Syntéza, sekrécia a metabolizmus hormónov kôry nadobličiek

Rozdiely medzi chemickou štruktúrou hlavných steroidných zlúčenín syntetizovaných v nadobličkách spočívajú v nerovnomernom nasýtení atómov uhlíka a prítomnosti ďalších skupín. Na označenie steroidných hormónov sa používa nielen systematická chemická nomenklatúra (často dosť ťažkopádna), ale aj triviálne názvy.

Východiskovou štruktúrou pre syntézu steroidných hormónov je cholesterol. Množstvo produkovaných steroidov závisí od aktivity enzýmov katalyzujúcich jednotlivé štádiá zodpovedajúcich transformácií. Tieto enzýmy sú lokalizované v rôznych frakciách bunky - mitochondriách, mikrozómoch a cytozole. Cholesterol používaný na syntézu steroidných hormónov sa tvorí v samotných nadobličkách z acetátu a čiastočne vstupuje do žľazy s molekulami lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) alebo lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL), syntetizovaných v pečeni. Rôzne zdroje cholesterolu v týchto bunkách sú mobilizované rôzne za rôznych podmienok. Zvýšenie produkcie steroidných hormónov za podmienok akútnej stimulácie ACTH je teda zabezpečené premenou malého množstva voľného cholesterolu, ktorý vzniká v dôsledku hydrolýzy týchto esterov. Súčasne sa zvyšuje aj syntéza cholesterolu z acetátu. Pri dlhodobej stimulácii kôry nadobličiek sa syntéza cholesterolu naopak znižuje a jeho hlavným zdrojom sa stávajú plazmatické lipoproteíny (na pozadí zvýšenia počtu LDL receptorov). Pri abetalipoproteinémii (absencia LDL) reagujú nadobličky na ACTH menším uvoľňovaním kortizolu ako je normálne.

V mitochondriách sa cholesterol premieňa na pregnenolón, ktorý je prekurzorom všetkých steroidných hormónov stavovcov. Jeho syntéza je viacstupňový proces. Obmedzuje rýchlosť biosyntézy nadobličkových steroidov a podlieha regulácii (prostredníctvom ACTH, angiotenzínu II a draslíka, pozri nižšie). V rôznych zónach kôry nadobličiek prechádza pregnenolón rôznymi transformáciami. V zona glomerulosa sa premieňa hlavne na progesterón a potom na 11-deoxykortikosterón (DOC) a v zona fasciculata na 17a-oxypregnenolón, ktorý slúži ako prekurzor kortizolu, androgénov a estrogénov. V dráhe syntézy kortizolu sa 17a-hydroxyprogesterón tvorí zo 17a-hydroxypregnenolónu, ktorý je postupne hydroxylovaný 21- a 11 beta-hydroxylázami na 11-deoxykortizol (kortexolón alebo zlúčenina S) a potom (v mitochondriách) na kortizol (hydrokortizón alebo zlúčenina F).

Hlavným produktom zona glomerulosa v kôre nadobličiek je aldosterón, ktorého syntetická dráha zahŕňa medzistupne tvorby progesterónu, DOC, kortikosterónu (zlúčenina B) a 18-hydroxykortikosterónu. Ten druhý, pôsobením mitochondriálnej 18-hydroxysteroid dehydrogenázy, získava aldehydovú skupinu. Tento enzým je prítomný iba v zona glomerulosa. Na druhej strane, chýba mu 17a-hydroxyláza, ktorá bráni tvorbe kortizolu v tejto zóne. DOC sa môže syntetizovať vo všetkých troch zónach kôry, ale najväčšie množstvo sa produkuje v zona fasciculata.

Medzi sekrečnými produktmi fascikulárnej a retikulárnej zóny sa nachádzajú aj C-19 steroidy s androgénnou aktivitou: dehydroepiandrosterón (DHEA), dehydroepiandrosterónsulfát (DHEA-S), androstendión (a jeho 11beta-analóg) a testosterón. Všetky sa tvoria zo 17a-oxypregnenolónu. Z kvantitatívneho hľadiska sú hlavnými androgénmi nadobličiek DHEA a DHEA-S, ktoré sa v žľaze môžu navzájom premieňať. DHEA sa syntetizuje za účasti 17a-hydroxylázy, ktorá v glomerulárnej zóne chýba. Androgénna aktivita nadobličkových steroidov je spôsobená najmä ich schopnosťou premieňať sa na testosterón. Samotné nadobličky produkujú túto látku veľmi málo, rovnako ako estrogény (estrón a estradiol). Nadobličkové androgény však môžu slúžiť ako zdroj estrogénov tvorených v podkožnom tuku, vlasových folikuloch a mliečnej žľaze. Vo fetálnej zóne kôry nadobličiek chýba aktivita 3beta-hydroxysteroiddehydrogenázy, a preto sú hlavnými produktmi DHEA a DHEA-S, ktoré sa v placente premieňajú na estrogény, čím zabezpečujú 90 % produkcie estriolu a 50 % estradiolu a estrónu v tele matky.

Steroidné hormóny kôry nadobličiek sa viažu na plazmatické bielkoviny rôznymi spôsobmi. Pokiaľ ide o kortizol, viaže sa naň 90 – 93 % hormónu prítomného v plazme. Približne 80 % tejto väzby je spôsobených špecifickým globulínom viažucim kortikosteroidy (transkortínom), ktorý má vysokú afinitu ku kortizolu. Menšie množstvo hormónu sa viaže na albumín a veľmi malé množstvo na iné plazmatické bielkoviny.

