, u 60 % bol znížený a dosiahol 1,56 ± 0,03 a iba u 10 % žien bol v rámci normálnej hodnoty. Obsah prirodzených zabíjačov CD16+ bol v normálnom rozmedzí iba u 15 % žien, významne znížený u 50 % a zvýšený u 35 %. Počet B-lymfocytov CD19+ bol znížený u 45 % a zvýšený u 42,5 % žien s habituálnym potratom.

Pri štúdiu bunkovej imunity u všetkých žien s habituálnym potratom sa teda zistili zmeny v bunkovej imunite smerom k poklesu všetkých ukazovateľov.

Porovnávacia analýza výsledkov štúdie relatívnych indexov subpopulácií lymfocytov odhalila významnejšie zmeny ako v predchádzajúcej skupine. Bol zistený štatisticky významný pokles obsahu CD3+. Imunoregulačné subpopulácie CD4+.CD8+, ich celková hodnota bola v rámci normálnych hodnôt, rovnako ako v kontrolnej skupine. Pri ich vzájomnom porovnaní však bol u žien s habituálnym potratom pozorovaný významný pokles relatívneho obsahu T-pomocníkov a T-supresorov. Imunoregulačný index bol v rámci normálnych hodnôt. Relatívny obsah prirodzených zabíjačov (CD16+) u žien s habituálnym potratom bol vo všeobecnosti vyšší ako normatívne údaje. Obsah B-lymfocytov bol v rámci normálnych hodnôt.

Štrukturálna analýza zloženia subpopulácií periférnych krvných lymfocytov teda ukázala odchýlky od normy u viac ako 50 % žien smerom k poklesu obsahu T-lymfocytov, T-helperov a T-supresorov a k zvýšeniu obsahu prirodzených zabíjačov u takmer polovice žien v študovanej skupine.

Štúdie humorálnej imunity neodhalili žiadne rozdiely od normatívnych parametrov. Zistené zmeny v imunitných procesoch na systémovej úrovni možno vo všeobecnosti charakterizovať ako príznaky stredne ťažkej sekundárnej imunodeficiencie.

Z vyššie uvedeného vyplýva, že systémové zmeny v bunkových a humorálnych väzbách imunitného systému nemožno považovať za určujúce faktory ovplyvňujúce priebeh gestačného procesu a jeho výsledok. Je potrebné hľadať nové, citlivejšie testy ako sú indikátory subpopulačného zloženia lymfocytov, ktoré by sa mohli stať markermi funkčného stavu buniek imunitného systému. V regulácii zápalovej reakcie, vrátane chronickej, zohrávajú ústrednú úlohu mediátory medzibunkových interakcií - cytokíny.

Medzi imunologickými príčinami potratu sa v posledných rokoch vyzdvihuje aktivácia buniek CD19+5+, ktorej hlavný účel je spojený s produkciou autoprotilátok proti hormónom, ktoré sú nevyhnutné pre normálny vývoj tehotenstva: estradiol, progesterón, ľudský choriový gonadotropín.

Normálna hladina buniek CD19 ⁺ 5 ⁺ je od 2 do 10 %. Hladina nad 10 % sa považuje za patologickú. V prípade patologickej aktivácie CD19+5+ v dôsledku zvýšeného obsahu autoprotilátok proti hormónom sa u pacientok vyskytuje deficit luteálnej fázy, nedostatočná odpoveď na stimuláciu ovulácie, syndróm „rezistentných vaječníkov“, predčasné „starnutie“ vaječníkov a predčasná menopauza. Okrem priameho účinku na uvedené hormóny je patologická aktivita týchto buniek sprevádzaná nedostatočnými reakciami v endometriu a deciduálnom tkanive pripravujúcom sa na implantáciu. To sa prejavuje zápalom a nekrózou deciduálu, narušením tvorby fibrinoidov a nadmerným ukladaním fibrínu. Počas tehotenstva sa pozoruje pomalý nárast choriového gonadotropínu, poškodenie žĺtkového vaku a subchorionické hematómy.

