Syntéza, sekrécia a metabolizmus hormónov štítnej žľazy

Prekurzorom T4 _a T3 _je aminokyselina L-tyrozín. Adícia jódu k fenolickému kruhu tyrozínu zabezpečuje tvorbu mono- alebo dijódtyrozínov. Ak sa k tyrozínu pripojí druhý fenolický kruh prostredníctvom éterovej väzby, vytvorí sa tyronín. Jeden alebo dva atómy jódu môžu byť pripojené ku každému z dvoch alebo oboch fenolických kruhov tyronínu v meta polohe vzhľadom na aminokyselinový zvyšok. T4 je 3,5,3',5'-tetrajódtyronín a T3 _je 3,5,3'-trijódtyronín, t. j. obsahuje o jeden atóm jódu menej vo „vonkajšom“ (bez aminokyselinovej skupiny) kruhu. Keď sa atóm jódu odstráni z „vnútorného“ kruhu, T4 _sa premení na 3,3',5'-trijódtyronín alebo na reverzný T3 ₍ pT3 ₎. Dijódtyronín môže existovať v troch formách (3',5'-T2 _, 3,5-T2 _alebo 3,3'-T2 ₎. Keď sa aminoskupina odštiepi od T4 _alebo T3 _, vzniká kyselina tetrajód- a trijódtyrooctová. Významná flexibilita priestorovej štruktúry molekuly hormónu štítnej žľazy, určená rotáciou oboch tyronínových kruhov vzhľadom na alanínovú časť, zohráva významnú úlohu v interakcii týchto hormónov s väzbovými proteínmi krvnej plazmy a bunkovými receptormi.

Hlavným prírodným zdrojom jódu sú morské plody. Minimálna denná potreba jódu (v prepočte na jodid) pre človeka je približne 80 mcg, ale v niektorých oblastiach, kde sa jodizovaná soľ používa na preventívne účely, môže spotreba jodidu dosiahnuť 500 mcg/deň. Obsah jodidu je určený nielen množstvom, ktoré pochádza z gastrointestinálneho traktu, ale aj „únikom“ zo štítnej žľazy (normálne okolo 100 mcg/deň), ako aj periférnou dejodáciou jódtyronínov.

Štítna žľaza má schopnosť koncentrovať jodid z krvnej plazmy. Podobnú schopnosť majú aj iné tkanivá, ako napríklad žalúdočná sliznica a slinné žľazy. Proces prenosu jodidu do folikulárneho epitelu je energeticky závislý, saturovateľný a prebieha v spojení s reverzným transportom sodíka membránovou sodíko-draselno-adenozíntrifosfatázou (ATPáza). Systém transportu jodidu nie je striktne špecifický a spôsobuje dodávanie množstva ďalších aniónov (chloristanu, technecistanu a tiokyanátu) do bunky, ktoré sú kompetitívnymi inhibítormi procesu akumulácie jodidu v štítnej žľaze.

Ako už bolo uvedené, okrem jódu je súčasťou hormónov štítnej žľazy aj tyronín, ktorý sa tvorí v hĺbke molekuly proteínu - tyreoglobulínu. Jeho syntéza prebieha v tyreocytoch. Tyreoglobulín tvorí 75 % celkového množstva bielkovín obsiahnutých v štítnej žľaze a 50 % bielkovín syntetizovaných v ktoromkoľvek danom okamihu v štítnej žľaze.

Jodid vstupujúci do bunky je oxidovaný a kovalentne sa viaže na tyrozínové zvyšky v molekule tyreoglobulínu. Oxidáciu aj jodáciu tyrozylových zvyškov katalyzuje peroxidáza prítomná v bunke. Hoci aktívna forma jódu, ktorá joduje proteín, nie je presne známa, pred takouto jodáciou (t. j. procesom organotvorby jódu) sa musí vytvoriť peroxid vodíka. S najväčšou pravdepodobnosťou ho produkuje NADH-cytochróm B alebo NADP-H-cytochróm C reduktáza. Tyrozylové aj monojódtyrozylové zvyšky v molekule tyreoglobulínu podliehajú jodácii. Tento proces je ovplyvnený povahou susedných aminokyselín, ako aj terciárnou konformáciou tyreoglobulínu. Peroxidáza je membránovo viazaný enzýmový komplex, ktorého prostetickú skupinu tvorí hém. Hematínová skupina je absolútne nevyhnutná pre to, aby enzým vykazoval aktivitu.

Jodácia aminokyselín predchádza ich kondenzácii, t. j. tvorbe tyronínových štruktúr. Táto reakcia vyžaduje prítomnosť kyslíka a môže prebiehať prostredníctvom medziproduktu tvorby aktívneho metabolitu jódtyrozínu, ako je kyselina pyrohroznová, ktorá sa potom viaže na jódtyrozylový zvyšok v tyreoglobulíne. Bez ohľadu na presný mechanizmus kondenzácie je táto reakcia tiež katalyzovaná tyreoidnou peroxidázou.

