Zápalové myopatie: liečba

Liečba zápalových myopatií

Použitie liekov pri zápalových myopatii má empirický charakter. Ich účinnosť nebola potvrdená vo veľkých, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Okrem toho v mnohých klinických štúdiách nemal alokovať podskupiny pacientov s dermatomyositidou a polymyozitídy. Z tohto hľadiska zostáva kurz a skutočná účinnosť rôznych liečebných postupov pre každú z týchto odlišných ochorení nejasné. Moderné liečebné režimy sa preto často zakladajú iba na individuálnych kazuistických pozorovaniach. Napriek absencii komplexné informácie, väčšina odborníkov sa zhodujú, že imunosupresívnej terapia je účinná u mnohých pacientov so zápalovými myopatiou. To spôsobí etické problémy pri uskutočňovaní rozsiahlych kontrolovaných skúšok týchto fondov v budúcnosti. Avšak, takéto štúdie sú potrebné na hodnotenie účinnosti nových a špecifických prístupov na liečenie zápalových myopatiou, proti imunologických "ciele", ktoré nie sú ovplyvnené v súčasnej dobe (napríklad komplementom sprostredkovaného humorálnou "útok" na perimysium nádob dermatomyozitída alebo oligoklonální napadnutie cytotoxických T lymfocytov na svalových vlákien v polymyozitídy).

Liečba a dermatomyozitída a polymyozitída zvyčajne začínajú kortikosteroidmi. Počiatočná dávka prednizolón menovaný dovnútra sa pohybuje od 30 do 100 mg / deň, ale prednostný prístup je považovaný za viac agresívne, pretože čím vyššia je celková dávka, tým významnejší je klinický účinok počas prvých niekoľkých mesiacov liečby. Navyše, skoršia liečba je iniciovaná, tým lepšie to môže byť. Pri oneskorenej liečbe sa jej účinnosť znižuje. Denná dávka prednizolónu (80-100 mg, alebo 1 mg / kg) sa obvykle užíva raz denne ráno po dobu 4-6 týždňov, až sa stane pre zvýšenie svalovej sily a / alebo začne znižovať hladiny CPK. Hoci sa zistilo, že pokles hladiny CK všeobecne predchádza zvýšeniu svalovej sily, pozorovali sme rad pacientov, u ktorých došlo k zníženiu aktivity CKK nejaký čas po znížení svalovej slabosti. Pri určovaní dávky kortikosteroidu sa teda môžete sústrediť na obidve indikátory, ale klinická odpoveď je spoľahlivejšia ako zmena laboratórneho indikátora.

Vo výhodnom reakcie a neprítomnosti nežiaducich vedľajších účinkov prednizolón dávka môže byť postupne znížená na 20 mg každé 3-4 týždne, kým sa nedosiahne (obvykle po 4-6 mesiacoch) udržiavacia dávka 15-20 mg denne alebo 30 mg každý druhý deň. Následné zníženie dávky produkoval veľmi pomaly - 2,5 mg (s denným príjmom) alebo 5 mg (pri príjme na deň), raz za 4-6 týždňov pri zachovaní alebo zvýšení terapeutického účinku. Pre uloženie efekt často vyžaduje prijatie udržiavaciu dávku prednizolónu <10-20 mg každý druhý deň) počas mnohých mesiacov, a to aj u pacientov, ktorí reagovali dobre na steroidy. Retrospektívna analýza účinnosti kortikosteroidov a iných požití imunosupresívnej terapii u 113 pacientov so zápalovými myopatiou ukázali, že dermatomyozitída lepšie reaguje na liečbu s prednizolónom: u 30% pacientov so symptómami úplne ustúpila u 60% pacientov malo čiastočné odpovede, a iba 10% pacientov bolo rezistentné na liečbu , U pacientov s polymyozitídy úplnou regresii symptómov bola pozorovaná u 10% pacientov, čiastočné zlepšenie - 73%, žiadny účinok - 17%. Pri myozitíde s inklúziami boli tieto indexy 0, 58 a 42%.