Transkortín sa syntetizuje v pečeni. Je to glykozylovaný proteín s relatívnou molekulovou hmotnosťou približne 50 000, ktorý sa u zdravého človeka viaže až na 25 μg % kortizolu. Preto pri vysokých koncentráciách hormónu už hladina voľného kortizolu nebude úmerná jeho celkovému obsahu v plazme. Pri celkovej koncentrácii kortizolu v plazme 40 μg % bude teda koncentrácia voľného hormónu (približne 10 μg %) 10-krát vyššia ako pri celkovej hladine kortizolu 10 μg %. Transkortín sa spravidla vďaka svojej najväčšej afinite ku kortizolu viaže iba na tento steroid, ale na konci tehotenstva až 25 % steroidu viazaného transkortínom predstavuje progesterón. Povaha steroidu v kombinácii s transkortínom sa môže zmeniť aj pri vrodenej hyperplázii nadobličiek, keď tieto produkujú veľké množstvo kortikosterónu, progesterónu, 11-deoxykortizolu, DOC a 21-deoxykortizolu. Väčšina syntetických glukokortikoidov sa slabo viaže na transkortín. Jeho hladina v plazme je regulovaná rôznymi faktormi (vrátane hormonálnych). Estrogény teda zvyšujú obsah tohto proteínu. Hormóny štítnej žľazy majú podobnú vlastnosť. Zvýšenie hladiny transkortínu sa pozoruje pri diabete mellitus a mnohých ďalších ochoreniach. Napríklad zmeny pečene a obličiek (nefróza) sú sprevádzané znížením obsahu transkortínu v plazme. Syntéza transkortínu môže byť tiež inhibovaná glukokortikoidmi. Geneticky podmienené výkyvy hladiny tohto proteínu zvyčajne nie sú sprevádzané klinickými prejavmi hyper- alebo hypokorticizmu.

Na rozdiel od kortizolu a mnohých iných steroidov aldosterón neinteraguje špecificky s plazmatickými bielkovinami. Viaže sa len veľmi slabo na albumín a transkortín, ako aj na erytrocyty. Za fyziologických podmienok sa na plazmatické bielkoviny viaže iba približne 50 % celkového množstva hormónu, pričom 10 % z neho sa viaže na transkortín. Preto sa so zvýšením hladiny kortizolu a úplnou saturáciou transkortínu môže hladina voľného aldosterónu nepatrne zmeniť. Väzba aldosterónu s transkortínom je silnejšia ako s inými plazmatickými bielkovinami.

Adrenálne androgény, s výnimkou testosterónu, sa viažu prevažne na albumín a pomerne slabo. Testosterón na druhej strane takmer úplne (98 %) špecificky interaguje s globulínom viažucim testosterón a estradiol. Jeho koncentrácia v plazme sa zvyšuje pod vplyvom estrogénov a hormónov štítnej žľazy a znižuje sa pod vplyvom testosterónu a STH.

Hydrofóbne steroidy sú filtrované obličkami, ale takmer úplne (95 % kortizolu a 86 % aldosterónu) sa reabsorbujú v tubuloch. Ich vylučovanie močom si vyžaduje enzymatické transformácie, ktoré zvyšujú ich rozpustnosť. Redukujú sa hlavne na prechod ketónových skupín na karboxylové a C-21 skupín na kyslé formy. Hydroxylové skupiny sú schopné interagovať s kyselinami glukurónovými a sírovými, čo ďalej zvyšuje rozpustnosť steroidov vo vode. Spomedzi mnohých tkanív, v ktorých dochádza k ich metabolizmu, najdôležitejšie miesto zaujíma pečeň a počas tehotenstva placenta. Časť metabolizovaných steroidov vstupuje do obsahu čreva, odkiaľ sa môže reabsorbovať v nezmenenej alebo modifikovanej podobe.

Kortizol z krvi mizne s polčasom rozpadu 70 – 120 minút (v závislosti od podanej dávky). Za deň sa do moču vylúči približne 70 % značeného hormónu; 90 % tohto hormónu sa vylúči močom za 3 dni. V stolici sa nachádza približne 3 %. Nezmenený kortizol tvorí menej ako 1 % vylúčených značených zlúčenín. Prvou dôležitou fázou degradácie hormónov je ireverzibilná obnova dvojitej väzby medzi 4. a 5. atómom uhlíka. Táto reakcia produkuje 5-krát viac 5a-dihydrokortizolu ako jeho 5beta formy. Pôsobením 3-hydroxysteroidnej cehydrogenázy sa tieto zlúčeniny rýchlo premieňajú na tetrahydrokortizol. Oxidácia 11beta-hydroxylovej skupiny kortizolu vedie k tvorbe kortizónu. V princípe je táto transformácia reverzibilná, ale vzhľadom na menšie množstvo kortizónu produkovaného nadobličkami sa posúva smerom k tvorbe tejto konkrétnej zlúčeniny. Následný metabolizmus kortizónu prebieha podobne ako metabolizmus kortizolu a prechádza štádiami dihydro- a tetrahydroforiem. Preto sa pomer medzi týmito dvoma látkami v moči zachováva aj pre ich metabolity. Kortizol, kortizón a ich tetrahydroderiváty môžu podliehať ďalším transformáciám vrátane tvorby kortolov a kortolónov, kortolovej a kyseliny kortolovej (oxidácia v 21. polohe) a oxidácie bočného reťazca v 17. polohe. Môžu sa tvoriť aj β-hydroxylované metabolity kortizolu a iných steroidov. U detí, ako aj pri mnohých patologických stavoch, má táto dráha metabolizmu kortizolu primárny význam. 5 – 10 % metabolitov kortizolu tvoria C-19, 11-hydroxy a 17-ketosteroidy.

Polčas rozpadu aldosterónu v plazme nepresahuje 15 minút. Takmer úplne sa vylúči pečeňou jedným priechodom krvi a v moči sa nachádza menej ako 0,5 % pôvodného hormónu. Približne 35 % aldosterónu sa vylučuje ako tetrahydroaldosterónglukuronid a 20 % ako aldosterónglukuronid. Tento metabolit sa nazýva acidolabilný alebo 3-oxo-konjugát. Časť hormónu sa nachádza v moči ako 21-deoxytetrahydroaldosterón, ktorý vzniká z tetrahydroaldosterónu vylučovaného žlčou pod vplyvom črevnej flóry a reabsorbuje sa do krvi.

