Nová terapia vyvoláva chudnutie u myší prostredníctvom cieleného zásahu do centra chuti do jedla

Prelomový článok v časopise Nature opisuje sľubnú novú terapiu obezity, ktorá vedie k väčšiemu úbytku hmotnosti u myší ako existujúce lieky. Tento prístup zahŕňa dodávanie molekúl do centra chuti do jedla v mozgu a ovplyvňovanie neuroplasticity mozgu.

„Myslím si, že lieky, ktoré sú dnes na trhu, sú prvou generáciou liekov na chudnutie. Teraz sme vyvinuli nový typ lieku na chudnutie, ktorý ovplyvňuje plasticitu mozgu a zdá sa byť veľmi účinný.“

Tvrdí to docent a vedúci skupiny Christoffer Clemmensen z Centra pre základný metabolický výskum Nadácie Novo Nordisk na Kodanskej univerzite, ktorý je hlavným autorom novej štúdie publikovanej v prestížnom vedeckom časopise Nature.

V štúdii Christoffer Clemmensen a kolegovia demonštrujú nové využitie hormónu GLP-1, ktorý pomáha chudnúť. GLP-1 sa môže použiť ako „trójsky kôň“ na doručenie špecifickej molekuly do mozgu myší, kde úspešne ovplyvňuje plasticitu mozgu a vedie k úbytku hmotnosti.

„Účinok GLP-1 v kombinácii s týmito molekulami je veľmi silný. V niektorých prípadoch myši schudnú dvakrát toľko ako myši liečené iba GLP-1,“ hovorí Clemmensen.

To znamená, že budúci pacienti môžu dosiahnuť rovnaký účinok s nižšou dávkou. Navyše, nový liek sa môže stať alternatívou pre tých, ktorí nereagujú dobre na existujúce lieky na chudnutie.

„Naše štúdie na myšiach ukazujú vedľajšie účinky podobné tým, ktoré pociťujú pacienti liečení súčasnými liekmi na chudnutie, vrátane nevoľnosti. Keďže je však liek taký účinný, možno budeme môcť v budúcnosti znížiť dávkovanie a tým znížiť niektoré vedľajšie účinky – hoci zatiaľ nevieme, ako budú ľudia na liek reagovať,“ dodáva.

Testovanie nového lieku na chudnutie je stále v takzvanej predklinickej fáze, ktorá je založená na štúdiách s bunkami a pokusnými zvieratami. Ďalším krokom sú klinické skúšky zahŕňajúce ľudí.

„Už vieme, že lieky na báze GLP-1 môžu spôsobiť úbytok hmotnosti. Molekula, ktorú sme pripojili k GLP-1, ovplyvňuje takzvaný glutamátergický neurotransmiterový systém a v skutočnosti iné štúdie na ľuďoch naznačujú, že táto rodina zlúčenín má významný potenciál pre úbytok hmotnosti. Zaujímavé je, aký účinok dosiahneme, keď tieto dve zlúčeniny spojíme do jedného lieku,“ zdôrazňuje Clemmensen.

Liek musí prejsť tromi fázami klinických skúšok zahŕňajúcich ľudí, ktoré môžu trvať osem rokov, kým bude liek dostupný na trhu, povedal Clemmensen.

Mozog chráni nadmernú telesnú hmotnosť Clemmensen a jeho kolegovia sa začali zaujímať o molekuly, ktoré sa používajú na liečbu chronickej depresie a Alzheimerovej choroby.

Tieto molekuly blokujú proteínový receptor nazývaný NMDA receptor, ktorý hrá kľúčovú úlohu v dlhodobých zmenách mozgových spojení a získal vedeckú pozornosť v oblastiach učenia a pamäte. Lieky, ktoré cielia na tieto receptory, posilňujú a/alebo oslabujú špecifické nervové spojenia.

„Táto rodina molekúl môže mať trvalé účinky na mozog. Štúdie ukázali, že aj relatívne zriedkavé liečby môžu viesť k trvalým zmenám v mozgových patológiách. V našej práci vidíme aj molekulárne podpisy neuroplasticity, ale v tomto prípade v kontexte chudnutia,“ vysvetľuje.

Ľudské telo sa vyvinulo tak, aby si chránilo určitú telesnú hmotnosť a tukovú hmotu. Z evolučného hľadiska to bolo pravdepodobne v náš prospech, pretože to znamenalo, že sme dokázali prežiť obdobia nedostatku potravín. Dnes nedostatok potravín nie je problémom vo veľkých častiach sveta, kde čoraz viac ľudí trpí obezitou.

„Dnes má viac ako miliarda ľudí na celom svete index telesnej hmotnosti 30 alebo viac. Preto je čoraz dôležitejšie vyvíjať lieky, ktoré môžu pomôcť zvládnuť toto ochorenie a pomôcť telu udržať si nižšiu hmotnosť. Je to téma, ktorej v našom výskume venujeme veľa energie,“ hovorí Clemmensen.

Trójsky kôň dodáva modulátory neuroplasticity do neurónov regulujúcich chuť do jedla Vieme, že lieky založené na črevnom hormóne GLP-1 účinne cielia na časť mozgu, ktorá je kľúčová pre chudnutie, teda centrum kontroly chuti do jedla.

„Na tomto novom lieku je vzrušujúce – na bunkovej úrovni – to, že kombinuje GLP-1 a molekuly, ktoré blokujú receptor NMDA. Používa GLP-1 ako trójskeho koňa na doručenie týchto malých molekúl výlučne do neurónov, ktoré ovplyvňujú kontrolu chuti do jedla. Bez GLP-1 by molekuly, ktoré cielia na receptor NMDA, ovplyvňovali celý mozog, a preto by boli nešpecifické,“ hovorí postdoktorand Jonas Petersen z Clemmensenovej skupiny, ktorý je prvým autorom štúdie a chemikom, ktorý molekuly syntetizoval.

Nešpecifické lieky sú často spojené so závažnými vedľajšími účinkami, čo sa už predtým pozorovalo pri liekoch používaných na liečbu rôznych neurobiologických stavov.

„Mnohé poruchy mozgu sa ťažko liečia, pretože lieky musia prekonať takzvanú hematoencefalickú bariéru. Zatiaľ čo veľké molekuly, ako sú peptidy a proteíny, majú zvyčajne problém dostať sa do mozgu, mnohé malé molekuly majú neobmedzený prístup v celom mozgu. Na dodanie jednej z týchto látok, ktorá by inak bola nešpecifická, sme použili špecifický prístup GLP-1 k centru kontroly chuti do jedla v mozgu,“ hovorí Clemmensen a dodáva:

„V tejto štúdii sme sa zamerali na obezitu a úbytok hmotnosti, ale v skutočnosti ide o úplne nový prístup k podávaniu liekov do špecifických častí mozgu. Dúfam teda, že náš výskum môže vydláždiť cestu pre úplne novú triedu liekov na liečbu stavov, ako sú neurodegeneratívne ochorenia alebo psychiatrické poruchy.“