V závažných prípadoch sa často používa pri zavádzaní vysokej dávky metylprednizolónu (1 g / deň). Aj keď kontrolované štúdie, ktoré majú v porovnaní účinnosť orálne a intravenózne podanie, sa nevykonáva, vysokú účinnosť na / vo vysokých steroidných dávkach u zápalových ochorení pravdepodobne spojená s imunologickými mechanizmami (napr., Vaskulitída a ochorenie spojivového tkaniva), oprávňujúce na použitie v liečbe dermatomyozitídy a polymyozitídy. Skúsenosti ukázali, že denné podávanie metylprednizolónu (1 g / ráno po dobu 2 hodín) po dobu 3-5 dní, že umožňuje riešiť problém predčasného reliéfne aktívnym zápalovým procesom. Tento spôsob ošetrenia môže byť vykonané v "deň nemocnice" sa starostlivo monitorovať hladiny elektrolytov, glukózy, vitálne funkcie, nežiaduce emocionálne reakcie. V niektorých prípadoch je podávanie vysokých dávok kortikosteroidov by malo byť prerušené kvôli výskytu ostrého hyperaktivity alebo naopak, ťažké depresie. Po dokončení IV podávania sa pacienti prenesú na príjem prednizolónu. Spočiatku je predpísaná relatívne vysoká dávka - 80 mg / deň, ktorú pacienti trvajú dva týždne. Potom sa dávka sa znižuje postupne, najprv do asi 60 mg / deň (po dobu 3-4 týždňov) a potom 50 mg / deň (týždne 3-4) a 40 mg / deň (týždne 3-4). Alternatívou k tomuto programu možno opakovať raz ( "booster") in / s úvodom metylprednizolónu každé 3-4 týždne, avšak tento prístup je drahšie a menej pohodlné v praxi.

Pri absencii objektívne dôkazy o zlepšenie (zvýšenie svalovej sily) na 3 mesiace po začiatku orálnej alebo intravenóznej kortikosteroidmi môže uviesť odolnosť voči kortikosteroidy - v tomto prípade, odstránenie liečivá nutné urýchliť.

Pri predpisovaní kortikosteroidov sa má pacient starostlivo vyšetriť, aby sa vylúčili sprievodné ochorenia, ktoré zvyšujú riziko vedľajších účinkov. V prítomnosti diabetes, zápal žalúdka, žalúdočné vredy, hypertenzia, osteoporóza alebo infekcie z dôvodu rizika komplikácií sú kontraindikované kortikosteroidy. Ale aj v neprítomnosti týchto podmienok počas liečby kortikosteroidmi môže vyvinúť nežiaduce účinky, ako je zvýšenie telesnej hmotnosti, zhoršená tolerancia glukózy, Cushingoidná, zvýšenie krvného tlaku, gastritída a žalúdočné vredy, osteoporóza, avaskulárna nekrózy bedier, šedý zákal, glaukóm, podráždenosť, u detí, spomalenie rastu. Zavedenie lieku každý druhý deň znižuje pravdepodobnosť týchto vedľajších účinkov. Aj keď neexistujú žiadne štúdie, ktoré dokazujú účinnosť liečby, keď sa vezme jeden deň nižšia ako je denná dávka lieku, väčšina lekárov preferuje za niekoľko mesiacov vymenovať kortikosteroid každý deň, až kým sa liečebný účinok sa prejavuje, a potom previesť pacienta do prijímacieho obvodu cez deň. Aby sa zabránilo vedľajšie účinky predpísaných antacidá a antagonistov H2-receptorov, odporučiť nízkokalorický diétu a obmedzenú spotrebu soli. Často sú sčervenanie v tvári a všeobecne podráždenosť, ale mnohí pacienti sú ochotní sa zmieriť s týmito vedľajšími účinkami, ako skoro zistí, že tieto účinky sa budú znižovať, akonáhle dávka kortikosteroidov, ktoré majú byť redukované. Nespavosť môže byť oslabená predpisovaním prednizónu skoro ráno. Ak sa vyskytnú neprijateľné vedľajšie účinky, mali by ste znížiť dávku prednizolónu alebo liečbu zrušiť.