Viac ako 80 % androstendiónu a iba približne 40 % testosterónu sa vylúči jedným prechodom krvi pečeňou. Väčšinou sa androgénne konjugáty vylučujú močom. Malá časť z nich sa vylučuje črevom. DHEA-S sa môže vylučovať v nezmenenej forme. DHEA a DHEA-S sú schopné ďalšieho metabolizmu hydroxyláciou v polohách 7 a 16 alebo premenou 17-keto skupiny na 17-hydroxyskupinu. DHEA sa tiež ireverzibilne transformuje na androstendión. Ten sa môže premeniť na testosterón (hlavne mimo pečene), ako aj na androsterón a etiocholanolón. Ďalšia redukcia týchto steroidov vedie k tvorbe androstandiolu a etiocholandiolu. Testosterón sa v cieľových tkanivách premieňa na 5a-dihydrotestosterón, ktorý sa ireverzibilne inaktivuje a mení sa na 3a-androstandiol, alebo reverzibilne na 5a-androstendión. Obe tieto látky sa môžu transformovať na androsterón. Každý z uvedených metabolitov je schopný tvoriť glukuronidy a sulfáty. U mužov testosterón a androstendión miznú z plazmy 2-3-krát rýchlejšie ako u žien, čo sa pravdepodobne vysvetľuje účinkom pohlavných steroidov na hladinu proteínu viažuceho testosterón-estradiol v plazme.

Fyziologické účinky hormónov kôry nadobličiek a ich mechanizmus účinku

Zlúčeniny produkované nadobličkami ovplyvňujú mnohé metabolické procesy a telesné funkcie. Samotné názvy – gluko- a mineralokortikoidy – naznačujú, že plnia dôležité funkcie pri regulácii rôznych aspektov metabolizmu.

Nadbytok glukokortikoidov zvyšuje tvorbu glykogénu a produkciu glukózy v pečeni a znižuje príjem a využitie glukózy periférnymi tkanivami. To vedie k hyperglykémii a zníženej glukózovej tolerancii. Naproti tomu nedostatok glukokortikoidov znižuje produkciu glukózy v pečeni a zvyšuje citlivosť na inzulín, čo môže viesť k hypoglykémii. Účinky glukokortikoidov sú opačné ako účinky inzulínu, ktorého sekrécia sa zvyšuje v podmienkach steroidnej hyperglykémie. To vedie k normalizácii hladiny glukózy v krvi nalačno, hoci môže pretrvávať zhoršená tolerancia sacharidov. Pri diabetes mellitus nadbytok glukokortikoidov zhoršuje zhoršenú glukózovú toleranciu a zvyšuje potrebu inzulínu v tele. Pri Addisonovej chorobe sa v reakcii na príjem glukózy uvoľňuje menej inzulínu (v dôsledku malého zvýšenia hladiny cukru v krvi), takže tendencia k hypoglykémii je zmiernená a hladiny cukru nalačno zvyčajne zostávajú normálne.

Stimulácia produkcie glukózy v pečeni pod vplyvom glukokortikoidov sa vysvetľuje ich pôsobením na procesy glukoneogenézy v pečeni, uvoľňovaním substrátov glukoneogenézy z periférnych tkanív a glukoneogénnym účinkom iných hormónov. U dobre kŕmených zvierat po adrenalektómii je teda bazálna glukoneogenéza zachovaná, ale jej schopnosť zvyšovať sa pod vplyvom glukagónu alebo katecholamínov sa stráca. U hladných zvierat alebo zvierat s diabetes mellitus vedie adrenalektómia k zníženiu intenzity glukoneogenézy, ktorá sa obnovuje podaním kortizolu.

Pod vplyvom glukokortikoidov sa aktivujú prakticky všetky štádiá glukoneogenézy. Tieto steroidy zvyšujú celkovú syntézu bielkovín v pečeni so zvýšením tvorby množstva transamináz. Najdôležitejšie štádiá glukoneogenézy pre pôsobenie glukokortikoidov však zrejme prebiehajú po transaminačných reakciách, na úrovni fungovania fosfoenolpyruvátkarboxykinázy a glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, ktorých aktivita sa zvyšuje v prítomnosti kortizolu.

Vo svaloch, tukovom a lymfoidnom tkanive steroidy nielen inhibujú syntézu bielkovín, ale aj urýchľujú ich rozklad, čo vedie k uvoľňovaniu aminokyselín do krvi. U ľudí sa akútny účinok glukokortikoidov prejavuje selektívnym a výrazným zvýšením obsahu aminokyselín s rozvetveným reťazcom v plazme. Pri dlhodobom pôsobení steroidov sa zvyšuje iba hladina alanínu. Na pozadí hladovania sa hladina aminokyselín zvyšuje len krátkodobo. Rýchly účinok glukokortikoidov sa pravdepodobne vysvetľuje ich antiinzulínovým účinkom a selektívne uvoľňovanie alanínu (hlavného substrátu glukoneogenézy) je spôsobené priamou stimuláciou transaminačných procesov v tkanivách. Pod vplyvom glukokortikoidov sa tiež zvyšuje uvoľňovanie glycerolu z tukového tkaniva (v dôsledku stimulácie lipolýzy) a laktátu zo svalov. Zrýchlenie lipolýzy vedie k zvýšenému prítoku voľných mastných kyselín do krvi, ktoré síce neslúžia ako priame substráty pre glukoneogenézu, ale tým, že tomuto procesu poskytujú energiu, zachovávajú iné substráty, ktoré sa môžu premeniť na glukózu.

Dôležitým účinkom glukokortikoidov v oblasti metabolizmu sacharidov je aj inhibícia absorpcie a využitia glukózy periférnymi tkanivami (najmä tukovým a lymfoidným). Tento účinok sa môže prejaviť ešte skôr ako stimulácia glukoneogenézy, vďaka čomu sa po podaní kortizolu zvyšuje glykémia aj bez zvýšenia produkcie glukózy pečeňou. Existujú aj údaje o stimulácii sekrécie glukagónu a inhibícii sekrécie inzulínu glukokortikoidmi.

