Zistený cieľ na neutralizáciu toxických proteínov pri Parkinsonovej chorobe

Výskumníci z UAB (Autonómna univerzita v Barcelone) identifikovali miesto v skorých agregátoch proteínu alfa-synukleínu, na ktoré možno zacieliť, aby sa zabránilo jeho premene na toxické amyloidné fibrily, ktoré sa hromadia v mozgu ľudí s Parkinsonovou chorobou.

Objav bol nedávno publikovaný v časopise Journal of the American Chemical Society v štúdii, ktorá prehlbuje pochopenie štrukturálnych vlastností týchto počiatočných agregátov alebo oligomérov a otvára dvere k vývoju nových terapeutických stratégií na ich inaktiváciu.

Štúdiu vykonali vedci Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols a Irantzu Palhares z Inštitútu biotechnológie a biomedicíny (IBB) a Katedry biochémie a molekulárnej biológie.

Agregácia alfa-synukleínu je charakteristickým znakom Parkinsonovej choroby a iných synukleinopatií. Ide o dynamický proces, pri ktorom sa proteín sám zostavuje za vzniku oligomérov, ktoré sa nakoniec vyvinú do toxických amyloidných fibríl, ktoré sa hromadia v mozgu pacienta.

Oligoméry alfa-synukleínu hrajú kľúčovú úlohu vo vývoji a progresii ochorenia, a preto sú sľubnými terapeutickými a diagnostickými cieľmi, najmä v skorých štádiách ochorenia. Ich prechodná a vysoko dynamická povaha však obmedzuje štúdium ich štruktúry a komplikuje vývoj terapií zameraných na ich blokovanie.

V predchádzajúcej štúdii výskumníci zistili, že malá molekula, bakteriálny peptid PSMα3, inhibuje agregáciu alfa-synukleínu väzbou na oligoméry, čím blokuje fibrilizáciu a potláča neurotoxicitu. V tejto štúdii určili, kde, ako a kedy k tejto väzbe v oligoméroch dochádza, a identifikovali kľúčovú oblasť pre proces štrukturálnej premeny spojený s patogenézou Parkinsonovej choroby.

„Identifikovali sme štrukturálnu sekvenciu, ktorá je potrebná na premenu oligomérov na fibrily, čím sme otvorili nové pole pre vývoj molekúl, ktoré sú zamerané na oligoméry. Pomocou tohto poľa môžeme navrhnúť nové molekuly, ktoré napodobňujú vlastnosti PSMα3 s oveľa väčšou afinitou a účinnosťou,“ vysvetľuje Ventura, riaditeľ Výskumnej skupiny pre skladanie proteínov a konformačné ochorenia na IBB a koordinátor štúdie.

Kombináciou štrukturálnych, biofyzikálnych a biochemických analýz výskumníci zistili, že PSMα3 pôsobí väzbou na jeden koniec alfa-synukleínu (N-terminus), ktorý reguluje proces premeny oligomérov na fibrily. Po naviazaní peptid pokrýva dve malé susediace oblasti proteínu, P1 a P2, o ktorých sa ukázalo, že sú kritické pre túto patologickú premenu.

„Táto oblasť je ideálnym terapeutickým cieľom, pretože ju peptidy rozpoznávajú iba vtedy, keď sú súčasťou oligomérov, čo nám umožňuje zacieliť na agregáty bez ovplyvnenia funkčnej monomérnej formy alfa-synukleínu, ktorá je nevyhnutná pre normálnu funkciu mozgu,“ hovorí Ventura.

Štúdia má tiež dôsledky pre lepšie pochopenie molekulárnych mechanizmov dedičnej formy Parkinsonovej choroby. Táto forma, ktorá zvyčajne postihuje ľudí v mladšom veku, je často spojená s mutáciami nachádzajúcimi sa v oblasti P2 alfa-synukleínu, ako je napríklad mutácia G51D, ktorá spôsobuje jednu z najagresívnejších foriem ochorenia.

Výskumníci ukázali, že mutácia G51D v identifikovanej kritickej oblasti spôsobuje konformačné fluktuácie, ktoré spomaľujú premenu oligomérov na fibrily. Toto spomalenie vedie k akumulácii toxických, dlho žijúcich oligomérov, ktoré sú neefektívne spracovávané molekulárnymi chaperónmi, ktoré sa ich snažia disagregovať.

„Náš objav by mohol viesť k vývoju špecifických peptidov, ktoré dokážu zacieliť na tieto mutované formy alfa-synukleínu, a teda k personalizovanému prístupu k liečbe pre tých, ktorí trpia dedičnou formou Parkinsonovej choroby. Na vývoji týchto molekúl už pracujeme,“ hovorí Ventura.