Vedci vyvrátili prevládajúcu teóriu o vzniku kolorektálnych nádorov

Štúdia vedená výskumníkmi z Weill Cornell Medical College poskytuje nové dôkazy o tom, že väčšina kolorektálnych karcinómov začína stratou črevných kmeňových buniek ešte predtým, ako sa objavia genetické zmeny, ktoré spôsobujú rakovinu. Zistenia, publikované 29. mája v časopise Developmental Cell, spochybňujú existujúcu teóriu o tom, ako kolorektálny karcinóm začína, a ponúkajú nové spôsoby diagnostikovania ochorenia skôr, ako sa objaví.

„Rakovina hrubého čreva a konečníka je veľmi, veľmi heterogénna, čo už mnoho rokov sťažuje klasifikáciu týchto nádorov na liečbu,“ povedal vedúci autor štúdie Dr. Jorge Moscat, profesor onkológie v patológii Homera T. Hursta III a podpredseda bunkovej a nádorovej biológie na Katedre patológie a laboratórnej medicíny na Weill Cornell Medical College. Táto heterogenita, rôzne charakteristiky nádorových buniek od jedného pacienta k druhému a v rámci toho istého nádoru, robí liečbu obzvlášť náročnou.

Kolorektálne nádory môžu vznikať z dvoch typov prekanceróznych polypov: konvenčných adenómov a zúbkovaných adenómov. Predpokladalo sa, že konvenčné adenómy sa vyvíjajú z mutácií v normálnych kmeňových bunkách nachádzajúcich sa na dne krýpt, jamkovitých štruktúr vo výstelke čreva. Zúbkované adenómy sú na druhej strane spojené s iným typom kmeňových buniek s fetálnymi charakteristikami, ktoré sa záhadne objavujú na vrcholoch krýpt. Vedci opísali tieto údajne odlišné procesy tumorigenézy ako „zdola nahor“ a „zhora nadol“.

„Chceli sme presne určiť, ako tieto dve dráhy začínajú a postupujú, aby sme lepšie pochopili ich heterogenitu s postupom rakoviny,“ povedala spoluautorka štúdie Dr. Maria Diaz-Meco, profesorka onkológie v patológii na Katedre patológie a laboratórnej medicíny na Weill Cornell Medical College a členka Meyer Cancer Center na Weill Cornell Medical College. Toto je obzvlášť dôležité pre zúbkované nádory, ktoré lekári niekedy prehliadajú kvôli ich pôvodne plochému tvaru a ktoré sa neskôr môžu stať agresívnymi druhmi rakoviny.

Spoluautormi štúdie sú Dr. Hiroto Kinoshita a Dr. Anjo Martinez-Ordonez, postdoktorandi na Katedre patológie a laboratórnej medicíny na Weill Cornell Medical College.

Odhaľovanie príčin kolorektálneho karcinómu

Výskumníci už predtým zistili, že mnohé kolorektálne nádory u ľudí oboch typov majú abnormálne nízke hladiny proteínov nazývaných atypická proteínkináza C (aPKC). Nová štúdia skúmala, čo sa stane, keď sú gény aPKC inaktivované na zvieracích modeloch a kultivovaných črevných organoidoch.

„K tomuto projektu sme pristúpili s teóriami zdola nahor a zhora nadol, ale boli sme prekvapení, keď sme zistili, že oba typy nádorov vykazovali stratu črevných kmeňových buniek po inaktivácii génov aPKC,“ povedal Dr. Moscat, ktorý je tiež členom Onkologického centra Sandry a Edwarda Meyerových na Weill Cornell Medical College.

Charakteristické apikálne kmeňové bunky v pílkovitých adenómoch vznikajú až po odumretí normálnych kmeňových buniek na dne krypty, čím sa celá štruktúra krypty naruší. „Normálne rakoviny teda rastú zdola nahor a pílkovité rakoviny tiež rastú zdola nahor,“ povedal Dr. Moscat.

Zistenia naznačujú nový jednotný model vzniku kolorektálneho karcinómu, kde poškodenie črevných krypt spôsobuje zníženie expresie proteínu aPKC, čo vedie k strate normálnych kmeňových buniek na dne krypty. Bez týchto kmeňových buniek sa krypty nemôžu regenerovať. Aby štruktúra prežila, môže buď vygenerovať náhradnú populáciu regeneračných kmeňových buniek na dne, alebo viac fetálnych kmeňových buniek na konci. Tieto náhradné bunky potom môžu viesť k rakovine.

„Ak lepšie pochopíme, ako je regulovaná expresia proteínu aPKC, možno budeme schopní kontrolovať a predchádzať rozvoju nádoru, ako aj lepšie pochopiť progresiu nádoru,“ povedala Dr. Maria Diaz-Meco.

Tím teraz študuje vzorce expresie aPKC v ľudských nádoroch v rôznych štádiách s nádejou na vývoj molekulárnych testov, ktoré by sa mohli použiť na včasnú detekciu nádorov, kategorizáciu nádorov u pacientov a vývoj lepších liečebných postupov.