Molekulová hmotnosť zrelého tyreoglobulínu je 660 000 daltonov (sedimentačný koeficient - 19). Zrejme má jedinečnú terciárnu štruktúru, ktorá uľahčuje kondenzáciu jódtyrozylových zvyškov. Obsah tyrozínu v tomto proteíne sa skutočne len málo líši od obsahu iných proteínov a jodácia tyrozylových zvyškov môže prebiehať v ktoromkoľvek z nich. Kondenzačná reakcia sa však vykonáva s dostatočne vysokou účinnosťou pravdepodobne iba v tyreoglobulíne.

Obsah jódových aminokyselín v natívnom tyreoglobulíne závisí od dostupnosti jódu. Tyreoglobulín normálne obsahuje 0,5 % jódu vo forme 6 monojódtyrozínových (MIT), 4 dijódtyrozínových (DIT), 2 T4 _a 0,2 T3 zvyškov na molekulu proteínu. Reverzný T3 _a dijódtyroníny sú prítomné vo veľmi malých množstvách. Avšak v podmienkach nedostatku jódu sa tieto pomery narúšajú: pomery MIT/DIT a T3 _/ T4 _sa zvyšujú, čo sa považuje za aktívnu adaptáciu hormogenézy v štítnej žľaze na nedostatok jódu, pretože T3 _{má v porovnaní sT4} väčšiu metabolickú aktivitu.

Celý proces syntézy tyreoglobulínu vo folikulárnej bunke štítnej žľazy prebieha jedným smerom: od bazálnej membrány k apikálnej membráne a potom do koloidného priestoru. Tvorba voľných hormónov štítnej žľazy a ich vstup do krvi predpokladá existenciu spätného procesu. Ten pozostáva z niekoľkých štádií. Spočiatku je tyreoglobulín obsiahnutý v koloide zachytený výbežkami mikroklkov apikálnej membrány a tvorí pinocytózne vezikuly. Tie sa presúvajú do cytoplazmy folikulárnej bunky, kde sa nazývajú koloidné kvapôčky. Následne sa spájajú s mikrozómami, tvoria fagolyzozómy a ako ich súčasť migrujú do bazálnej bunkovej membrány. Počas tohto procesu dochádza k proteolýze tyreoglobulínu, počas ktorej sa tvoria T4 a T3 _. Tie _difundujú z folikulárnej bunky do krvi. V samotnej bunke dochádza aj k čiastočnej dejodácii T4 _za vzniku T3 _. Do krvi vstupuje aj časť jódtyrozínov, jód a malé množstvo tyreoglobulínu. Táto posledná okolnosť má veľký význam pre pochopenie patogenézy autoimunitných ochorení štítnej žľazy, ktoré sa vyznačujú prítomnosťou protilátok proti tyreoglobulínu v krvi. Na rozdiel od predchádzajúcich predstáv, podľa ktorých bola tvorba takýchto autoprotilátok spojená s poškodením tkaniva štítnej žľazy a vstupom tyreoglobulínu do krvi, sa teraz dokázalo, že tyreoglobulín tam vstupuje normálne.

Počas intracelulárnej proteolýzy tyreoglobulínu prenikajú do cytoplazmy folikulárnej bunky nielen jódtyroníny, ale aj jódtyrozíny obsiahnuté v proteíne vo veľkom množstve. Na rozdiel od T4 _a T3 sú _však rýchlo dejodované enzýmom prítomným v mikrozomálnej frakcii za vzniku jodidu. Väčšina z neho sa reutilizovala v štítnej žľaze, ale časť z neho stále opúšťa bunku do krvi. Dejodácia jódtyrozínov poskytuje 2-3-krát viac jódu pre novú syntézu hormónov štítnej žľazy ako transport tohto aniónu z krvnej plazmy do štítnej žľazy, a preto hrá hlavnú úlohu pri udržiavaní syntézy jódtyronínov.

_{Štítna žľaza produkuje približne 80 – 100 μg T4} za deň. Polčas rozpadu tejto zlúčeniny v krvi je 6 – 7 dní. Denne sa v tele rozkladá približne 10 % vylučovaného T4 _. Rýchlosť jeho degradácie, podobne ako T3 _, závisí od ich väzby na sérové a tkanivové bielkoviny. Za normálnych podmienok sa viac ako 99,95 % T4 a viac ako 99,5 % T3 prítomného v krvi _viaže na plazmatické bielkoviny. Tie pôsobia ako tlmivý roztok pre hladinu voľných hormónov štítnej žľazy a zároveň slúžia ako miesto na ich ukladanie. Distribúciu T4 _a T3 _medzi rôzne väzbové proteíny ovplyvňuje pH a iónové zloženie plazmy. V plazme _je približne 80 % T4 v komplexe s globulínom viažucim tyroxín (TBG), 15 % s prealbumínom viažucim tyroxín (TBPA) a zvyšok so sérovým albumínom. TSH viaže 90 % T3 _a TSPA viaže 5 % tohto hormónu. Všeobecne sa uznáva, že metabolicky aktívna je iba tá nepatrná časť hormónov štítnej žľazy, ktorá nie je viazaná na proteíny a je schopná difundovať cez bunkovú membránu. V absolútnych číslach je množstvo voľného T4 _v sére približne 2 ng% a T3 0,2 ng%. Nedávno sa však získalo množstvo údajov o možnej metabolickej aktivite tej časti hormónov štítnej žľazy, ktorá je spojená s TSPA. Je možné, že TSPA je nevyhnutným mediátorom pri prenose hormonálneho signálu z krvi do buniek.