Redistribúcia telesného tuku pozorovaná pri Itsenko-Cushingovom syndróme (ukladanie na krku, tvári a trupe a miznutie na končatinách) môže súvisieť s nerovnakou citlivosťou rôznych tukových zásob na steroidy a inzulín. Glukokortikoidy uľahčujú lipolytický účinok iných hormónov (somatotropný hormón, katecholamíny). Účinok glukokortikoidov na lipolýzu je sprostredkovaný inhibíciou absorpcie a metabolizmu glukózy v tukovom tkanive. V dôsledku toho sa znižuje množstvo glycerolu potrebného na reesterifikáciu mastných kyselín a do krvi sa dostáva viac voľných mastných kyselín. To spôsobuje sklon ku ketóze. Okrem toho môžu glukokortikoidy priamo stimulovať ketogenézu v pečeni, čo je obzvlášť výrazné v podmienkach nedostatku inzulínu.

Účinok glukokortikoidov na syntézu špecifickej RNA a proteínov bol podrobne študovaný pre jednotlivé tkanivá. Majú však aj všeobecnejší účinok v tele, ktorý spočíva v stimulácii syntézy RNA a proteínov v pečeni, jej inhibícii a stimulácii ich rozpadu v periférnych tkanivách, ako sú svaly, koža, tukové a lymfoidné tkanivo, fibroblasty, ale nie mozog alebo srdce.

Glukokortikoidy, podobne ako iné steroidné zlúčeniny, uplatňujú svoje priame účinky na bunky tela spočiatku interakciou s cytoplazmatickými receptormi. Majú molekulovú hmotnosť približne 90 000 daltonov a sú to asymetrické a pravdepodobne fosforylované proteíny. Každá cieľová bunka obsahuje 5 000 až 100 000 cytoplazmatických glukokortikoidných receptorov. Väzbová afinita týchto proteínov k hormónu je takmer identická s koncentráciou voľného kortizolu v plazme. To znamená, že saturácia receptorov sa normálne pohybuje od 10 do 70 %. Existuje priama korelácia medzi väzbou steroidov na cytoplazmatické receptory a glukokortikoidnou aktivitou hormónov.

Interakcia s hormónom spôsobuje konformačnú zmenu (aktiváciu) receptorov, v dôsledku čoho sa 50 – 70 % komplexov hormón-receptor viaže na určité oblasti jadrového chromatínu (akceptory) obsahujúce DNA a prípadne aj niektoré jadrové proteíny. Akceptorové oblasti sú v bunke prítomné v takom veľkom množstve, že nikdy nie sú úplne nasýtené komplexmi hormón-receptor. Niektoré z akceptorov interagujúcich s týmito komplexmi generujú signál, ktorý vedie k zrýchleniu transkripcie špecifických génov s následným zvýšením hladiny mRNA v cytoplazme a zvýšenou syntézou proteínov, ktoré kódujú. Takýmito proteínmi môžu byť enzýmy (napríklad tie, ktoré sa podieľajú na glukoneogenéze), ktoré určujú špecifické reakcie na hormón. V niektorých prípadoch glukokortikoidy znižujú hladinu špecifickej mRNA (napríklad tých, ktoré kódujú syntézu ACTH a beta-endorfínu). Prítomnosť glukokortikoidných receptorov vo väčšine tkanív odlišuje tieto hormóny od steroidov iných tried, ktorých tkanivové zastúpenie receptorov je oveľa obmedzenejšie. Koncentrácia glukokortikoidných receptorov v bunke obmedzuje rozsah odpovede na tieto steroidy, čo ich odlišuje od hormónov iných tried (polypeptid, katecholamíny), pre ktoré existuje „nadbytok“ povrchových receptorov na bunkovej membráne. Keďže glukokortikoidné receptory v rôznych bunkách sú zdanlivo rovnaké a odpovede na kortizol závisia od typu bunky, expresia konkrétneho génu pod vplyvom hormónu je určená inými faktormi.

V poslednej dobe sa hromadia údaje o možnom účinku glukokortikoidov nielen prostredníctvom mechanizmov génovej transkripcie, ale napríklad aj modifikáciou membránových procesov; biologický význam takýchto účinkov však zostáva nejasný. Existujú aj správy o heterogenite bunkových proteínov viažucich glukokortikoidy, ale nie je známe, či sú všetky skutočnými receptormi. Hoci steroidy patriace do iných tried môžu tiež interagovať s glukokortikoidnými receptormi, ich afinita k týmto receptorom je zvyčajne nižšia ako k špecifickým bunkovým proteínom, ktoré sprostredkovávajú iné účinky, najmä mineralokortikoidné.

Mineralokortikoidy (aldosterón, kortizol a niekedy aj DOC) regulujú iónovú homeostázu ovplyvňovaním obličiek, čriev, slinných a potných žliaz. Ich priamy vplyv na cievny endotel, srdce a mozog nemožno vylúčiť. V každom prípade je však počet tkanív v tele, ktoré sú citlivé na mineralokortikoidy, oveľa menší ako počet tkanív, ktoré reagujú na glukokortikoidy.

Najdôležitejším zo súčasne známych cieľových orgánov mineralokortikoidov sú obličky. Väčšina účinkov týchto steroidov je lokalizovaná v zberných kanálikoch kôry, kde podporujú zvýšenú reabsorpciu sodíka, ako aj sekréciu draslíka a vodíka (amónia). Tieto účinky mineralokortikoidov sa prejavujú 0,5-2 hodiny po ich podaní, sú sprevádzané aktiváciou syntézy RNA a proteínov a pretrvávajú 4-8 hodín. Pri nedostatku mineralokortikoidov sa v tele vyvíja strata sodíka, retencia draslíka a metabolická acidóza. Nadbytok hormónov spôsobuje opačné zmeny. Pod vplyvom aldosterónu sa reabsorbuje iba časť sodíka filtrovaného obličkami, takže v podmienkach soľnej záťaže je tento účinok hormónu slabší. Navyše, aj pri normálnom príjme sodíka, v podmienkach nadbytku aldosterónu, dochádza k javu úniku z jeho účinku: reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch sa znižuje a jeho vylučovanie sa nakoniec vyrovná príjmu. Prítomnosť tohto javu môže vysvetliť absenciu edému pri chronickom nadbytku aldosterónu. Pri edémoch srdcového, pečeňového alebo obličkového pôvodu sa však stráca schopnosť tela „uniknúť“ pôsobeniu mineralokortikoidov a sekundárny hyperaldosteronizmus, ktorý sa v takýchto podmienkach vyvíja, zhoršuje zadržiavanie tekutín.