Steroidná myopatia je jedným z najzávažnejších vedľajších účinkov, ktorý sa dá ťažko napraviť. Pri dlhodobom používaní vysokých dávok prednizolónu sa môže vyvinúť selektívna atrofia svalových vlákien typu 2, čo vedie k zvýšeniu svalovej slabosti. Slabosť je zvlášť často zosilnená v proximálnych svaloch dolných končatín, napríklad v bedrových flexoroch. Rovnaké svaly sú často postihnuté as exacerbáciou dermatomyozitídy alebo polymyozitídy. Takže steroidná myopatia sa dá ťažko odlíšiť od progresie najzávažnejšej myopatie. Zachovanie fibrilácie a pozitívne akútne vlny (podľa údajov EMG) svedčí v prospech zápalovej myopatie. Z praktického hľadiska je nárast svalovej slabosti častejšie spôsobený progresiou ochorenia, a preto si vyžaduje zvýšenie dávky prednizolónu. Avšak v každom takom prípade je stav pacienta by mal byť starostlivo vyhodnotená - ak sa nejaké príznaky systémovej choroby alebo infekcie, ktoré by mohli vyvolať zhoršenie, nepredchádza zhoršenie či zvýšenie dávky prednizolónu, v ktorých svalové skupiny narosla slabosť. Napríklad, v prípade, že rastúca slabosť proximálnych svalov dolných končatín sprevádzané zvýšenou slabosť krku flexory a dysfágiou zvýšila, steroidné myopatie je menej pravdepodobné. Na druhej strane je možná kombinácia steroidnej myopatie s exacerbáciou zápalovej myopatie. V tomto prípade je nutné znížiť dávku kortikosteroidov kompenzovať tento účel ďalšie ( "steroid nahradenie"), imunosupresívum.

Azatioprín sa často používa v kombinácii s kortikosteroidmi. Pacienti s dermatomyozitídou a polymyozitídou sú určení na zníženie dávky prednizolónu s vývojom vedľajších účinkov alebo ako primárnym činidlom v rezistencii na kortikosteroidy. Určenie azatioprinu pred použitím kortikosteroidov nie je odôvodnené. Dávka azatioprinu je 2 mg / kg / deň, ale niektorí lekári používajú vyššie dávky - až do 3 mg / kg / deň. Hlavné vedľajšie účinky azatioprínu sú zvyčajne závislé od dávky, a preto sa môžu eliminovať znížením dávky lieku. Pri užívaní azatioprinu môže dôjsť k zníženiu kostnej drene pri vzniku leukopénie, trombocytopénie a anémie, ako aj toxického poškodenia pečene. Významnou nevýhodou azatioprinu je to, že jeho účinok sa prejavuje v priebehu 3-6 mesiacov, čo spôsobuje, že jeho vymenovanie je nepraktické v prípadoch, keď je potrebný rýchly účinok. Preto sa azatioprín má pridať do liečebného režimu len s nedostatočnou účinnosťou kortikosteroidov.

Podľa niektorých správ môže byť metotrexát účinný u pacientov so zápalovými myopatiami, rezistentnými na kortikosteroidy. Metotrexát pôsobí rýchlejšie ako azatioprin, hoci jeho absorpcia pri perorálnom podaní je premenlivá. Metotrexát môže mať hepatotoxický účinok, spôsobuje stomatitídu, depresiu kostnej drene, pneumonitídu. Keď sú podávané v priebehu prvých 3 týždňov metotrexátu podávané v dávke 5,10 mg za týždeň (2,5 mg užívaná v intervale 12 hodín), a potom postupne zvyšovať dávku 2,5 mg za týždeň - na 20-25 mg za týždeň. Liek môže byť predpísaný intravenózne - v dávke 0,4-0,8 mg / kg týždenne. Vo všeobecnosti neurológia často liečia zápalové myopatie s inými imunosupresormi a zriedkavo sa uchýlia do metotrexátu.

