Skúmanie mechanizmu liekových vyrážok na koži

Hoci lieky často pomáhajú pacientom vyliečiť alebo zmierniť ich stav, milióny ľudí na celom svete každoročne trpia nepredvídateľnými toxickými reakciami na lieky. Najmä liekové vyrážky, ktoré zahŕňajú príznaky ako začervenanie, pľuzgiere a svrbenie kože, sú pomerne bežné.

Závažné liekové reakcie môžu byť život ohrozujúce a mať dlhodobé následky. Preto je pochopenie toho, ako a prečo k liekovým reakciám dochádza, dôležitou oblasťou výskumu v lekárskej vede.

Na tento účel predchádzajúce štúdie identifikovali špecifické varianty určitých génov ako potenciálnych pôvodcov liekových vyrážok. Vedci sa domnievajú, že gény kódujúce ľudský leukocytový antigén (HLA), proteín exprimovaný na povrchu bielych krviniek, ktorý hrá dôležitú úlohu v imunitnom systéme, sa podieľajú na vzniku liekových vyrážok. Súčasné teórie však nedokážu vysvetliť, prečo sa liekové vyrážky súvisiace s HLA zvyčajne vyskytujú na koži a nie vo viacerých orgánoch v tele.

Aby sa táto medzera vo vedomostiach vyriešila, výskumný tím, ktorého súčasťou boli aj členovia fakulty Shigeki Aoki, Kousei Ito a Akira Kazaoka z postgraduálnej fakulty lekárskych a farmaceutických vied Univerzity v Čibe, vykonal hĺbkovú štúdiu vzťahu medzi HLA a liekovými vyrážkami. Ich zistenia boli publikované v časopise PNAS Nexus.

Výskumníci najprv vykonali sériu experimentov na myších keratinocytoch, ktoré sú hlavným typom buniek nachádzajúcich sa v koži. Tieto keratinocyty boli modifikované tak, aby exprimovali špecifický variant génu HLA nazývaný HLA-B57:01, ktorý sa špecificky viaže na antivírusový liek abakavir. Tieto výsledky potom potvrdili na geneticky modifikovaných myšiach exprimujúcich HLA-B 57:01, ktoré boli vystavené abakaviru.

Výskumníci zistili, že keratinocyty exprimujúce HLA-B*57:01 a vystavené abakaviru vykazovali stresové reakcie endoplazmatického retikula (ER), ako je okamžité uvoľnenie vápnika do cytozolu a zvýšená expresia proteínu tepelného šoku 70 (HSP70). Pozorovali tiež zvýšenú produkciu cytokínov a migráciu imunitných buniek. Expozícia abakaviru spôsobila nesprávne skladanie HLA v ER, čo viedlo k stresu ER.

Vedci ďalej zistili, že stres endoplazmatického retikula je možné znížiť pomocou 4-fenylbutyrátu (4-PB). Elimináciou tohto stresu dokázali potlačiť výskyt závažných príznakov liekovej vyrážky. Tieto nové poznatky môžu poskytnúť základ pre inovatívne možnosti liečby liekovej vyrážky.

Ale ako tieto nové informácie kontrastujú s tým, čo sa o HLA už vedelo?

„Molekuly HLA sú neoddeliteľnou súčasťou nášho imunitného systému a zvyčajne prezentujú cudzie antigény bielym krvinkám, ktoré tieto antigény vyhodnocujú ako vlastné alebo cudzie. V tejto zavedenej úlohe HLA zvyčajne zohráva druhoradú úlohu,“ vysvetľuje Dr. Aoki.

„Naša štúdia však zdôrazňuje novú funkciu molekuly HLA v kožných bunkách. Zistili sme, že špecifický genotyp HLA v keratinocytoch dokáže rozpoznať určité lieky ako cudzie, čo spúšťa stresovú reakciu endoplazmatického retikula.“

Výsledky tejto štúdie spoločne odhaľujú novú úlohu HLA proteínov pri detekcii a reakcii na potenciálne hrozby v kožných bunkách. Ich funkcie tak môžu siahať ďaleko za rámec jednoduchej prezentácie antigénov imunitnému systému. Navyše, vzhľadom na to, že variant HLA jednotlivca možno určiť genetickým testovaním, táto štúdia môže pomôcť vyvinúť preventívne opatrenia a diagnostické metódy proti závažným nežiaducim reakciám na lieky.

Podľa Dr. Aokiho je to v súlade so súčasnými trendmi a smermi v lekárskej vede. „Očakávame, že o 10 rokov vstúpime do éry „komplexného genómu“, kde sa personalizovaná medicína založená na individuálnych genómoch stane štandardnou praxou,“ komentuje.

„Na základe výsledkov tejto štúdie sa domnievame, že komplexné pochopenie mechanizmu, ktorý je základom nežiaducich reakcií na lieky závislých od HLA, umožní bezpečnú lekársku starostlivosť a umožní pacientom vyhnúť sa zbytočnému utrpeniu spôsobenému vedľajšími účinkami.“

Celkovo by budúci výskum v tejto oblasti mohol minimalizovať výskyt vyrážok spôsobených liekmi a ušetriť ľudí pred potenciálne smrteľnými nežiaducimi reakciami na lieky.