Pokiaľ ide o sekréciu draslíka renálnymi tubulmi, fenomén úniku chýba. Tento účinok aldosterónu závisí do značnej miery od príjmu sodíka a prejavuje sa iba za podmienok dostatočného príjmu sodíka v distálnych renálnych tubuloch, kde sa prejavuje vplyv mineralokortikoidov na jeho reabsorpciu. U pacientov so zníženou glomerulárnou filtráciou a zvýšenou reabsorpciou sodíka v proximálnych renálnych tubuloch (srdcové zlyhanie, nefróza, cirhóza pečene) teda kaliuretický účinok aldosterónu prakticky chýba.

Mineralokortikoidy tiež zvyšujú vylučovanie horčíka a vápnika močom. Tieto účinky zase súvisia s pôsobením hormónov na dynamiku sodíka v obličkách.

Dôležité hemodynamické účinky mineralokortikoidov (najmä zmeny krvného tlaku) sú do značnej miery sprostredkované ich renálnym účinkom.

Mechanizmus bunkových účinkov aldosterónu je vo všeobecnosti rovnaký ako u iných steroidných hormónov. Cytozolické mineralokortikoidné receptory sú prítomné v cieľových bunkách. Ich afinita k aldosterónu a DOC je oveľa väčšia ako ich afinita ku kortizolu. Po interakcii so steroidom, ktorý prenikol do bunky, sa komplexy hormón-receptor viažu na jadrový chromatín, čím sa zvyšuje transkripcia určitých génov za vzniku špecifickej mRNA. Následné reakcie, spôsobené syntézou špecifických proteínov, pravdepodobne spočívajú vo zvýšení počtu sodíkových kanálov na apikálnom povrchu bunky. Okrem toho sa pod vplyvom aldosterónu v obličkách zvyšuje pomer NAD-H/NAD a aktivita mnohých mitochondriálnych enzýmov (citrátsyntetáza, glutamátdehydrogenáza, malátdehydrogenáza a glutamátoxalacetáttransamináza), ktoré sa podieľajú na tvorbe biologickej energie potrebnej na fungovanie sodíkových púmp (na seróznom povrchu distálnych renálnych tubulov). Vplyv aldosterónu na aktivitu fosfolipázy a acyltransferázy nemožno vylúčiť, v dôsledku čoho sa mení zloženie fosfolipidov bunkovej membrány a transport iónov. Mechanizmus účinku mineralokortikoidov na sekréciu draslíka a vodíkových iónov v obličkách je menej preskúmaný.

Účinky a mechanizmus účinku nadobličkových androgénov a estrogénov sú rozobraté v kapitolách o pohlavných steroidoch.

Regulácia sekrécie hormónov kôrou nadobličiek

Produkciu glukokortikoidov a androgénov v nadobličkách riadi hypotalamo-hypofyzárny systém, zatiaľ čo produkciu aldosterónu riadi predovšetkým renín-angiotenzínový systém a draslíkové ióny.

Hypotalamus produkuje kortikoliberín, ktorý vstupuje do prednej hypofýzy cez portálne cievy, kde stimuluje produkciu ACTH. Vazopresín má podobnú aktivitu. Sekréciu ACTH regulujú tri mechanizmy: endogénny rytmus uvoľňovania kortikoliberínu, jeho uvoľňovanie indukované stresom a mechanizmus negatívnej spätnej väzby, realizovaný najmä kortizolom.

ACTH spôsobuje rýchle a prudké zmeny v kôre nadobličiek. Prietok krvi v žľaze a syntéza kortizolu sa zvyšujú do 2-3 minút po podaní ACTH. V priebehu niekoľkých hodín sa hmotnosť nadobličiek môže zdvojnásobiť. Lipidy miznú z buniek fascikulárnej a retikulárnej zóny. Postupne sa hranica medzi týmito zónami vyhladzuje. Bunky fascikulárnej zóny sa podobajú bunkám retikulárnej zóny, čo vytvára dojem jej prudkého rozšírenia. Dlhodobá stimulácia ACTH spôsobuje hypertrofiu aj hyperpláziu kôry nadobličiek.

Zvýšená syntéza glukokortikoidov (kortizolu) je spôsobená zrýchlením premeny cholesterolu na pregnenolón vo fascikulárnej a retikulárnej zóne. Pravdepodobne sa aktivujú aj ďalšie štádiá biosyntézy kortizolu, ako aj jeho vylučovanie do krvi. Súčasne sa do krvi dostáva malé množstvo medziproduktov biosyntézy kortizolu. Pri dlhšej stimulácii kôry sa zvyšuje tvorba celkového proteínu a RNA, čo vedie k hypertrofii žľazy. Už po 2 dňoch možno zaznamenať zvýšenie množstva DNA v nej, ktoré naďalej rastie. V prípade atrofie nadobličiek (rovnako ako pri znížení hladiny ACTH) reagujú tieto na endogénny ACTH oveľa pomalšie: stimulácia steroidogenézy nastáva takmer o deň neskôr a dosahuje maximum až 3. deň po začatí substitučnej liečby a absolútna hodnota reakcie sa znižuje.