IVIG v zápalových myopatiou sa najčastejšie používa po zlyhaní terapie kortikosteroidmi. U detí a starších osôb, rovnako ako v iných kategóriách pacientov s vysokým rizikom vzniku komplikácií s kortikosteroidmi / IVIG je často považovaný za liek prvej voľby. V kombinovanej forme, intravenózny imunoglobulín spôsobil klinicky významné zlepšenie v 20 z 23 pacientov s dermatomyositidou, a 11 z 14 pacientov s polymyozitídy. U pacientov s dermatomyozitídy intravenóznym imunoglobulínom znižuje závažnosť svalová slabosť, kožné zmeny, imunologické abnormality ukazovateľov, a zvýšenú hustotu kapilár, zníženie detekcie membránového útoku komplexu v krvných cievach a stupňa expresie MHC-1 na svalových vlákien. Na základe výsledkov kontrolovaných štúdiách porovnanie rôznych liečebných režimov neboli uvedené, ale najčastejšie empiricky imunoglobulín je podávaný v celkovej dávke 2 g / kg, ktorá sa podáva po 2-5 dní. Účinok IV imunoglobulínu zvyčajne trvá najviac 4-8 týždňov. Z tohto dôvodu na udržanie účinku počas niekoľkých mesiacov sa liek podáva raz za mesiac ("boostery"). Ak nie je žiadny účinok po dobu 3-4 mesiacov, potom je ďalšia mesačná aplikácia lieku nevhodná. Príjem malé dávky kortikosteroidov a zavedenie do I / imunoglobulínu môže pôsobiť synergicky, ale pre potvrdenie tohto účinku, je potrebné kontrolované štúdie.

Hlavné nevýhody IV imunoglobulínu sú vysoké náklady a krátke trvanie účinku, čo je nevyhnutné pre jeho zavedenie mesačne. Vedľajšie účinky IV imunoglobulínu sú zvyčajne minimálne, ak rýchlosť injekcie nepresiahne 200 ml / h a dávka je 0,08 ml / kg. Nežiaduce reakcie zahŕňajú bolesti hlavy, zimnicu, malátnosť, myalgiu, nepríjemné pocity na hrudníku a zvýšenie krvného tlaku, ktoré sa často koriguje znížením rýchlosti infúzie. Anafylaktické reakcie sú zriedkavé, ale sú možné, keď má pacient nízky IgA (pravdepodobne v dôsledku prítomnosti protilátok proti nemu) a imunoglobulínový prípravok obsahuje aspoň malé množstvo IgA. Je tiež možné mať toxický účinok na obličky, najmä u jedincov s renálnou dysfunkciou. Prípady aseptickej meningitídy sú opísané častejšie u pacientov s migrénou. Existuje tiež zvýšené riziko tromboembolických komplikácií, pretože IV imunoglobulín zvyšuje viskozitu séra.

Mechanizmus účinku intravenózneho imunoglobulínu zostáva nejasný. Experimentálne údaje ukazujú, že vysoké dávky imunoglobulínu môže zmierniť komplement závislú imunitnú poškodenie, ktoré môže prispievať k jeho terapeutický účinok. Navyše, na / v imunoglobulínu môžu inhibovať ukladanie komplementu, cytokíny neutralizujú, zabrániť Fc-receptor - sprostredkovanú fagocytózu, zníženie produkcie autoprotilátok (vzhľadom k negatívnej spätnej väzby), alebo vykonať inú modulačné akciu spojenú s prítomnosťou antiidiotypické protilátky. Mechanizmus účinku intravenózneho imunoglobulínu u zápalových myopatií u ľudí je naďalej viditeľný.