TSH má molekulovú hmotnosť 63 000 daltonov a je to glykoproteín syntetizovaný v pečeni. Jeho afinita k T4 _je približne 10-krát vyššia ako k T3 _. Sacharidovou zložkou TSH je kyselina sialová a hrá významnú úlohu v hormonálnej komplexácii. Produkciu TSH v pečeni stimulujú estrogény a inhibujú androgény a vysoké dávky glukokortikoidov. Okrem toho existujú vrodené anomálie v produkcii tohto proteínu, ktoré môžu ovplyvniť celkovú koncentráciu hormónov štítnej žľazy v krvnom sére.

Molekulová hmotnosť TSPA je 55 000 daltonov. Úplná primárna štruktúra tohto proteínu bola teraz stanovená. Jeho priestorová konfigurácia určuje existenciu kanála prechádzajúceho stredom molekuly, v ktorom sa nachádzajú dve identické väzbové miesta. Komplexácia T4 _s jedným z nich prudko znižuje afinitu druhého k hormónu. Podobne ako TSH, aj TSPA má oveľa vyššiu afinitu k T4 _ako k T3 _. Je zaujímavé, že iné miesta TSPA sú schopné viazať malý proteín (21 000), ktorý špecificky interaguje s vitamínom A. Väzba tohto proteínu stabilizuje komplex TSPA s T4 _. Je dôležité poznamenať, že závažné netyreoidálne ochorenia, ako aj hladovanie, sú sprevádzané rýchlym a významným poklesom hladiny TSPA v sére.

Sérový albumín má z uvedených proteínov najnižšiu afinitu k hormónom štítnej žľazy. Keďže albumín sa normálne neviaže na viac ako 5 % celkového množstva hormónov štítnej žľazy prítomných v sére, zmeny jeho hladiny majú len veľmi slabý vplyv na ich koncentráciu.

Ako už bolo uvedené, kombinácia hormónov so sérovými proteínmi nielenže zabraňuje biologickým účinkom T3 _a T4 _, ale tiež výrazne spomaľuje rýchlosť ich degradácie. Až 80 % T4 _sa metabolizuje monodejodináciou. V prípade odštiepenia atómu jódu v polohe 5' sa tvorí T3, ktorý má oveľa väčšiu biologickú aktivitu; pri odštiepení jódu v polohe 5 sa tvorí pT3 _, ktorého biologická aktivita je extrémne nevýznamná. Monodejodinácia T4 _v jednej alebo druhej polohe nie je náhodný proces, ale je regulovaná množstvom faktorov. Za normálnych okolností však dejodinácia v oboch polohách prebieha rovnakou rýchlosťou. Malé množstvá T4 _podliehajú deaminácii a dekarboxylácii za vzniku kyseliny tetrajódtyrooctovej, ako aj konjugácii s kyselinou sírovou a glukurónovou (v pečeni) s následným vylučovaním konjugátov žlčou.

Monodejodácia T4 _mimo štítnej žľazy je hlavným zdrojom T3 _v tele. Tento proces poskytuje takmer 80 % z 20 – 30 μg T3, _ktoré sa tvoria denne. Sekrécia T3 _štítnou žľazou teda predstavuje nie viac ako 20 % jej dennej potreby. Extratyreoidálna tvorba T3 z T4 _je katalyzovaná T4-5' dejodínázou. Enzým je lokalizovaný v bunkových mikrozómoch a vyžaduje redukované sulfhydrylové skupiny ako kofaktor. Predpokladá sa, že hlavná premena T4 _na T3 prebieha v tkanivách pečene a obličiek. T3 _sa menej viaže na sérové bielkoviny ako T4 _, a preto podlieha rýchlejšej degradácii. Jeho polčas rozpadu v krvi je približne 30 hodín. Premieňa sa hlavne na 3,3'-T2 _a 3,5- _T2; Taktiež sa tvoria malé množstvá kyseliny trijódtyrooctovej a trijódtyropropiónovej, ako aj konjugáty s kyselinou sírovou a glukurónovou. Všetky tieto zlúčeniny sú prakticky bez biologickej aktivity. Rôzne dijódtyroníny sa potom premieňajú na monojódtyroníny a nakoniec na voľný tyronín, ktorý sa nachádza v moči.

Koncentrácia rôznych jódtyronínov v sére zdravého človeka je μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, kyselina tetrajódtyrooctová - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, kyselina trijódtyrooctová - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.