Mutácia génu ARID1A zvyšuje citlivosť nádorov na imunoterapiu

Imunoterapia v posledných rokoch spôsobila revolúciu v liečbe rakoviny. Namiesto priameho zacielenia na nádory imunoterapia smeruje imunitný systém pacientov k účinnejšiemu útoku na nádory. Toto je obzvlášť účinné pri niektorých ťažko liečiteľných druhoch rakoviny. Na súčasné imunoterapie však reaguje menej ako polovica všetkých pacientov s rakovinou, čo vytvára naliehavú potrebu identifikovať biomarkery, ktoré dokážu predpovedať, ktorí pacienti budú mať z liečby najväčší úžitok.

Vedci si nedávno všimli, že pacienti, ktorých nádory majú mutáciu v géne ARID1A, s väčšou pravdepodobnosťou pozitívne reagujú na blokádu imunitných kontrolných bodov, čo je typ imunoterapie, ktorá funguje tak, že udržiava aktivované imunitné bunky bojujúce proti rakovine.

Keďže mutácia génu ARID1A je prítomná v mnohých druhoch rakoviny vrátane rakoviny endometria, vaječníkov, kolorektálneho karcinómu, žalúdka, pečene a pankreasu, výskumníci zo Salk Institute sa zamýšľali nad tým, ako by mohla prispieť k citlivosti liečby a ako by lekári mohli tieto informácie využiť na personalizáciu liečby rakoviny pre každého pacienta.

Ich nová štúdia, publikovaná v časopise Cell, ukazuje, že mutácia ARID1A robí nádory citlivými na imunoterapiu tým, že k nádoru priťahuje imunitné bunky bojujúce proti rakovine prostredníctvom antivírusovej imunitnej odpovede.

Výskumníci naznačujú, že táto mutácia a antivírusová imunitná odpoveď by sa mohli použiť ako biomarker na lepší výber pacientov pre špecifické imunoterapie, ako je blokáda imunitných kontrolných bodov. Tieto zistenia tiež podporujú vývoj liekov zameraných na ARID1A a súvisiace proteíny, aby sa zvýšila citlivosť iných nádorov na imunoterapiu.

„Toto by mohlo skutočne zmeniť výsledok liečby rakoviny u pacientov,“ povedala docentka Diana Hargreavesová, hlavná autorka štúdie. „Pacienti s mutáciou ARID1A už majú imunitnú odpoveď, takže všetko, čo musíme urobiť, je posilniť túto odpoveď blokádou imunitných kontrolných bodov, aby sme im pomohli zničiť nádory zvnútra.“

Hoci bolo známe, že ľudia s mutáciami ARID1A dobre reagujú na blokádu imunitných kontrolných bodov, presná súvislosť medzi nimi zostala nejasná. Na objasnenie mechanizmu vedci zo Salk Institute použili myšie modely melanómu a kolorektálneho karcinómu s mutáciou ARID1A aj s funkčným ARID1A.

Zdroj: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Tím pozoroval silnú imunitnú odpoveď vo všetkých modeloch s mutáciou ARID1A, ale nie v tých, kde bola ARID1A funkčná, čo podporuje myšlienku, že mutácia ARID1A skutočne riadi túto odpoveď. Ale ako to funguje na molekulárnej úrovni?

„Zistili sme, že ARID1A hrá dôležitú úlohu v jadre tým, že udržiava správnu organizáciu DNA,“ hovorí Matthew Maxwell, prvý autor štúdie a postgraduálny študent v laboratóriu Hargreaves. „Bez funkčného ARID1A môže byť voľná DNA vyrezaná a uvoľnená do cytozolu, čím sa aktivuje žiaduca antivírusová imunitná odpoveď, ktorú možno zosilniť blokádou imunitných kontrolných bodov.“

Gén ARID1A kóduje proteín, ktorý pomáha regulovať tvar našej DNA a udržiavať stabilitu genómu. Keď ARID1A mutuje, spustí v rakovinových bunkách reťazec udalostí podobný Rube Goldbergovi.

Po prvé, nedostatok funkčného ARID1A vedie k uvoľneniu DNA do cytozolu. Cytozolická DNA potom aktivuje antivírusový alarmový systém, dráhu cGAS-STING, pretože naše bunky sú prispôsobené na označenie akejkoľvek DNA v cytozole ako cudzej, aby sa chránili pred vírusovými infekciami. Dráha cGAS-STING nakoniec zapojí imunitný systém do náboru T buniek do nádoru a ich aktivácie na špecializované rakovinové T bunky.

V každom kroku, v závislosti od predchádzajúceho, tento reťazec udalostí – mutácia ARID1A, únik DNA, alarm cGAS-STING, nábor T-buniek – vedie k zvýšeniu počtu T-buniek bojujúcich proti rakovine v nádore. Blokáda imunitných kontrolných bodov sa potom môže použiť na zabezpečenie toho, aby tieto T-bunky zostali aktivované, čím sa zvýši ich schopnosť poraziť rakovinu.

„Naše zistenia poskytujú nový molekulárny mechanizmus, ktorým môže mutácia ARID1A prispieť k protinádorovej imunitnej odpovedi,“ hovorí Hargreaves. „Na týchto zisteniach je vzrušujúci ich translačný potenciál. Mutácie ARID1A môžeme použiť na výber pacientov na blokádu imunitných kontrolných bodov a teraz vidíme mechanizmus, pomocou ktorého by sa lieky inhibujúce ARID1A alebo jeho proteínový komplex mohli použiť na ďalšie posilnenie imunoterapie u iných pacientov.“

Opisom mechanizmu, ktorým je blokáda imunitných kontrolných bodov účinnejšia pri rakovine s mutáciou ARID1A, vedci poskytujú lekárom odôvodnenie pre uprednostnenie tejto imunoterapie u pacientov s mutáciou ARID1A. Tieto zistenia sú dôležitým krokom k personalizácii liečby rakoviny a inšpirujú vývoj nových terapií zameraných na ARID1A a jeho proteínový komplex.

Tím Salk Institute dúfa, že ich zistenia v budúcnosti zlepšia výsledky liečby pacientov s rôznymi typmi rakoviny spojenými s mutáciami ARID1A a má v úmysle preskúmať tento klinický prenos v spolupráci s Kalifornskou univerzitou v San Diegu.