Už viac ako 20 rokov sa v súlade s programom WHO vykonávajú štúdie zamerané na vytvorenie prijateľnej antikoncepčnej vakcíny na báze ľudského choriového gonadotropínu. Pre úspešné vytvorenie vakcíny bolo potrebné vyriešiť problémy spojené s nízkou imunogenicitou molekuly ľudského choriového gonadotropínu a vysokou skríženou reaktivitou s molekulami LH, TSH a FSH. V súčasnosti sú opísané dva mechanizmy účinku vakcíny na báze ľudského choriového gonadotropínu. Po prvé, väzba protilátok na ľudský choriový gonadotropín narúša interakciu hormónu s receptorom, čo vedie k regresii žltého telieska a vypudeniu blastocysty. Po druhé, protilátky proti ľudskému choriovému gonadotropínu sú schopné zvýšiť protilátkovo závislú cytotoxicitu T-lymfocytov namierenú proti trofoblastovým bunkám produkujúcim ľudský choriový gonadotropín. Vakcína proti ľudskému choriovému gonadotropínu sa však považovala za neúčinnú kvôli skríženej reakcii s gonadotropnými hormónmi, predovšetkým s LH. Bol urobený pokus o vytvorenie vakcíny založenej na produkcii protilátok proti beta podjednotke ľudského choriového gonadotropínu, ktorá určuje jedinečnú biologickú aktivitu a imunologickú špecifickosť tohto hormónu. Účinnosť vakcíny na báze ľudského choriového gonadotropínu je pomerne vysoká. Podľa Talwara G. a kol. (1994) bolo pri titri protilátok proti ľudskému choriovému gonadotropínu nad 50 ng/ml zaznamenané iba jedno tehotenstvo v 1224 cykloch. Plodnosť bola obnovená pri titri protilátok pod 35 ng/ml. Vakcína však nenašla uplatnenie, pretože na udržanie určitého titra protilátok sa musí ľudský choriový gonadotropín podávať 3-5-krát ročne; je potrebné takmer mesačné sledovanie titra protilátok; Existujú správy o krížovom vývoji hypotyreózy pri dlhodobom používaní vakcíny v dôsledku krížovej reakcie choriového gonadotropínu a TSH, autoimunitnej agresie proti bunkám obsahujúcim receptory pre choriový gonadotropín vo vaječníkoch a vajíčkovodoch. Údaje o priebehu tehotenstva po použití vakcíny v pokusoch na zvieratách a u žien sú veľmi málo a protirečia si.

Protilátky proti ľudskému choriovému gonadotropínu boli zistené pri použití gonadotropínov v liečbe neplodnosti a v programoch IVF. Podľa Sokola R. a kol. (1980) bola rezistencia na liečbu preukázaná počas 3 cyklov liečby liekmi obsahujúcimi ľudský choriový gonadotropín. V tomto prípade boli zistené protilátky s vysokou afinitou k ľudskému choriovému gonadotropínu, LH, a nižšou afinitou k FSH. Baunstein G. a kol. (1983) zistili protilátky s nízkou afinitou a vysokou špecificitou k ľudskému choriovému gonadotropínu v sére žien po použití menopauzálneho gonadotropínu a ľudského choriového gonadotropínu na liečbu neplodnosti. Predpokladalo sa, že tieto protilátky môžu viesť k subklinickým potratom, ktoré sú maskované ako neplodnosť neznámeho pôvodu.

Podľa Pala A. a kol. (1988) boli protilátky proti ľudskému choriovému gonadotropínu detegované niekoľko mesiacov po spontánnom potrate. Štúdia zistila, že protilátky proti ľudskému choriovému gonadotropínu môžu interferovať s tvorbou komplexu receptora hCG a blokovať jeho biologický účinok. Podľa Tulppala M. a kol. (1992) sú protilátky proti ľudskému choriovému gonadotropínu detegované po potratoch, spontánnych aj umelých. Autori poznamenávajú, že tieto protilátky neboli inhibované pridaním ľudského choriového gonadotropínu a že pri umelej senzibilizácii vakcínou sú protilátky inaktivované pridaním ľudského choriového gonadotropínu; tiež sa domnievajú, že prítomnosť protilátok proti ľudskému choriovému gonadotropínu nemusí nevyhnutne viesť k potratu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]