Repurposing humánnych liekov schválených na liečbu priónových ochorení

Prióny sú abnormálne patogény, ktoré sa môžu prenášať a spôsobujú poruchu skladania určitých normálnych bunkových proteínov. Priónové choroby sú všeobecný názov pre skupinu nevyliečiteľných a smrteľných neurodegeneratívnych ochorení, ktoré postihujú nielen ľudí, ale aj divé a domáce zvieratá. Medzi tieto choroby patrí Creutzfeldt-Jakobova choroba (CJD) u ľudí, bovinná spongiformná encefalopatia (BSE alebo „choroba šialených kráv“) u hovädzieho dobytka a chronická chradnúca choroba (CWD), ktorá postihuje jelene, losy a jelene.

Kľúčovou udalosťou pri týchto ochoreniach je premena priónového proteínu (PrPC) z jeho normálnej formy na patologickú štruktúru (PrPSc), ktorá je toxická pre neuróny a dokáže sa samoreplikovať väzbou na nepremenené molekuly PrPC. Táto schopnosť samoreplikácie robí tieto nesprávne zložené proteíny infekčnými, čo má obrovské dôsledky pre verejné zdravie.

V novej štúdii výskumníci z Lekárskej fakulty Chobaniana a Avdisiana na Bostonskej univerzite identifikovali 10 zlúčenín, ktoré dokázali znížiť hladiny PrPSc v infikovaných bunkách a ukázali, že najúčinnejšie molekuly dokážu tiež zabrániť toxicite pozorovanej pri aplikácii PrPSc na kultivované neuróny.

„Je vzrušujúce, že päť z týchto molekúl sa už používa v medicíne: rimkazol a haloperidol na liečbu neuropsychiatrických stavov, (+)-pentazocín na liečbu neuropatickej bolesti a SA 4503 a ANAVEX2-73 v klinických skúškach na liečbu ischemickej mozgovej príhody a Alzheimerovej choroby,“ vysvetlil hlavný autor Robert SS Mercer, Ph.D., profesor biochémie a bunkovej biológie na tejto škole.

Výskumníci spočiatku skúmali antipriónové vlastnosti týchto molekúl, pretože bolo známe, že sa viažu na sigma receptory (σ1R a σ2R), o ktorých sa predpokladalo, že sú zapojené do proliferácie priónov. Pomocou technológie génového knockoutu (CRISPR) zistili, že sigma receptory nie sú cieľom týchto liekov pre ich antipriónové vlastnosti.

Pomocou buniek Neuro2a (N2a) z experimentálneho modelu infikovaného priónmi boli bunky vystavené zvyšujúcim sa koncentráciám každého lieku a boli stanovené hladiny PrPSc. Následne použili technológiu CRISPR na „úpravu“ génov σ1R a σ2R tak, aby už nekódovali tento proteín, a zistili, že to nemalo žiadny vplyv na zníženie hladín PrPSc pozorované pri užívaní týchto liekov. To ich viedlo k záveru, že σ1R a σ2R neboli zodpovedné za antipriónové účinky týchto liekov. Následne testovali schopnosť týchto liekov inhibovať premenu PrPC na PrPSc a zistili, že nemajú žiadny vplyv na tieto reakcie mimo buniek, čo naznačuje, že na účinkoch liekov sa podieľa aj iný proteín.

Vedci uviedli, že priónové choroby majú obrovské dôsledky pre verejné zdravie, od bezpečnosti krvných zásob až po správnu dezinfekciu chirurgických nástrojov používaných v neurochirurgii. „Z klinického hľadiska sa domnievame, že táto štúdia identifikovala antipriónové vlastnosti v liekoch, u ktorých sa už preukázalo, že sú bezpečné na použitie u ľudí. Z tohto dôvodu, najmä vzhľadom na nedostatok účinných liečebných postupov pre tieto choroby, by sa tieto zlúčeniny mohli opätovne použiť na liečbu priónových ochorení,“ povedal vedúci autor štúdie David A. Harris, MD, PhD, profesor a vedúci katedry biochémie a bunkovej biológie na tejto škole.

Tieto výsledky sú publikované online v časopise ACS Chemical Neuroscience.