Cyklofosfamid a cyklosporín sú tiež použité v dermatomyositidy a polymyositidy, ale ich vedľajšie účinky, možnosť komplikácií v prípade stredne silného pretrvávajúceho účinnosti obmedzuje ich použitie iba niektorých prípadoch s viac než agresívne, rezistentné na kortikosteroidy a zvýšenie systémových prejavov. Nedostatok kontrolovaných štúdií týchto zlúčenín (samotný alebo v kombinácii s inými liekmi) tiež obmedzuje ich použitie. Cyklofosfamid podáva perorálne v dávke 1 až 2,5 mg / kg / deň, počet leukocytov počas liečby by nemala klesnúť pod 2500 / L. Vzhľadom k vážne vedľajšie účinky - hemoragickej cystitídy, alopécia, neplodnosti, útlm kostnej drene, a zvýšené riziko vzniku zhubných nádorov - liek sa používa iba ako posledná možnosť. V tejto situácii môže byť použitá podľa schémy použitého v liečbe nekrotizujúcej vaskulitídy - 3 g / v po dobu 5-6 dní pod kontrolou počtu leukocytov a granulocytov, je potrebné v nasledujúcom udržiavacej terapii ako mesačné injekcia v dávke 750-1000 mg / m ².

Cyklosporín, inhibíciu aktivácie T-buniek tým, interleukín-2, alebo inými reakciami, ktoré aktivujú T-bunky, pôsobí prostredníctvom väzby na špecifickú imunofilín a môže spôsobiť nefrotoxicitu a hepatotoxicitu a hypertenzia. V niekoľkých štúdiách na malých skupinách pacientov s dermatomyozitída a polymyositidou, označený pozitívny účinok cyklosporínu, ale vysoké náklady na liečivá a jeho potenciálne vedľajšie účinky obmedzujú jeho použitie. Liečba sa začína v dávke 6 mg / kg / deň, potom sa zníži na 4 mg / kg / deň, aby sa znížilo riziko nefrotoxického účinku. Kontrola koncentrácie liečiva v sére môže zvýšiť jeho bezpečnosť. Odporúčaná hladina liečiva v sére je od 100 do 150 μg / ml.

Teoreticky môže mať plazmaferéza pozitívny účinok na zápalové myopatie, najmä pri dermatomyozitíde, pretože môže znížiť hladinu cirkulujúcich imunitných komplexov a imunoglobulínov. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii však 39 pacientov s polymyozitídou a dermatomyozitídou, rezistentnými na kortikosteroidy, nepreukázalo účinnosť plazmaferézy.

Najdôležitejším znakom, ktorý rozlišuje myozitídu od inklúzií dermatomyozitídy a polymyozitídy, je nízka účinnosť imunosupresívnej liečby. V prípadoch polymyozitídy rezistentnej na kortikosteroidy opakovaná biopsia často odhaľuje morfologické príznaky myozitídy s inklúziami. Napriek tomu malé percento pacientov s myozitídou s inklúziami reaguje pozitívne na kortikosteroidy. Preto sa vo všetkých prípadoch odporúča tri mesačná liečba prednizolónom. Pri absencii účinku je indikovaný menovaný IV imunoglobulín. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 19 pacientov s myositídou s inklúziou bolo "funkčne významné zlepšenie zaznamenané v 6 (28%) prípadoch. Avšak v najlepšom prípade bol účinok mierny, avšak štúdia u malého počtu pacientov nemohla primerane odhaliť priaznivý účinok IV imunoglobulínu na myozitídu s inklúziami. Ďalšie štúdie sú potrebné na patogenézu tejto choroby a hľadanie jej účinnej liečby.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],