Tie isté bunky, ktoré chránia mozog, môžu hrať kľúčovú úlohu pri mozgovej príhode a Alzheimerovej chorobe

Zdravie mozgu závisí od viac než len jeho neurónov. Komplexná sieť krvných ciev a imunitných buniek pôsobí ako oddaní strážcovia mozgu – kontrolujú, čo sa doň dostáva, odstraňujú odpad a chránia ho pred hrozbami tým, že vytvárajú hematoencefalickú bariéru.

Nová štúdia výskumníkov z Gladstone Institutes a Kalifornskej univerzity v San Franciscu (UCSF) ukazuje, že v týchto ochranných bunkách pôsobí mnoho genetických rizikových faktorov neurologických ochorení, ako je Alzheimerova choroba a mozgová príhoda.

„Pri štúdiu chorôb, ktoré postihujú mozog, sa väčšina výskumov zameriavala na neuróny v mozgu,“ povedal Andrew C. Yang, PhD, výskumník z Gladstone Institutes a hlavný autor novej štúdie. „Dúfam, že naše zistenia vzbudia väčší záujem o bunky, ktoré tvoria hranice mozgu, pretože môžu zohrávať kľúčovú úlohu pri ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba.“

Zistenia publikované v časopise Neuron sa zaoberajú dlhotrvajúcou otázkou o tom, kde začína genetické riziko, a naznačujú, že kľúčovým spúšťačom ochorenia môže byť zraniteľnosť v obrannom systéme mozgu.

Mapovanie obrancov mozgu

V priebehu rokov rozsiahle genetické štúdie spojili desiatky variantov DNA so zvýšeným rizikom neurologických ochorení, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba alebo skleróza multiplex.

Hlavnou záhadou však zostávalo: Viac ako 90 percent týchto variantov sa nenachádza v samotných génoch, ale v okolitých oblastiach DNA, ktoré nekódujú proteíny, predtým mylne nazývaných „odpadková DNA“. Tieto oblasti fungujú ako komplexné regulátory, ktoré zapínajú alebo vypínajú gény.

Vedci doteraz nemali úplnú mapu toho, ktoré regulátory presne riadia ktoré gény a v ktorých mozgových bunkách pôsobia, čo im bránilo v prechode od genetických objavov k novým liečebným postupom.

Nová technológia prináša odpovede

Hematoencefalická bariéra je prvou obrannou líniou mozgu. Je to bunková hranica tvorená bunkami krvných ciev, imunitnými bunkami a ďalšími podpornými bunkami, ktoré starostlivo kontrolujú prístup do mozgu.

Tieto dôležité bunky sa však ťažko študujú, a to aj pomocou najvýkonnejších genetických techník. Aby sa tento problém prekonal, Gladstoneov tím vyvinul technológiu s názvom MultiVINE-seq, ktorá im umožňuje jemne izolovať cievne a imunitné bunky z ľudského mozgového tkaniva po smrti.

Táto technológia po prvýkrát umožnila súčasne mapovať dve vrstvy informácií: génovú aktivitu a vzorce prístupu k chromatínu (nastavenia regulátorov) v každej bunke. Vedci študovali 30 vzoriek mozgu od ľudí s neurologickými ochoreniami a bez nich, čo im poskytlo podrobný pohľad na to, ako genetické rizikové varianty pôsobia v rôznych typoch mozgových buniek.

Spolu s výskumníkmi Ryanom Corsesom a Katie Pollardovou, hlavnými autormi Madigan Reid a Shreya Menon, skombinovali svoj atlas jednotlivých buniek s rozsiahlymi genetickými údajmi o Alzheimerovej chorobe, mozgovej príhode a iných mozgových ochoreniach. To im umožnilo presne určiť, kde sú aktívne varianty spojené s ochorením – a mnohé z nich boli aktívne v cievnych a imunitných bunkách, nie v neurónoch.

„Už predtým sme vedeli, že tieto genetické varianty zvyšujú riziko ochorenia, ale nevedeli sme, kde alebo ako pôsobia v kontexte buniek mozgovej bariéry,“ hovorí Reid. „Naša štúdia ukazuje, že mnohé z nich fungujú špecificky v cievach a imunitných bunkách mozgu.“

Rôzne choroby - rôzne poruchy

Jedným z najpozoruhodnejších zistení štúdie je, že genetické rizikové faktory ovplyvňujú systém mozgovej bariéry zásadne odlišnými spôsobmi v závislosti od ochorenia.

„Prekvapilo nás, že genetické faktory spôsobujúce mozgovú príhodu a Alzheimerovu chorobu mali také odlišné účinky, hoci obe choroby postihujú cievy mozgu,“ hovorí Reid. „To naznačuje, že mechanizmy sú skutočne odlišné: štrukturálne oslabenie ciev pri mozgovej príhode a zhoršená imunitná signalizácia pri Alzheimerovej chorobe.“

Pri mŕtvici genetické varianty ovplyvňujú predovšetkým gény, ktoré riadia štrukturálnu integritu ciev, a potenciálne ich oslabujú. Pri Alzheimerovej chorobe však posilňujú gény, ktoré regulujú imunitnú aktivitu, čo naznačuje, že kľúčovým faktorom je skôr zvýšený zápal než slabé cievy.

Medzi variantmi spojenými s Alzheimerovou chorobou jeden vynikal – bežný variant v blízkosti génu PTK2B, ktorý je prítomný u viac ako tretiny populácie. Najaktívnejší bol v T bunkách, čo je typ imunitných buniek. Variant zvyšuje expresiu génov, čo môže stimulovať T bunky k aktivácii a vstupu do mozgu, čo vedie k hyperaktivácii imunitného systému. Tím zistil tieto „preťažené“ T bunky v blízkosti amyloidných plakov, zhlukov proteínov, ktoré sú charakteristické pre Alzheimerovu chorobu.

„Vedci stále diskutujú o úlohe T buniek a ďalších zložiek imunitného systému pri Alzheimerovej chorobe,“ hovorí Young. „Tu prezentujeme genetické dôkazy u ľudí, že bežný rizikový faktor Alzheimerovej choroby môže pôsobiť prostredníctvom T buniek.“

Je zaujímavé, že PTK2B je už známym cieľom liekov a lieky, ktoré inhibujú jeho aktivitu, sú už v klinických skúškach na liečbu rakoviny. Nová štúdia otvára možnosť preskúmať, či by sa takéto lieky dali opätovne využiť na liečbu Alzheimerovej choroby.

Dôležitosť lokality

Výsledky štúdie „obranných buniek“ mozgu otvárajú dve nové možnosti jeho ochrany.

Keďže sa tieto bunky nachádzajú na kritickom mieste medzi mozgom a telom, sú neustále vystavené faktorom životného štýlu a prostredia, ktoré môžu interagovať s genetickou predispozíciou a podporovať ochorenia. Ich umiestnenie z nich robí aj sľubný cieľ pre terapiu, pretože potenciálne umožňuje liekom posilniť obranyschopnosť mozgu zvonku bez toho, aby museli prechádzať cez komplexnú hematoencefalickú bariéru.

„Táto práca prináša do popredia cievne a imunitné bunky v mozgu,“ hovorí Young. „Vzhľadom na ich jedinečné postavenie a úlohu v prepojení mozgu s telom a vonkajším svetom môže naša práca viesť k novým, dostupnejším cieľom liekov a preventívnym stratégiám, ktoré chránia mozog zvonku.“