Na membránach buniek nadobličiek sa našli miesta, ktoré viažu ACTH s rôznou afinitou. Počet týchto miest (receptorov) sa znižuje pri vysokých a zvyšuje pri nízkych koncentráciách ACTH („downregulácia“). Napriek tomu celková citlivosť nadobličiek na ACTH v podmienkach jeho vysokého obsahu nielenže neznižuje, ale naopak sa zvyšuje. Je možné, že ACTH v takýchto podmienkach stimuluje výskyt niektorých ďalších faktorov, ktorých účinok na nadobličky „prekonáva“ účinok downregulácie. Podobne ako iné peptidové hormóny, aj ACTH aktivuje adenylátcyklázu v cieľových bunkách, čo je sprevádzané fosforyláciou mnohých proteínov. Sterogénny účinok ACTH však môže byť sprostredkovaný inými mechanizmami, napríklad draslík-dependentnou aktiváciou adrenálnej fosfolipázy A2 _. Nech je to akokoľvek, pod vplyvom ACTH sa zvyšuje aktivita esterázy, ktorá uvoľňuje cholesterol z jej esterov, a inhibuje sa syntetáza cholesterolových esterov. Zvyšuje sa aj zachytávanie lipoproteínov bunkami nadobličiek. Voľný cholesterol na nosičovom proteíne potom vstupuje do mitochondrií, kde sa premieňa na pregnenolón. Účinok ACTH na enzýmy metabolizmu cholesterolu nevyžaduje aktiváciu syntézy bielkovín. Pod vplyvom ACTH sa zjavne urýchľuje samotná premena cholesterolu na pregnenolón. Tento účinok sa už neprejavuje za podmienok inhibície syntézy bielkovín. Mechanizmus trofického účinku ACTH nie je jasný. Hoci hypertrofia jednej z nadobličiek po odstránení druhej určite súvisí s aktivitou hypofýzy, špecifické antisérum proti ACTH takejto hypertrofii nezabráni. Navyše, samotné podanie ACTH počas tohto obdobia dokonca znižuje obsah DNA v hypertrofickej žľaze. In vitro ACTH tiež inhibuje rast buniek nadobličiek.

Existuje cirkadiánny rytmus sekrécie steroidov. Plazmatická hladina kortizolu začína stúpať niekoľko hodín po začiatku nočného spánku, dosahuje maximum krátko po prebudení a ráno klesá. Popoludní a až do večera zostáva obsah kortizolu veľmi nízky. Tieto výkyvy sú prekrývané epizodickými „výbuchmi“ hladiny kortizolu, ktoré sa vyskytujú s rôznou periodicitou – od 40 minút do 8 hodín alebo viac. Takéto emisie predstavujú približne 80 % všetkého kortizolu vylučovaného nadobličkami. Sú synchronizované s vrcholmi ACTH v plazme a zrejme s emisiami kortikoliberínu z hypotalamu. Strava a spánkové vzorce zohrávajú významnú úlohu pri určovaní periodickej aktivity hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkového systému. Pod vplyvom rôznych farmakologických látok, ako aj za patologických stavov, je cirkadiánny rytmus sekrécie ACTH a kortizolu narušený.

Významné miesto v regulácii aktivity systému ako celku zaujíma mechanizmus negatívnej spätnej väzby medzi glukokortikoidmi a tvorbou ACTH. Prvé z nich inhibujú sekréciu kortikoliberínu a ACTH. V stresových podmienkach je uvoľňovanie ACTH u adrenalektómovaných jedincov oveľa väčšie ako u intaktných, zatiaľ čo exogénne podávanie glukokortikoidov významne obmedzuje zvýšenie koncentrácie ACTH v plazme. Aj bez stresu je adrenálna insuficiencia sprevádzaná 10-20-násobným zvýšením hladiny ACTH. Pokles hladiny ACTH u ľudí sa pozoruje už 15 minút po podaní glukokortikoidov. Tento skorý inhibičný účinok závisí od rýchlosti zvýšenia ich koncentrácie a je pravdepodobne sprostredkovaný ich účinkom na membránu hypofýzy. Neskoršia inhibícia aktivity hypofýzy závisí hlavne od dávky (a nie od rýchlosti) podávaných steroidov a prejavuje sa iba za podmienok intaktnej syntézy RNA a proteínov v kortikotrofoch. Existujú údaje naznačujúce možnosť sprostredkovania skorých a neskorých inhibičných účinkov glukokortikoidov rôznymi receptormi. Relatívna úloha inhibície sekrécie kortikoliberínu a priamo ACTH v mechanizme spätnej väzby si vyžaduje ďalšie objasnenie.

Produkcia mineralokortikoidov v nadobličkách je regulovaná ďalšími faktormi, z ktorých najdôležitejší je systém renín-angiotenzín. Sekrécia renínu obličkami je riadená predovšetkým koncentráciou chloridových iónov v tekutine obklopujúcej juxtaglomerulárne bunky, ako aj tlakom v renálnych cievach a beta-adrenergnými látkami. Renín katalyzuje premenu angiotenzinogénu na dekapeptid angiotenzín I, ktorý sa štiepi za vzniku oktapeptidu angiotenzínu II. U niektorých druhov prechádza tento ďalšími transformáciami za vzniku heptapeptidu angiotenzínu III, ktorý je tiež schopný stimulovať produkciu aldosterónu a iných mineralokortikoidov (DOC, 18-hydroxykortikosterón a 18-oxydeoxykortikosterón). V ľudskej plazme hladina angiotenzínu III nepresahuje 20 % hladiny angiotenzínu II. Oba stimulujú nielen premenu cholesterolu na pregnenolón, ale aj kortikosterónu na 18-hydroxykortikosterón a aldosterón. Predpokladá sa, že skoré účinky angiotenzínu sú spôsobené najmä stimuláciou počiatočného štádia syntézy aldosterónu, zatiaľ čo v mechanizme dlhodobých účinkov angiotenzínu zohráva veľkú úlohu jeho vplyv na následné štádiá syntézy tohto steroidu. Receptory angiotenzínu sa nachádzajú na povrchu buniek glomerulárnej zóny. Je zaujímavé, že v prítomnosti nadbytku angiotenzínu II sa počet týchto receptorov neznižuje, ale naopak sa zvyšuje. Podobný účinok majú aj ióny draslíka. Na rozdiel od ACTH, angiotenzín II neaktivuje adenylátcyklázu nadobličiek. Jeho účinok závisí od koncentrácie vápnika a je pravdepodobne sprostredkovaný redistribúciou tohto iónu medzi extra- a intracelulárnym prostredím. Syntéza prostaglandínov môže zohrávať určitú úlohu pri sprostredkovaní účinku angiotenzínu na nadobličky. Prostaglandíny série E (ich hladina v sére sa zvyšuje po zavedení angiotenzínu II), na rozdiel od P1T, sú teda schopné stimulovať sekréciu aldosterónu a inhibítory syntézy prostaglandínov (indometacín) znižujú sekréciu aldosterónu a jeho reakciu na angiotenzín II. Ten má tiež trofický účinok na glomerulárnu zónu kôry nadobličiek.

Zvýšenie hladiny draslíka v plazme tiež stimuluje produkciu aldosterónu a nadobličky sú na draslík vysoko citlivé. Zmena jeho koncentrácie len o 0,1 mEq/l, a to aj v rámci fyziologických výkyvov, teda ovplyvňuje rýchlosť sekrécie aldosterónu. Účinok draslíka nezávisí od sodíka ani od angiotenzínu II. Pri absencii obličiek hrá draslík pravdepodobne hlavnú úlohu v regulácii produkcie aldosterónu. Jeho ióny neovplyvňujú funkciu zona fasciculata kôry nadobličiek. Draslík priamo pôsobí na produkciu aldosterónu a zároveň znižuje produkciu renínu obličkami (a teda aj koncentráciu angiotenzínu II). Priamy účinok jeho iónov je však zvyčajne silnejší ako protiregulačný účinok sprostredkovaný poklesom renínu. Draslík stimuluje skoré (premena cholesterolu na pregnenolón) aj neskoré (zmena kortikosterónu alebo DOC na aldosterón) štádiá biosyntézy mineralokortikoidov. Za podmienok hyperkaliémie sa zvyšuje pomer koncentrácií 18-hydroxykortikosterónu a aldosterónu v plazme. Účinky draslíka na kôru nadobličiek, podobne ako účinky angiotenzínu II, sú vysoko závislé od prítomnosti draslíkových iónov.

Sekréciu aldosterónu riadi aj hladina sodíka v sére. Zaťaženie soľou znižuje produkciu tohto steroidu. Tento účinok je do značnej miery sprostredkovaný účinkom chloridu sodného na uvoľňovanie renínu. Možný je však aj priamy účinok sodných iónov na procesy syntézy aldosterónu, vyžaduje si však veľmi prudké zmeny koncentrácie katiónov a má menší fyziologický význam.

Ani hypofyzektómia, ani potlačenie sekrécie ACTH dexametazónom neovplyvňujú produkciu aldosterónu. Avšak v podmienkach dlhotrvajúceho hypopituitarizmu alebo izolovaného deficitu ACTH môže byť odpoveď aldosterónu na obmedzenie sodíka v strave znížená alebo dokonca úplne eliminovaná. U ľudí podávanie ACTH prechodne zvyšuje sekréciu aldosterónu. Je zaujímavé, že pokles jeho hladiny u pacientov s izolovaným deficitom ACTH sa pri liečbe glukokortikoidmi nepozoruje, hoci samotné glukokortikoidy môžu inhibovať steroidogenézu v glomerulárnej zóne. Dopamín zrejme zohráva určitú úlohu v regulácii produkcie aldosterónu, pretože jeho agonisty (bromokriptín) inhibujú steroidnú odpoveď na angiotenzín II a ACTH a antagonisty (metoklopramid) zvyšujú hladinu aldosterónu v plazme.

Rovnako ako pri sekrécii kortizolu, aj hladiny aldosterónu v plazme vykazujú cirkadiánne a epizodické oscilácie, hoci v oveľa menšej miere. Koncentrácie aldosterónu sú najvyššie po polnoci – do 8. – 9. hodiny ráno a najnižšie od 16. do 23. hodiny. Periodicita sekrécie kortizolu neovplyvňuje rytmus uvoľňovania aldosterónu.

Na rozdiel od toho druhého je produkcia androgénov nadobličkami regulovaná prevažne ACTH, hoci sa na regulácii môžu podieľať aj iné faktory. V prepubertálnom období teda dochádza k neúmerne vysokej sekrécii nadobličkových androgénov (vo vzťahu ku kortizolu), čo sa nazýva adrenarche. Je však možné, že to nie je spojené ani tak s odlišnou reguláciou produkcie glukokortikoidov a androgénov, ako skôr so spontánnou reštrukturalizáciou dráh biosyntézy steroidov v nadobličkách počas tohto obdobia. U žien závisí hladina androgénov v plazme od fázy menštruačného cyklu a je do značnej miery určená aktivitou vaječníkov. Vo folikulárnej fáze je však podiel nadobličkových steroidov na celkovej koncentrácii androgénov v plazme takmer 70 % testosterónu, 50 % dihydrotestosterónu, 55 % androstendiónu, 80 % DHEA a 96 % DHEA-S. V polovici cyklu klesá príspevok nadobličiek k celkovej koncentrácii androgénov na 40 % pre testosterón a 30 % pre androstendión. U mužov hrajú nadobličky veľmi malú úlohu pri tvorbe celkovej plazmatickej koncentrácie androgénov.

Produkcia mineralokortikoidov v nadobličkách je regulovaná ďalšími faktormi, z ktorých najdôležitejší je systém renín-angiotenzín. Sekrécia renínu obličkami je riadená predovšetkým koncentráciou chloridových iónov v tekutine obklopujúcej juxtaglomerulárne bunky, ako aj tlakom v renálnych cievach a beta-adrenergnými látkami. Renín katalyzuje premenu angiotenzinogénu na dekapeptid angiotenzín I, ktorý sa štiepi za vzniku oktapeptidu angiotenzínu II. U niektorých druhov prechádza tento ďalšími transformáciami za vzniku heptapeptidu angiotenzínu III, ktorý je tiež schopný stimulovať produkciu aldosterónu a iných mineralokortikoidov (DOC, 18-hydroxykortikosterón a 18-oxydeoxykortikosterón). V ľudskej plazme hladina angiotenzínu III nepresahuje 20 % hladiny angiotenzínu II. Oba stimulujú nielen premenu cholesterolu na pregnenolón, ale aj kortikosterónu na 18-hydroxykortikosterón a aldosterón. Predpokladá sa, že skoré účinky angiotenzínu sú spôsobené najmä stimuláciou počiatočného štádia syntézy aldosterónu, zatiaľ čo v mechanizme dlhodobých účinkov angiotenzínu zohráva veľkú úlohu jeho vplyv na následné štádiá syntézy tohto steroidu. Receptory angiotenzínu sa nachádzajú na povrchu buniek glomerulárnej zóny. Je zaujímavé, že v prítomnosti nadbytku angiotenzínu II sa počet týchto receptorov neznižuje, ale naopak sa zvyšuje. Podobný účinok majú aj ióny draslíka. Na rozdiel od ACTH, angiotenzín II neaktivuje adenylátcyklázu nadobličiek. Jeho účinok závisí od koncentrácie vápnika a je pravdepodobne sprostredkovaný redistribúciou tohto iónu medzi extra- a intracelulárnym prostredím. Syntéza prostaglandínov môže zohrávať určitú úlohu pri sprostredkovaní účinku angiotenzínu na nadobličky. Prostaglandíny série E (ich hladina v sére sa zvyšuje po zavedení angiotenzínu II), na rozdiel od P1T, sú teda schopné stimulovať sekréciu aldosterónu a inhibítory syntézy prostaglandínov (indometacín) znižujú sekréciu aldosterónu a jeho reakciu na angiotenzín II. Ten má tiež trofický účinok na glomerulárnu zónu kôry nadobličiek.

Zvýšenie hladiny draslíka v plazme tiež stimuluje produkciu aldosterónu a nadobličky sú na draslík vysoko citlivé. Zmena jeho koncentrácie len o 0,1 mEq/l, a to aj v rámci fyziologických výkyvov, teda ovplyvňuje rýchlosť sekrécie aldosterónu. Účinok draslíka nezávisí od sodíka ani od angiotenzínu II. Pri absencii obličiek hrá draslík pravdepodobne hlavnú úlohu v regulácii produkcie aldosterónu. Jeho ióny neovplyvňujú funkciu zona fasciculata kôry nadobličiek. Draslík priamo pôsobí na produkciu aldosterónu a zároveň znižuje produkciu renínu obličkami (a teda aj koncentráciu angiotenzínu II). Priamy účinok jeho iónov je však zvyčajne silnejší ako protiregulačný účinok sprostredkovaný poklesom renínu. Draslík stimuluje skoré (premena cholesterolu na pregnenolón) aj neskoré (zmena kortikosterónu alebo DOC na aldosterón) štádiá biosyntézy mineralokortikoidov. Za podmienok hyperkaliémie sa zvyšuje pomer koncentrácií 18-hydroxykortikosterónu a aldosterónu v plazme. Účinky draslíka na kôru nadobličiek, podobne ako účinky angiotenzínu II, sú vysoko závislé od prítomnosti draslíkových iónov.

Sekréciu aldosterónu riadi aj hladina sodíka v sére. Zaťaženie soľou znižuje produkciu tohto steroidu. Tento účinok je do značnej miery sprostredkovaný účinkom chloridu sodného na uvoľňovanie renínu. Možný je však aj priamy účinok sodných iónov na procesy syntézy aldosterónu, vyžaduje si však veľmi prudké zmeny koncentrácie katiónov a má menší fyziologický význam.

Ani hypofyzektómia, ani potlačenie sekrécie ACTH dexametazónom neovplyvňujú produkciu aldosterónu. Avšak v podmienkach dlhotrvajúceho hypopituitarizmu alebo izolovaného deficitu ACTH môže byť odpoveď aldosterónu na obmedzenie sodíka v strave znížená alebo dokonca úplne eliminovaná. U ľudí podávanie ACTH prechodne zvyšuje sekréciu aldosterónu. Je zaujímavé, že pokles jeho hladiny u pacientov s izolovaným deficitom ACTH sa pri liečbe glukokortikoidmi nepozoruje, hoci samotné glukokortikoidy môžu inhibovať steroidogenézu v glomerulárnej zóne. Dopamín zrejme zohráva určitú úlohu v regulácii produkcie aldosterónu, pretože jeho agonisty (bromokriptín) inhibujú steroidnú odpoveď na angiotenzín II a ACTH a antagonisty (metoklopramid) zvyšujú hladinu aldosterónu v plazme.

Rovnako ako pri sekrécii kortizolu, aj hladiny aldosterónu v plazme vykazujú cirkadiánne a epizodické oscilácie, hoci v oveľa menšej miere. Koncentrácie aldosterónu sú najvyššie po polnoci – do 8. – 9. hodiny ráno a najnižšie od 16. do 23. hodiny. Periodicita sekrécie kortizolu neovplyvňuje rytmus uvoľňovania aldosterónu.

Na rozdiel od toho druhého je produkcia androgénov nadobličkami regulovaná prevažne ACTH, hoci sa na regulácii môžu podieľať aj iné faktory. V prepubertálnom období teda dochádza k neúmerne vysokej sekrécii nadobličkových androgénov (vo vzťahu ku kortizolu), čo sa nazýva adrenarche. Je však možné, že to nie je spojené ani tak s odlišnou reguláciou produkcie glukokortikoidov a androgénov, ako skôr so spontánnou reštrukturalizáciou dráh biosyntézy steroidov v nadobličkách počas tohto obdobia. U žien závisí hladina androgénov v plazme od fázy menštruačného cyklu a je do značnej miery určená aktivitou vaječníkov. Vo folikulárnej fáze je však podiel nadobličkových steroidov na celkovej koncentrácii androgénov v plazme takmer 70 % testosterónu, 50 % dihydrotestosterónu, 55 % androstendiónu, 80 % DHEA a 96 % DHEA-S. V polovici cyklu klesá príspevok nadobličiek k celkovej koncentrácii androgénov na 40 % pre testosterón a 30 % pre androstendión. U mužov hrajú nadobličky veľmi malú úlohu pri tvorbe celkovej plazmatickej koncentrácie androgénov.